В 1959 г. J. Turcot [26] описал 2 случая сочетания полипоза толстой кишки с опухолью головного мозга у родственников. Заболевшими были брат и сестра. В первом случае полипоз и аденокарцинома сигмовидной кишки сочетались с медуллобластомой, во втором случае — с глиобластомой и аденомой гипофиза. Три года спустя McKusick назвал сочетание первичных опухолей мозга и колоректального полипоза синдромом Тюрко (Turcot’s syndrome) и предположил аутосомно-рецессивный характер наследования заболевания. С тех пор исследователи стали обращать внимание на это редкое состояние, и число наблюдений начало быстро расти. Ретроспективно было найдено сообщение H. Crail [7], опубликованное в 1949 г., с описанием случая полипоза толстой кишки, медуллобластомы и карциномы щитовидной железы.

К настоящему времени в литературе опубликовано более 150 случаев больных с синдромом Тюрко [12, 22]. Стало очевидно, что это гетерогенная группа пациентов, имеющая различные клинико-онкологические проявления заболевания и разнородные генетические изменения.

Приводим собственное наблюдение.

Мальчик Т., 12 лет, болен в течение 2 лет (с 2009 г.), когда начались редкие эпизоды головной боли и появилась тошнота. С весны 2011 г. отмечает появление алой крови в стуле. С декабря 2011 г. появился левосторонний гемипарез, что сопровождалось усилением головной боли. По данным КТ выявлена кистозная опухоль правой теменной области. В январе 2012 г. по месту жительства выполнена операция «удаление опухоли правой теменной области». Опухоль расценена как глиобластома. В следующие 2 мес получил лучевую терапию на ложе опухоли СОД 46 Гр. На фоне лучевой терапии вновь отмечено появление крови в стуле. При ректроманоскопии выявлен полип сигмовидной кишки и произведена его биопсия (гистологический диагноз — пролиферирующая тубулярная аденома).

На контрольных КТ от апреля 2012 г. выявлен рецидив опухоли правой теменной области. Для дообследования и лечения в мае 2012 г. ребенок был госпитализирован в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

В семейном анамнезе данных о случаях новообразования головного мозга или толстой кишки нет. Родственных браков также не было.

При поступлении в клинической картине — левосторонний гемипарез до 3 баллов, кровь в стуле. По данным МРТ выявлена кистозная опухоль правой теменной области, стенки опухоли интенсивно накапливали контрастное вещество (рис. 1).

Мальчику выполнена повторная колоноскопия, при которой обнаружен гигантский полип, полностью перекрывающий просвет сигмовидной кишки, с рыхлой, бугристой слизистой с участками контактной кровоточивости (рис. 2).

Полип захвачен петлей в пределах здоровой слизистой и с помощью монокоагуляции удален. Гистологический диагноз — тубуловиллезная аденома без признаков малигнизации. Слизистая осмотренных отделов толстой кишки розовая. Сосудистый рисунок четкий, равномерный. Складки эластичные. Просвет не деформирован. На всем протяжении сигмовидной кишки определяются полиповидные образования размером от 3 до 15 мм (общее их количество — несколько десятков).

Вторым этапом хирургического лечения выполнено удаление опухоли правой теменной области. Опухоль удалена в пределах видимого. Гистологический диагноз — плеоморфная ксантоастроцитома. При контрольной МРТ с контрастным усилением в первые сутки после операции остатки опухоли обнаружены не были. Послеоперационный период гладкий. В удовлетворительном состоянии мальчик выписан по месту жительства для динамического наблюдения.

Обсуждение

Терминология. В современной литературе синдром Тюрко также называют синдромом опухолей мозга и полипоза (СОМП) (англ. — Brain Tumor Polyposis syndrome — BTPS) [22, 26, 27]. Считается, что такой термин лучше передает суть заболевания.

Классификация. Выделяют два типа синдрома СОМП. I тип характеризуется сочетанием наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК; англ. —Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome — HNPCC), также известного как синдром Линча, с глиальными опухолями головного мозга, чаще — глиобластомой [2, 14, 22, 26, 27]. По неясной причине это состояние еще называют «истинным синдромом Тюрко». II тип СОМП характеризуется сочетанием семейного аденоматозного полипоза (САП; familial adenomatous polyosis — FAP) с медуллобластомой. II тип СОМП иногда называют синдромом Крайля (Crail’s syndrome) [2, 12, 14, 26, 27]. Следует также учесть, что все описанные закономерности имеют вероятностный, а не абсолютный характер и четкой границы между подтипами синдрома все-таки нет.

Частота встречаемости. Популяционная частота, половая и расовая предрасположенность неизвестны. Заболевание чаще проявляется в молодом возрасте (от 10 до 30 лет) [1, 22, 26, 27]. В литературе описано около 150 наблюдений с синдромом Тюрко.

Клиническая картина. Клиника СОМП неспецифична. Иногда заболевание манифестирует симптоматикой опухолей толстой кишки (боль в животе, кровь в стуле) либо картиной опухоли головного мозга (головная боль, тошнота, рвота, симптоматическая эпилепсия и пр.). Для СОМП I типа нехарактерно наличие заболевания у родителей или старшего поколения, хотя он часто встречается у сиблингов. Нередко описываются близкородственные отношения у родителей, что характерно для аутосомно-рецессивного характера наследования. У больных с I типом СОМП количество полипов в толстой кишке невелико (менее 100), однако риск возникновения колоректальной карциномы превышает 50%. Опухоли ЦНС — это почти всегда глиомы (чаще всего глиобластомы, хотя описаны глиомы Grade II—III) [10, 12, 19, 20, 22, 27].

При II типе СОМП возможны проявления заболевания в нескольких поколениях семьи, случаи близкородственных браков редки. У больных типичная картина семейного аденоматозного полипоза, при котором количество полипов в толстой кишке достигает нескольких сотен или тысяч. Приблизительно в 20% случаев возникают колоректальные карциномы. В головном мозге в 60% случаев выявляется медуллобластома, однако описаны также глиомы, эпендимомы, пинеобластомы [10, 12, 19, 20, 22, 27].

У больных с СОМП часто отмечаются кожные проявления, такие как пятна цвета «кофе с молоком», пигментные невусы, базально-клеточная карцинома и др. [22, 27].

Сообщается также о нескольких случаях сочетания опухолей толстой кишки с опухолями головного мозга не нейроэктодермальной природы — лимфомами, менингиомами, аденомами гипофиза, краниофарингиомами. Однако такие сочетания в настоящее время расцениваются как случайные совпадения и к СОМП их не относят [12, 19, 20, 22, 27].

Диагностические исследования при синдроме Тюрко не имеют специфического характера. Для выявления опухолей толстой кишки рутинно выполняют колоноскопию, а для диагностики опухолей центральной нервной системы — КТ и МРТ головного мозга.

Гистологическая картина опухолей кишечника и головного мозга не имеет характерных черт по сравнению с этими опухолями у «несиндромных» больных [17, 23, 25, 27].

Генетика. Для I типа СОМП характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, а для II типа СОМП — аутосомно-доминантный. Молекулярно-генетические исследования показали, что I тип СОМП имеет генетические дефекты, характерные для наследственного неполипозного рака толстой кишки, а II тип — для семейного аденоматозного полипоза [3, 16, 22, 24, 27].

Наследственный неполипозный рак толстой кишки возникает в результате мутаций в одном из генов репарации ДНК (Mismatch Repair genes — MMR). Они ответственны за точность репликации ДНК. К этим генам относятся MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2, MSH3 и EXO1. Наиболее часто мутации выявляются в генах MSH2, MLH1 и PMS2. Микросателлитная нестабильность отмечается в 90% случаев ННПРТК [8, 9, 13, 15, 24, 27].

При мутациях в гене APC хромосомы 5q21 возникает семейный аденоматозный полипоз. APC относится к группе генов-супрессоров. Протеин APC подавляет пролиферацию клеток путем ингибиции b-катениновой транскрипционной активности [2, 11, 14, 18, 25]. Мутации в вышеназванных генах чаще всего выявляются у больных с СОМП.

Приведенные выше данные суммированы в таблице.

Медико-генетическое консультирование пациента и членов семьи является важным компонентом медицинской помощи при СОМП. Особенно актуально консультирование для семей с доказанными случаями аденоматозного полипоза толстой кишки. Диагноз СОМП II типа, как правило, устанавливается на основании клинических данных. Генетический анализ гена APC проводится в тех случаях, когда подобный анализ может являться источником важной информации для других членов семьи пациента. Членам семьи, имеющим мутантный аллель гена APC, рекомендовано проведение ежегодной сигмоскопии, направленной на выявление полипов толстой кишки, начиная с возраста 10—12 лет [21]. Данный подход распространяется также на семьи, в которых мутация гена APC не была выявлена, однако диагноз аденоматозного полипоза толстой кишки установлен на основании четких клинических данных.

Лечение пациентов с синдромом Тюрко проводится по тем же принципам, что и у больных со спорадическими формами полипоза/карциномы толстой кишки или опухолями головного мозга, т.е. представляет собой комбинацию из операций по удалению опухолей, лучевой и химиотерапии в различных сочетаниях.

Важным аспектом ведения пациентов с СОМП является профилактика развития колоректального рака. При СОМП II типа, ассоциированным с мутацией гена APC, при наличии полипов толстой кишки рекомендуется проведение профилактической проктоколэктомии [4]. Показаниями к операции является обнаружение полипов толстой кишки. Эффективность проведения профилактической операции у пациентов с СОМП I типа не столь очевидна. Общепринятой практикой является выполнение диагностической колоноскопии раз в 1—2 года. Показано, что подобный подход позволяет выявлять колоректальный рак на более ранней стадии.

В настоящее время предпринимаются попытки выявления лекарственных препаратов, способных предотвратить малигнизацию полипов толстой кишки. В рандомизированном исследовании CAPP2 показано, что прием аспирина у носителей мутации генов репарации ДНК (MMR) статистически значимо снижал частоту развития колоректального рака по сравнению с плацебо [6]. Аналогичное по дизайну исследование у больных с аденоматозным полипозом толстой кишки не показало преимуществ профилактического приема аспирина [5].

Прогноз у больных СОМП определяется степенью злокачественности новообразований кишечника и головного мозга. Примечательно, что выживаемость у «синдромальных» больных с глиобластомой существенно выше, чем в спорадических случаях [22, 27].

В нашем наблюдении мы видим сочетание глиальной опухоли головного мозга низкой степени злокачественности с доброкачественными полипами толстой кишки. Этот случай больше соответствует I типу синдрома Тюрко. Результаты биопсии опухоли головного мозга, полученные по месту жительства и при операции в ФНКЦ ДГОИ, были тщательно проанализированы в лаборатории патоморфологии ФНКЦ ДГОИ. В первом случае действительно подтверждена глиобластома, а при второй операции — плеоморфная ксантоастроцитома. Мы не можем объяснить такое расхождение в гистологическом диагнозе. Вероятность перерождения глиобластомы в доброкачественную опухоль весьма сомнительна. С другой стороны, первичная глиобластома редко бывает кистозным образованием, это более характерно для астроцитомы. У нас были предположения, что, возможно, материал от первой биопсии принадлежал другому больному, но каких-либо подтверждений этому нет. В настоящее время ребенок находится под наблюдением. Какой-либо адъювантной терапии ему не проводилось с учетом доброкачественного характера образований в головном мозге и кишечнике.

Синдром Тюрко, или синдром опухолей мозга и полипоза толстой кишки (СОМП), — это редкое заболевание, которое еще требует изучения и внимания со стороны нейроонкологов.