Психотические расстройства представляют серьезную проблему в области психического здоровья, затрагивая людей различного возраста, пола, социального статуса [1, 2]. По данным масштабного популяционного 5-летнего исследования, частота впервые появившихся острых психотических симптомов достигает 126 на 100 тыс. человек в возрасте от 15 до 29 лет и 107 на 100 тыс. человек в возрасте от 30 до 59 лет [3].
Несмотря на значительные успехи в лечении и коррекции острых психотических расстройств, изучение постпсихотических состояний и их долгосрочных последствий остается важнейшей областью исследований. Среди них астенические расстройства акцентируют на себе внимание из-за повсеместного негативного влияния на качество жизни пациентов, что потенциально может привести к нарастанию психотической симптоматики [4].
Распространенность астении у лиц, недавно восстановившихся после перенесенных психотических состояний, может достигать 20% [5]. Астенические расстройства на фоне психических заболеваний имеют ряд схожих клинических проявлений в виде быстрой истощаемости, нарастающей слабости, которые усиливаются при физических и интеллектуальных нагрузках [6].
Выделяют два варианта эндогенной астении на основании данных клинико-биологических исследований — аффективно-астенический (АА) и негативно-астенический (НА). Помимо различий по величине протеазно-ингибиторного индекса, обозначенные варианты характеризуются психопатологической неоднородностью [5, 7]. При АА варианте наблюдается изменение выраженности астении в зависимости от времени суток. Отмечено усиление симптомов в первой половине дня на фоне сочетания с признаками депрессивного расстройства в виде тимического компонента, тягостного ощущения своей измененности, пессимистического содержания господствующих представлений при внешней безучастности, пассивных суицидальных мыслей, проявлений моторного торможения, вегетативных расстройств и нарушений сна с ранними утренними пробуждениями. Характерный признак АА — преобладание физической истощаемости над умственной слабостью [5, 8].
При НА варианте отмечено наличие астенических симптомов в течение всего дня, без учета зависимости от времени суток. Наблюдается естественное появление усталости в вечерние часы с преобладанием когнитивной истощаемости над физической слабостью. У пациентов с НА вариантом отсутствует депрессивная симптоматика, вегетативные нарушения и расстройства сна. Возможны эмоциональная нивелированность, аутизация и «чудаковатость» с элементами апатии [5].
Варианты астенического расстройства у пациентов с параноидной шизофренией могут характеризоваться преобладанием психического компонента астении, сниженной мотивации, низкой устойчивостью к психическим нагрузкам; у пациентов с бредовым расстройством на фоне сосудистого заболевания головного мозга превалируют когнитивное утомление, трудности удержания внимания, снижение инициативности; у пациентов с органическим шизофреноподобным психозом на первый план выходят физическая астения, быстрая физическая истощаемость, снижение физической активности.
В рамках изучения психотических состояний, частота встречаемости когнитивных нарушений (КН) может достигать 80% [9]. Среди когнитивных функций наиболее уязвимыми составляющими являются память, внимание, быстрота переключения с одного вида деятельности на другой и скорость обработки информации [10].
В качестве терапии астенических расстройств, развившихся после перенесенных психотических состояний, у пациентов с КН может быть рассмотрен отечественный оригинальный лекарственный препарат Проспекта1 (ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ»).
Проспекта является ноотропным препаратом с нормализирующим и антиастеническим действием, в состав которого входят аффинно очищенные, модифицированные антитела — 10 000 ЕМД (единицы модифицирующего действия) [11]. Благодаря универсальному механизму действия, реализуемому через изменение функциональной активности мозгоспецифического белка S100B [11, 12], Проспекта применяется при многих заболеваниях, сопровождающихся КН различного происхождения, и астеническом синдроме.
В серии многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований препарат продемонстрировал значимую, по сравнению с плацебо-терапией, эффективность в лечении астенического постинфекционного синдрома [13], постинсультных КН [14], поведенческих и психических нарушений при сосудистой деменции [15]. Благоприятный профиль безопасности препарата в виде сопоставимого с плацебо-терапией количества нежелательных явлений (НЯ) [13—15], отсутствия влияния на витальные [13—15] и лабораторные показатели [14] сочетается с отсутствием случаев негативного взаимодействия с лекарственными препаратами разных классов [13—15]. В реальной клинической практике препарат исследован в лечении астении у пациентов молодого и среднего возраста с КН субъективного характера, сопутствующими соматическими заболеваниями [16], в том числе на фоне хронической недостаточности церебрального кровообращения [17], с участием более 11 000 пациентов [16—17].
С целью получения дополнительных данных по эффективности и безопасности препарата Проспекта в лечении астенического синдрома в период постпсихотической ремиссии у пациентов с КН проведена проспективная наблюдательная неинтервенционная программа.
Материал и методы
Открытая проспективная наблюдательная неинтервенционная программа была спланирована и проведена в соответствии с Хельсинкской декларацией после получения одобрения Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований на основании протокола заседания №37 от 23.12.22.
Критерии включения: амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет включительно, с астеническими расстройствами, развившимися после перенесенных психотических состояний, и жалобами на снижение когнитивных функций, которым назначался препарат Проспекта в соответствии со схемой приема из инструкции по медицинскому применению. Дизайн наблюдательной программы предусматривал включение следующих диагнозов, соответствующих кодам Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): F05.0 «Делирий, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами», F06.0 «Органический галлюциноз», F06.2 «Органическое бредовое (шизофреноподобное) расстройство», F06.21 «Бредовое (шизофреноподобное) расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга», F06.9 «Психотическое расстройство, обусловленное повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью, неуточненное», F20.0 «Параноидная шизофрения».
Критерии невключения: пациенты с астеническим синдромом, возникшим на фоне хронического соматического заболевания.
На визите 1 (день 1±3 дня), визите 2 (неделя 2±3 дня), визите 3 (неделя 4±3 дня) и визите 4 (неделя 8±3 дня) врач проводил сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, оценивал показатели жизненно важных функций. На каждом визите оценивалась выраженность симптомов астении/усталости по шкале оценки тяжести усталости (Multidimensional Fatigue Inventory-20, MFI-20) и состояние психического статуса, в том числе выраженность КН, по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE). Регистрировались поддерживающая терапия основного заболевания, сопутствующая терапия, оценивалась безопасность проводимой терапии. На визите 4 врач заполнял шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — Global Improvement (CGI-I) Scale), оценивал безопасность проведенного лечения.
В качестве первичного критерия оценки эффективности проанализировано изменение среднего балла шкалы MFI-20 через 8 нед терапии препаратом Проспекта.
Дополнительные критерии оценки эффективности: изменение среднего балла доменов шкалы MFI-20 («общая астения», «физическая астения», «психическая астения», «пониженная активность», «сниженная мотивация») через 8 нед терапии препаратом Проспекта; изменение среднего балла шкалы MMSE через 8 нед терапии препаратом Проспекта; оценка среднего балла шкалы CGI-I через 8 нед терапии препаратом Проспекта.
Критерии оценки безопасности: динамика показателей жизненно важных функций в период терапии, наличие и характер НЯ, их интенсивность (степень тяжести) и связь с приемом препарата в период терапии.
Статистическая оценка различий между визитами проводилась с помощью t-критерия Стьюдента, если исходные данные имели нормальное распределение. При несоблюдении этого условия для сравнения выборочных средних использовались парный критерий Вилкоксона и метод Краскела—Уоллиса (Kruskal—Wallis). Динамика показателей оценивалась с помощью дисперсионного (ковариационного) анализа с учетом данных всех визитов и ковариат. Для статистического анализа, включающего различные параметрические и непараметрические тесты, применялся статистический пакет SAS 9.4.
Результаты
Всего в программе приняли участие 69 пациентов (средний возраст 45,7±15,8 года, от 22 до 74 лет); из них 42 (61%) мужчины (46,0±15,3 года, от 22 до 73 лет), 27 (39%) женщин (45,3±16,9 года, от 23 до 74 лет).
В качестве основного заболевания у 34 (49,0%) пациентов диагностирована параноидная шизофрения, у 23 (33,4%) — органический шизофреноподобный психоз, у 12 (17,6%) — бредовое расстройство в связи с сосудистым поражением головного мозга.
Поддерживающую терапию основного заболевания и сопутствующую терапию принимали 57 (82,6%) пациентов. Наиболее часто это были препараты из группы антипсихотиков (табл. 1).
Таблица 1. Поддерживающая терапия основного заболевания и сопутствующая терапия пациентов
| Фармакологическая группа (МНН) | Всего пациентов (n=69) (%) |
| Всего пациентов, получавших хотя бы один препарат поддерживающей терапии | 57 (82,6) |
| Антипсихотические аналептики | |
| Рисперидон | 14 (20,3) |
| Арипипразол | 3 (4,3) |
| Галоперидол | 10 (14,4) |
| Палиперидон | 3 (4,3) |
| Кветиапина фумарат | 4 (5,8) |
| Зуклопентиксола деканоат | 3 (4,3) |
| Оланзапин | 10 (14,5) |
| Тиаприда гидрохлорид | 1 (1,4) |
| Флюпентиксол | 3 (4,3) |
| число пациентов, принимавших хотя бы один препарат группы «Антипсихотические аналептики» | 51 (73,9) |
| Антидепрессанты | |
| Пипофезин | 1 (1,4) |
| Вортиоксетин | 1 (1,4) |
| Венлафаксин | 1 (1,4) |
| Сертралин | 1 (1,4) |
| Тразодон | 1 (1,4) |
| число пациентов, принимавших хотя бы один препарат группы «Антидепрессанты» | 6 (8,7) |
| Противоэпилептические препараты | |
| Ламиктал, Ламотриджин | 4 (5,8) |
| Карбамазепин ретард | 1 (1,4) |
| Топирамат | 1 (1,4) |
| число пациентов, принимавших хотя бы один препарат группы «Противоэпилептические препараты» | 5 (7,2) |
| Антигистаминные средства системного действия | |
| Тералиджен, Тералиджен ретард | 4 (5,8) |
| другие препараты (метаболического, анксиолитического, ноотропного действия) | 3 (4,2) |
После 8-недельной терапии препаратом Проспекта у всей когорты пациентов наблюдалось статистически значимое снижение среднего балла шкалы MFI-20 с 85,7±6,6 до 51,6±7,1; изменение среднего балла шкалы MFI-20 составило –32,4 (p<0,0001). Следует отметить, что статистически значимое изменение среднего балла шкалы MFI-20 отмечалось уже через 2 нед терапии препаратом Проспекта, оно составило –7,2 балла (p<0,0001), через 4 нед терапии достигло –29,8 балла (p<0,0001). Статистически значимое изменение среднего балла регистрировалось в каждом домене шкалы MFI-20 через 8 нед лечения препаратом Проспекта (p<0,0001) (табл. 2).
Таблица 2. Средние баллы доменов шкалы MFI-20 исходно и через 8 нед терапии препаратом Проспекта
| Домен шкалы MFI-20 | Средний балл исходно | Средний балл через 8 нед |
| Физическая астения | 17,5±1,8 | 11,2±1,9* |
| Психическая астения | 17,6±1,7 | 11,0±1,7* |
| Пониженная активность | 16,7±1,9 | 10,6±2,1* |
| Сниженная мотивация | 15,7±2,2 | 9,3±1,3* |
| Общая астения | 18,3±1,7 | 10,3±1,9* |
Примечание. * — p<0,0001.
Терапия препаратом Проспекта в течение 8 нед способствовала статистически значимому увеличению среднего балла шкалы MMSE с 25,7±3,7 до 28,8±1,5; изменение среднего балла шкалы MMSE составило 3,9 (p<0,0001).
В зависимости от причины возникновения астенических расстройств пациенты были разделены на две группы: 1-я — экзогенная (n=35): пациенты с диагнозом F06.2 «Органическое бредовое (шизофреноподобное) расстройство» (n=23) и диагнозом F06.21 «Бредовое (шизофреноподобное) расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга» (n=12); 2-я — эндогенная (n=34): пациенты с диагнозом F20.0 «Параноидная шизофрения».
На фоне 8-недельной терапии препаратом Проспекта отмечалось значимое уменьшение среднего балла шкалы MFI-20 и каждого ее домена в выделенных группах (p<0,0001). Максимальное изменение среднего балла шкалы MFI-20 регистрировалось в 1-й группе — с 85,3±7,9 до 44,8±5,8 балла (p<0,0001). Во 2-й группе средний балл уменьшился с 87,1±5,2 до 55,0±4,8 балла (p<0,0001).
Наиболее выраженные изменения средних баллов доменов «общая астения», «физическая астения» и «пониженная активность» шкалы MFI-20 наблюдались в 1-й группе — с 17,1±1,7 до 8,6±1,3 балла, с 17,8±2,1 до 10,0±1,6 балла, с 16,9±2,0 до 10,2±2,1 балла (p<0,0001) соответственно.
Во 2-й группе уменьшение средних баллов было максимальным по доменам «психическая астения» — с 18,1±1,6 до 12,6±1,3 балла, «сниженная мотивация» — с 14,4±1,2 до 9,1±1,0 балла (p<0,0001).
Статистически значимое увеличение среднего балла шкалы MMSE в течение 8 нед терапии препаратом Проспекта отмечалось в обеих группах пациентов с максимальным изменением среднего балла шкалы MMSE в 1-й группе — с 21,5±4,6 до 27,5±2,1 балла (p<0,0001). Изменение среднего балла шкалы MMSE через 8 нед терапии препаратом Проспекта во 2-й группе составило 1,9 балла (с 21,0±4,3 до 22,9±2,1 балла, p<0,0001).
К концу 8-недельной терапии препаратом Проспекта была проведена оценка состояния пациента по сравнению с исходным по шкале CGI-I. Из возможных 7 баллов, где 7 — состояние пациента стало намного хуже, 1 — намного лучше, на последнем визите среднее значение по шкале CGI-I, по мнению врачей-исследователей, составило 2,2±0,5 балла, что соответствует значительному улучшению.
В ходе наблюдательной программы были зарегистрированы сообщения о НЯ, полученные в результате наблюдения и опроса пациентов врачами-исследователями.
У пациентов оценивались систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений в период исследуемой терапии. При анализе параметров безопасности выявлено отсутствие статистически значимых различий в показателях жизненно важных функций между визитами (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей жизненно важных функций в течение 8 нед терапии препаратом Проспекта
| Показатель/Визит | Mean±SD | Min | Max | Статистические параметры |
| Систолическое артериальное давление, мм рт.ст. | ||||
| 1 (день 1±3 дня) | 126,3±9,8 | 90 | 142 | F3,267=0,06; p=0,98 |
| 2 (неделя 2±3 дня) | 126,0±8,6 | 90 | 140 | |
| 3 (неделя 4±3 дня) | 126,3±7,5 | 101 | 150 | |
| 4 (неделя 8±3 дня) | 126,6±7,3 | 110 | 140 | |
| Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. | ||||
| 1 (день 1±3 дня) | 81,6±8,6 | 60 | 95 | F3,267=0,52; p=0,67 |
| 2 (неделя 2±3 дня) | 82,1±7,3 | 60 | 96 | |
| 3 (неделя 4±3 дня) | 82,8±6,3 | 60 | 92 | |
| 4 (неделя 8±3 дня) | 83,0±6,2 | 65 | 95 | |
| Частота сердечный сокращений, уд./мин | ||||
| 1 (день 1±3 дня) | 76,8±6,3 | 64 | 90 | F3,267=0,72; p=0,54 |
| 2 (неделя 2±3 дня) | 77,6±5,2 | 68 | 90 | |
| 3 (неделя 4±3 дня) | 76,9±4,4 | 64 | 85 | |
| 4 (неделя 8±3 дня) | 76,4±4,3 | 68 | 84 | |
Примечание. Mean±SD — среднее значение и его стандартное отклонение. Min — минимальное значение. Max — максимальное значение.
За время наблюдения выявлено 76 НЯ у 22 пациентов, из которых 62 (82%) легкой степени тяжести, 14 (18%) средней степени. Причинно-следственная связь НЯ с приемом препарата Проспекта, по мнению врачей-исследователей, отсутствовала в 48 (63%) случаях, была сомнительной в 21 (28%), определенной в 7 (9%). Случаи НЯ средней степени тяжести с определенной причинно-следственной связью с исследуемым препаратом были зарегистрированы у 2 пациентов: у одного — ажитация, фобия, расстройство сна, абулия; у другого — чувство тревоги, галлюцинации, расстройство сна.
Среди НЯ выявлены преимущественно желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны нервной системы. В ходе терапии препаратом Проспекта в течение 8 нед серьезных НЯ выявлено не было.
Случаев негативного лекарственного взаимодействия препарата Проспекта с препаратами поддерживающей терапии не зарегистрировано.
Обсуждение
Распространенность астенических расстройств, развившихся после перенесенных психотических состояний, у пациентов с КН является актуальной проблемой. Астенический синдром может оказывать значимое влияние на скорость формирования ремиссии, ее продолжительность и качество жизни пациента.
Проспективная наблюдательная неинтервенционная программа показала эффективность и безопасность препарата Проспекта в лечении астенического синдрома. Положительный статистически значимый результат применения препарата Проспекта, оцененный по шкале MFI-20, был отмечен как по суммарному баллу, так и по отдельным кластерам, отражающим физическую, психическую астению, а также активность и мотивацию. Нарушенные функции организма в период после перенесенных психотических состояний, проявляющиеся астеническим синдромом, восстанавливались за 4 нед терапии препаратом Проспекта. В течение последующих 4 нед наблюдалась стабилизация состояния на фоне терапии препаратом.
Показано положительное влияние препарата Проспекта на все составляющие астенического синдрома к 4-й неделе терапии: уменьшение преобладающего психического компонента астении и повышение мотивации у пациентов с параноидной шизофренией (эндогенная группа), снижение физической составляющей астении, более значимой у пациентов с органическим шизофреноподобным психозом и бредовым расстройством в связи с сосудистым заболеванием головного мозга (экзогенная группа).
Несмотря на зарегистрированные НЯ легкой и средней степени тяжести, большинство из которых не имело связи с приемом препарата, врачи-исследователи оценили изменение состояния пациентов по шкале CGI-I в ходе терапии как значительное улучшение.
Исследование лимитировано дизайном — наблюдательная, неинтервенционная программа не подразумевает группу сравнения, в связи с чем результаты могут быть экстраполированы на генеральную совокупность пациентов с меньшей долей вероятности. Вместе с тем имеются опубликованные данные двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Проспекта, которые показывают его превосходство по эффективности и безопасности над плацебо-терапией [13].
Заключение
Включение препарата Проспекта в противорецидивную терапию психотических состояний способствует уменьшению выраженности усталости по шкале MFI-20 и улучшению когнитивных показателей по шкале MMSE, в большей степени у пациентов с органическим и сосудистым генезом астенических расстройств, что свидетельствует о ноотропном и выраженном антиастеническом эффекте препарата. Улучшение когнитивных показателей также положительно влияет на качество и продолжительность ремиссии, социальную активность и адаптацию пациента.
Авторы заявили о следующих конфликтах интересов в связи с исследованием, авторством и публикацией этой статьи: ООО «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» выступало спонсором исследования, выполняло статистический анализ и покрыло расходы, связанные с публикацией статьи.
The authors declared the following conflicts of interest in connection with the study, authorship and publication of this article: «MATERIA MEDICA HOLDING» sponsored the study, performed the statistical analysis and covered the costs associated with the publication of the article.
1Препарат Проспекта — коммерческий препарат, производит ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Патенты на технологию, которая использована для приготовления препарата Проспекта, принадлежат основателю ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».