Сосудистые заболевания головного мозга, в частности хроническая ишемия мозга (ХИМ), по-прежнему остаются важнейшей социально-экономической проблемой. Цереброваскулярная патология является одной из ведущих причин снижения качества жизни, ранней инвалидизации и третьей по частоте причиной смерти, в связи с чем ее эффективное лечение остается актуальной задачей [1, 2]. В 2017 г. на каждые 100 тыс. населения России были зарегистрированы 5566 пациентов с диагнозом «другие цереброваскулярные заболевания», что в общей сложности составило 6 527 568 пациентов — около 5% населения страны [3].
Важнейшей задачей современной фармакотерапии является применение препаратов с нейропротективным действием, позволяющих предотвращать, останавливать или замедлять развитие ХИМ [4]. Особый интерес представляет применение препаратов, воздействующих на различные этапы патогенетического каскада ишемического повреждения клеток [5, 6]. Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — оригинальный российский антиоксидант и антигипоксант, синтезированый в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов. Наличие в структуре Мексидола двух соединений с ценными свойствами, хорошая проницаемость через гематоэнцефалический барьер, высокая биодоступность и возможность воздействия на различные мишени обеспечивают широкий спектр фармакологических эффектов препарата и его мощный терапевтический потенциал. Мексидол оказывает антигипоксантный, антиоксидантный и мембранотропный эффекты, способен уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов и связанных с мембраной ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс и энергетические ресурсы клетки [7]. Важной является его способность подавлять свободнорадикальные процессы, которые являются одними из базисных в модифицирующем/повреждающем действии ишемии на клеточные структуры ЦНС и на другие органы и ткани.
Фармакологические эффекты Мексидола реализуются на нейрональном и сосудистом уровнях. При применении Мексидола наблюдается улучшение мозгового кровообращения и микроциркуляции. Наиболее выраженный эффект Мексидол оказывает при лечении пациентов с острыми и хроническими цереброваскулярными заболеваниями, в том числе с инсультом [8, 9]. Мексидол представляет один из наиболее эффективных препаратов, используемых при лечении этих форм патологии. Благодаря механизму действия, он оказывает влияние на ключевые звенья патогенеза ряда других заболеваний. Мексидол оказывает выраженный лечебный эффект при ишемии мозга, когда в зоне поражения увеличивается концентрация субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ), происходит генерация активных форм кислорода, накапливаются прооксиданты (стимуляторы ПОЛ), снижается активность антиоксидантных ферментов. Мексидол поступает в ишемизированные клетки, и под его влиянием наблюдается уменьшение зоны поражения мозга, восстанавливается функциональная активность мозга, что клинически проявляется улучшением когнитивных функций и эмоционального состояния, уменьшением неврологического дефицита [10].
Накоплен значительный позитивный опыт клинического применения препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 [8, 9, 11—14]. С целью комплексной оценки эффективности Мексидола был осуществлен систематизированный поиск публикаций клинических исследований, посвященных его применению, и проведен метаанализ в соответствии с действующими методическими рекомендациями [6]. Предполагалось оценить, улучшает ли лечение Мексидолом исход у пациентов с ХИМ и легкими (умеренными) когнитивными расстройствами (ЛКР/УКР).
В настоящей работе термин ЛКР/УКР использовался в связи с тем, что в МКБ-10 существует термин «Легкое когнитивное расстройство» (F06.7), а рубрики УКР данный классификатор не содержит. В то же время в различных русскоязычных источниках КР, не соответствующие по своей тяжести критериям деменции, описываются как «легкие», так и «умеренные» (например, актуальные клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» (раздел 1.5) оперируют термином УКР). С связи с этим в настоящей работе термины ЛКР и УКР используются как синонимы.
В представленный метаанализ вошли результаты исследований эффективности Мексидола, в которых для оценки выраженности КР использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA). Данная шкала является валидированным, широко применяемым инструментом для интегральной оценки когнитивных функций и диагностики ЛКР/УКР [15, 16]. Когнитивные функции включают внимание, память, речь, праксис, гнозис, управляющую функцию и социальный интеллект [17].
Основной результат метаанализа получен для итоговых значений показателя эффективности в группах больных, получавших Мексидол, по сравнению с базисной терапией. В оценку вошли данные 10 проспективных рандомизированных исследований [11, 18—26], содержащих информацию об итоговых значениях оценки по шкале MoCA после проведенной терапии. Поскольку в публикации В.В. Ковальчук и соавт. [27] показатели эффективности указаны только в виде изменения по сравнению с исходным уровнем, в данный анализ это исследование не вошло. Поиск релевантных ссылок был проведен в поисковых медицинских ресурсах PubMed.gov, в электронной библиотеке Elibrary.ru (РИНЦ), а также на интернет-сайтах cyberleninka.ru и Mediasphera.ru. Стратегия поиска представлена на рис. 1.
Рис. 1. Отбор исследований для включения/исключения.
В оценку объединенного эффекта были включены все публикации результатов независимых клинических исследований, в которых были представлены данные оценки эффективности по шкале MoCA в объеме, достаточном для проведения статистического анализа. В табл. 1 приведена краткая характеристика включенных в метаанализ исследований. Вследствие непараметрического характера распределения переменных в ряде публикаций результаты представлены в виде медианы и межквартильного размаха.
Таблица 1. Результаты применения различных статистических моделей сравнения эффективности Мексидола и базисной терапии, баллы
| Критерий оценки | M | SE | Z | p | 95% ДИ, нижняя граница | 95% ДИ, верхняя граница |
| Значения по шкале MoCA после терапии, модель случайных эффектов | 2,0633 | 0,5502 | 3,7500 | 0,0002 | 0,9849 | 3,1416 |
| Изменение баллов по шкале MoCA, модель случайных эффектов | 2,3772 | 0,4408 | 5,3933 | <0,0001 | 1,5133 | 3,2410 |
| Значения по шкале MoCA после терапии, анализ ANCOVA оценки восстановленного эффекта, модель случайных эффектов | 2,0949 | 0,4971 | 4,2146 | <0,0001 | 1,1207 | 3,0691 |
Исходные показатели эффективности в группах могли сильно варьировать, поэтому в целях оценки чувствительности метода дополнительно был проведен метаанализ данных для средних изменений показателя по сравнению с исходным уровнем, а также ковариационный анализ с исходными значениями показателя в роли ковариаты. Поскольку в ряде публикаций [18—26] отсутствуют данные о среднем изменении показателя эффективности, для реализации двух вышеописанных методов анализа данные были восполнены в соответствии с описанным ранее алгоритмом [27, 28].
Статистический анализ. При проведении метаанализа была использована модель агрегирования данных со случайными эффектами, применение которой предполагает, что включаемые в обобщение данные разных исследований могут варьировать в зависимости от методов и характеристик образцов. Такие вариации рассматриваются как случайные, при этом цель анализа состоит в оценке параметров распределения этих эффектов: математического ожидания и дисперсии.
При проведении метаанализа в качестве исходных данных для сравнения эффективности Мексидола и референтной терапии, баллы в качестве меры эффекта были использованы средние значения (M) оценки по шкале MoCA и их стандартные отклонения (SE). Проверка нулевой гипотезы в отношении остаточной гетерогенности модели (τ2) H0: τ2=0 осуществлена с использованием Q-теста по критерию Кокрана. Расчеты проведены с помощью пакета статистических программ R v.4.2.3 (библиотека metafor v.4.0-0, 2023-03-19). Результаты приведены в табл. 1 и 2.
Таблица 2. Основные характеристики использованных статистических моделей
| Номер модели | τ | I2 | H2 | Q | p (Q) |
| 1 | 1,6068 | 95,88 | 24,25 | 172,4744 | <0,0001 |
| 2 | 1,3263 | 97,07 | 34,09 | 517,4663 | <0,0001 |
| 3 | 1,4616 | 96,27 | 26,82 | 222,4715 | <0,0001 |
Результаты
На рис. 2 представлены результаты оценки когнитивных функций по шкале MoCA из проспективных сравнительных исследований эффективности Мексидола при сопоставлении с группой сравнения (только базисная терапия; в исследовании МЕМО пациенты группы сравнения получали плацебо). При сопоставлении итоговых значений основного показателя эффективности в группах Мексидола и препарата сравнения был выявлен выраженный положительный эффект препарата: средняя величина прироста составила 2,06 балла; 95% ДИ для разности эффективности в группах Мексидола и препарата сравнения [0,98; 3,14] (p=0,0002). Между исследованиями наблюдалась существенная гетерогенность (I2=95,88%, Q=172,47, p<0,0001) (рис. 2 и 3).
Рис. 2. Сравнение эффективности Мексидола и базисной терапии (статистическая модель случайных эффектов), итоговые значения показателя эффективности, форест-график.
Рис. 3. Сравнение эффективности Мексидола и базисной терапии (статистическая модель случайных эффектов), итоговые значения показателя эффективности, диаграмма воронки.
При сравнении динамики когнитивного статуса по отношению к исходному уровню (баллы по шкале MoCA после терапии) эффект Мексидола также был очевиден: среднее значение прироста составило 2,38 балла; 95% ДИ для разности эффективности в группах Мексидола и сравнения — [1,51; 3,24] (p<0,0001). Между исследованиями наблюдалась существенная гетерогенность (I2=97,07%, Q=517,47, p<0,0001) (рис. 4).
Рис. 4. Сравнение эффективности Мексидола и базисной терапии (статистическая модель случайных эффектов), средние изменения показателя эффективности, форест-график.
Аналогичная тенденция отмечалась и по результатам ковариационного анализа для итогового показателя эффективности с исходным значением в роли ковариаты. Среднее значение разности показателя эффективности в группах Мексидола и препарата сравнения составило 2,09 балла; 95% ДИ для разности эффективности в группах Мексидола и препарата сравнения — [1,12; 3,07] (p<0,0001). Между исследованиями наблюдалась существенная гетерогенность (I2=96,27%, Q=222,47, p<0,0001) (рис. 5).
Рис. 5. Сравнение эффективности Мексидола и базисной терапии (ANCOVA, статистическая модель случайных эффектов), итоговые значения показателя эффективности, форест-график.
Обсуждение
Согласно современным представлениям, КР, преимущественно подкоркового характера, являются наиболее ранним и наиболее специфическим клиническим проявлением ХИМ [1, 5, 29]. Несмотря на широкую распространенность ХИМ в популяции, терапевтические подходы при данном заболевании в большей степени опираются на теоретические представления о патогенезе, в то время как количество доказательных исследований невелико. Данные о влиянии лечения базисного сосудистого заболевания, в том числе антигипертензивной, гиполипидемической, антиагрегантной терапии, на когнитивные функции пациентов с ХИМ достаточно противоречивы [30—33]. По-видимому, надлежащий контроль факторов сердечно-сосудистого риска недостаточен для улучшения клинической симптоматики пациентов с уже развившимся церебральным поражением.
В связи с этим большой интерес вызывает использование нейропротективных препаратов с ноотропным эффектом. Одним из наиболее хорошо изученных препаратов этого класса, который в течение многих лет используется в клинической практике, является Мексидол. В рамках международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов (n=312) с ЛКР/УКР Мексидол продемонстрировал статистически значимый (p<0,000001) клинический эффект в отношении улучшения когнитивных функций: по результатам исследования первичной конечной точки, динамика теста MoCA между скрининговым и завершающим визитами в группе Мексидола составила 4,22±2,59 балла, в группе сравнения — 2,17±2,20 балла (среднее значение разности между группами 2,05 балла). Следует отметить, что, будучи главным клиническим проявлением ХИМ, выраженность КР рассматривается в настоящее время как основное мерило эффективности проводимой терапии у пациентов с ХИМ. При этом наиболее чувствительным инструментом диагностики и оценки выраженности специфических для ХИМ КР подкоркового характера является MoCA [14].
Для расширения доказательной базы эффективности Мексидола был проведен метаанализ 10 проспективных клинических исследований его эффективности на фоне базисной терапии у пациентов с ХИМ и КР. В анализ были отобраны только те исследования, где в качестве основного параметра эффективности использовалась шкала MoCA. При данном анализе общее число пациентов, принимающих Мексидол, составило 482; группы сравнения — 455. По результатам статистической модели случайных эффектов, размер эффекта составил 2,06 балла; 95% ДИ для разности эффективности в группах Мексидола и группах сравнения — [0,98; 3,14] (p=0,0002). Таким образом, подтверждается статистически значимое клиническое улучшение когнитивных функций пациентов, оцениваемое по шкале MoCA, при лечении препаратом Мексидол.
Заключение
Проведенный метаанализ 10 проспективных клинических исследований свидетельствует о положительном эффекте Мексидола в отношении ЛКР/УКР у пациентов с ХИМ. На фоне использования препарата отмечается достоверное уменьшение выраженности когнитивного дефицита, который оценивался по шкале MoCA. Положительная динамика основного клинического проявления ХИМ — КР — подтверждает влияние проводимой терапии на патогенетические основы хронического сосудистого поражения головного мозга. Полученные результаты позволяют рекомендовать Мексидол для широкого применения в повседневной клинической практике.
Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм».
The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm».