Метастазы в головной мозг (МГМ) превышают по частоте злокачественные глиомы в 5—10 раз [8]. В настоящее время проблема МГМ изучена недостаточно, несмотря на ее актуальность для ряда медицинских дисциплин: нейрохирургии, онкологии, патологической анатомии и др. Традиционно вопросы диагностики, лечения и прогноза МГМ рассматриваются вне зависимости от гистогенеза и локализации первичной опухоли [9, 11]. Недавно в литературе [2, 5] появились немногочисленные работы, в которых МГМ изучают в неотъемлемой связи с гистогенезом и локализацией первичного очага.
Рак легкого (РЛ) прочно занимает первое место по частоте среди новообразований, метастазирующих в головной мозг [8, 12]. Распространенность МГМ РЛ объясняется кровоснабжением, анатомической близостью органа к головному мозгу и другими особенностями метастазирования РЛ в ЦНС [8, 12]. В свою очередь, высокий уровень заболеваемости РЛ в странах Западной Европы и Северной Америки, а также в нашей стране является причиной высокой частоты встречаемости метастазов РЛ в головной мозг.
В настоящее время известно, что РЛ — гетерогенная группа новообразований, различающихся по гистогенезу, биологическому поведению, иммуногистохимическим маркерам и прогнозу, что требует дифференцированных подходов при лечении пациентов [6]. Высокая социальная значимость РЛ определяет большое количество клинических исследований показателей эффективности различных протоколов лечения [1, 3]. Несмотря на то, что фенотип первичной опухоли и метастазов (в том числе МГМ) в отношении основных иммуногистохимических маркеров практически не различается [4, 5, 7, 10, 13], в настоящее время исследования, посвященные биологическому поведению МГМ РЛ, малосистематизированы и прогностические факторы достоверно не установлены.
Цель настоящей работы — изучение прогностического значения клинико-морфологических показателей при метастазах РЛ в головной мозг.
Материал и методы
Нейрохирургическое или комбинированное лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН по поводу МГМ за 7 лет (с 01.01.04 по 31.12.10) проведено 786 пациентам. Из них у 126 больных в качестве первичной опухоли был диагностирован РЛ. В исследование не включены случаи со спинальными метастазами и МГМ без выявленного первичного очага на момент выписки из стационара.
Проведено изучение значения следующих клинических показателей: пол, возраст больных, курение в анамнезе, индекс Карновского (ИК) при поступлении в стационар, первичная локализация опухоли и ее гистологический тип, локализация и количество МГМ, наличие экстракраниальных метастазов, количество нейрохирургических операций, проводимое ранее лечение по поводу основного заболевания и МГМ.
Для выяснения отдаленных результатов лечения выполнено анкетирование пациентов. С целью уточнения гистологического типа МГМ после нейрохирургических вмешательств архивные микропрепараты, окрашенные гематоксилином и эозином по стандартной методике, независимо исследовались двумя патологоанатомами.
В случаях неоднозначной трактовки заключений для дифференциальной диагностики и установления фенотипа опухоли проводилось иммуногистохимическое исследование с использованием панели антител: цитокератины 5/6 и 18, тиреоидный транскрипционный фактор-1 (TTF-1) и синаптофизин (DAKO), напсин А и р63 (Cell Marque) (см. таблицу).
Результаты
Среди 126 пациентов, оперированных по поводу верифицированных МГМ РЛ, преобладали мужчины (98 мужчин, 28 женщин), средний возраст 56 лет (28—79 лет). Одно оперативное вмешательство выполнено 106 (84,1%) больным, два — 18 (14,3%), три — 2 (1,6%). Злоупотребляли курением 80 (63,5%) пациентов. Общее состояние больных на момент поступления в стационар оценивалось с помощью ИК. Показатель варьировал от 30 до 100, в 67,5% случаев он составил 70 и выше.
Первичная опухоль была локализована в левом легком у 45 (35,7%) больных, в правом — у 71 (56,3%). В 4 случаях имело место билатеральное поражение, а у 6 пациентов данные о стороне первичного поражения отсутствовали. Результаты исследований пораженной доли имелись только в 61 случае. Несколько чаще поражалась верхняя доля (35 больных). Нижняя доля была локализацией РЛ у 23 пациентов. В 1 случае РЛ изолированно поражал среднюю долю правого легкого, в 2 наблюдениях имело место билатеральное поражение.
Хирургическое вмешательство на первичном очаге было выполнено 53 (42,1%) больным. У 50 пациентов имелись данные о проведенной химиотерапии и/или лучевой терапии по поводу первичной опухоли.
Клинически значимые экстракраниальные метастазы верифицированы у 44 (35%) больных. У 79 (63%) пациентов МГМ локализовались только над наметом мозжечка. Одиночные МГМ имели место у 76 (60,3%) больных. Два МГМ отмечено у 19 (15,1%) больных. Множественные МГМ (3 и более) диагностированы у 31 (24,6%) больного.
Лучевая терапия в послеоперационном периоде проводилась 46 (36,5%) больным. Повторные (рецидивные) МГМ с последующим их нейрохирургическим лечением зарегистрированы у 40 (31,7%) пациентов.
Верифицированные гистологические типы опухоли: аденокарцинома (АДК) с частотой 58,7% (74 больных) (рис. 1),
Отмечено преобладание пациентов мужского пола при МГМ всех гистологических типов. В случаях ПКР соотношение было 10:1, при МКР — 6:1, при АДК — 2:1.
Курением злоупотребляли все пациенты с ПКР, 20 больных с МКР и 37 — с АДК. При МГМ РЛ установлена прямая взаимосвязь пола, возраста и курения — мужчины и лица старшего возраста чаще злоупотребляли курением.
Стойкая обратная корреляция выявлена между возрастом пациентов (до и после 50 лет) и ИК (до 70 и выше 70) (r=–0,25 при р<0,05). ИК ≥70 коррелировал с наличием в анамнезе другого нехирургического лечения по поводу основного заболевания. Также ИК ≥70 коррелировал с гистологическим типом — мелкоклеточный или немелкоклеточный РЛ.
Для статистической обработки больные были разделены на две группы двумя способами:
1) пациенты с ИК ≤70 (89 больных, 70,6%) и ИК >70 (37 больных, 29,4%);
2) пациенты с ИК <70 (41 больной, 32,5%) и ИК ≥70 (85 больных, 67,5%).
Первичное поражение правого легкого преобладало в обеих группах больных немелкоклеточным РЛ, а при МКР соотношение было почти равным (13 — левое и 12 — правое легкое). Билатеральное поражение легких отмечалось у 2 пациентов с МГМ МКР и у 3 — с АДК.
Согласно современным онкологическим стандартам лечения, 24 больным с МГМ МКР операция на первичном очаге не проводилась. В группе с ПКР предварительные операции на легком были выполнены большинству пациентов с МГМ — 12 (54,5%) больным. При АДК оперированы 37 (50,0%) больных. Двум пациентам (с ПКР и АДК) операции на легком проводились после нейрохирургического вмешательства.
Наличие выявленных клинически значимых экстракраниальных метастазов на момент нейрохирургической операции зарегистрировано у 10 (33,3%) больных МКР, у 9 (40,9%) — ПКР и у 24 (32,4%) — АДК.
Изолированное супратенториальное поражение было частым и примерно равным в процентном отношении при всех гистологических типах: АДК — 70,0% (51 больной), ПКР — 77,2% (17), МКР — 63,3% (19).
Изолированное инфратенториальное поражение встречалось нечасто — при АДК в 7 (9%) случаях, при ПКР — в 5 (21%). Сочетанное поражение чаще имело место при МКР — 9 (30%) случаев, что согласуется с количеством МГМ — множественные МГМ (3 и более) диагностированы у 13 (43,3%) больных МКР. Напротив, одиночные поражения преобладали при «немелкоклеточных» формах: ПКР — 68,2% (15 больных), АДК — 60,8% (45). Солитарные МГМ при МКР имели место в 14 (46,7%) случаях.
Наибольшее количество нейрохирургических операций было проведено при МГМ АДК: 61 (57,5%) больной среди пациентов, оперированных 1 раз; 10 (55,6%) больных среди пациентов с двумя операциями; 2 больных, которым нейрохирургическая операция была выполнена трижды.
Общая выживаемость достоверно выше в группе пациентов, не имевших экстракраниальные метастазы, по сравнению с группой больных, у которых были диагностированы данные поражения (p=0,00391) (рис. 3).
Выживаемость пациентов с МГМ РЛ при значении ИК >70 была достоверно выше, чем при ИК ≤70 (p=0,008) (рис. 5).
Пол, возраст, курение в анамнезе, число нейрохирургических операций, особенности локализации первичного РЛ, локализация МГМ не оказывали влияния на общую выживаемость пациентов с МГМ РЛ. Гистологический тип опухоли также не влиял на прогноз. При этом сравнивались как все три варианта между собой (рис. 6),
Обсуждение
Рак легкого является наиболее частым источником внутримозгового поражения (16% всех МГМ), что отражает его лидирующие позиции в данной патологии. Особенностью нашей серии пациентов с МГМ РЛ явилось преобладание мужчин, злоупотребляющих курением, в отличие от работ из других стран. В группе больных ПКР «курильщики» вообще составили 100% больных МГМ.
Хирургическое вмешательство («циторедуктивная операция»), а также химиотерапевтическое и/или лучевое лечение по поводу основного заболевания не оказывало влияния на прогноз. Локализация МГМ (супра- или инфратенториальная) также не оказывала влияния на выживаемость. Наличие экстракраниальных метастазов достоверно является фактором худшего прогноза (p=0,00391). Более продолжительная выживаемость имела место у пациентов с повторными операциями (p=0,03123), что свидетельствует о высокой роли нейрохирургического метода лечения при МГМ РЛ.
Четкая обратная корреляция получена между возрастной группой «до и после 50» и ИК >70 (r=–0,25, р<0,05). ИК также коррелировал с наличием в анамнезе нехирургического лечения по поводу основного заболевания и с гистологическим типом МГМ.
Известно, что RPA классы являются надежным прогностическим показателем при опухолях головного мозга. Данный показатель складывается из значения ИК, возраста пациента и контроля за основным заболеванием (в нашем случае — наличием или отсутствием экстракраниальных метастазов).
ИК >70 был фактором более благоприятного прогноза. Выживаемость при значении ИК >70 (p=0,008) выше. Эти данные, а также лучшая выживаемость при отсутствии экстракраниальных метастазов согласуются с концепцией классов RPA и их важным прогностическим значением при МГМ. Выживаемость достоверно лучше в группе пациентов, не имевших экстракраниальных метастазов (p=0,00391). Тем не менее возраст пациентов как самостоятельный показатель не имел прогностического значения.
Преобладание АДК среди гистологических вариантов РЛ, по-видимому, связано с отбором пациентов для нейрохирургического лечения МГМ. МКР — быстро прогрессирующая опухоль с частым и скорым развитием метастазов, нередко обусловливающая бесперспективное нейрохирургическое вмешательство (тяжесть состояния, множественные МГМ). АДК — напротив, наиболее благоприятный в прогностическом отношении вариант РЛ. Именно при АДК достигнуты наибольшие успехи лечения метастатических форм РЛ, когда пациенты чаще «доживают» до развития у них МГМ.
Выявленное отсутствие прогностического значения гистологических вариантов МГМ нуждается в дальнейших исследованиях на молекулярном уровне.
Тенденция к лучшей выживаемости при удаленной первичной опухоли и отсутствие влияния химиотерапии и лучевой терапии на прогноз заболевания являются дополнительным подтверждением гетерогенности МГМ и необходимости более индивидуального подхода к лечению пациентов.
Выводы
1. МГМ РЛ — гетерогенная группа метастатических опухолей головного мозга с особыми прогностическими факторами.
2. Наличие экстракраниальных метастазов и ИК >70 — статистически достоверные независимые факторы прогноза для МГМ РЛ.
3. Целесообразно изучение молекулярно-биологических маркеров в пределах каждого гистологического варианта МГМ РЛ.
4. Нейрохирургическая операция является важным и существенным этапом в лечении больных с МГМ РЛ, позволяющим улучшить прогноз заболевания.
Комментарий
Работа посвящена исследованию клинико-морфологических признаков и их прогностическому значению при метастазах рака легкого в головной мозг. В отечественной литературе крайне скудно представлены исследования факторов прогноза вторичных (метастатические) опухолей ЦНС. Тем не менее с развитием таргетной «персонализированной терапии» прогрессом в лечении злокачественных опухолей практически всех локализаций данная проблема звучит все острее. Если ранее диагноз «метастазы в головной мозг» звучали как приговор для пациента, то в настоящее время в арсенале современной нейрохирургии и онкологии имеются ресурсы для увеличения выживаемости и улучшения качества жизни. Тем важнее собственные оригинальные исследования прогностических факторов при метастазах в головной мозг. Авторами подробно изучен ряд признаков с целью выявить из множества факторов значимые для прогноза заболевания.
Рак легкого является источником метастазов в головной мозг чаще всех остальных злокачественных новообразований. Кроме того, высокая частота рака легкого делает проблему изучения его биологического поведения не только сугубо медицинской, но еще и социальной.
Рак легкого — по сути группа опухолей, объединенных лишь первичной локализацией онкологического процесса. Авторами установлено, что наличие экстракраниальных метастазов — фактор плохого прогноза. Это важно, поскольку косвенно свидетельствует об успехах нейрохирургии в лечении метастазов.
Фактор благоприятного прогноза, согласно результатам настоящего исследования, индекс Карновского со значением выше 70. Не выявлено связи прогноза с гистологическим вариантом метастатической опухоли, и, безусловно, необходимы дальнейшие исследования с применением современных методов, в том числе на молекулярном уровне, что укладывается в современную концепцию «персонифицированной» медицины.
Е.А. Мороз (Москва)