Рекомендации по проведению нейроонкологических операций включают максимальную резекцию опухоли с минимальным риском функциональных осложнений с обязательным использованием микрохирургической техники и интраоперационной оптики. Особую сложность представляет определение границ первичных внутримозговых опухолей (прежде всего глиом), что обусловлено особенностями их инфильтративного роста вдоль миелинизированных нервных волокон и сосудов, — это обстоятельство влечет высокую частоту послеоперационных рецидивов. Достоверная информация относительно объема резецированной опухоли может быть получена путем интраоперационной визуализации. Решение этой проблемы реализуется в основном с помощью интраоперационной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, УЗ-сканирования и трехмерной безрамной ультразвуковой нейронавигации, нейронавигационных систем и различных комбинаций этих методов [1]. В настоящее время в хирургии глиом головного мозга высокой степени злокачественности применяется метаболическая флуоресцентная диагностика с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) [2—7].
Хирургическое удаление производится для максимально возможного уменьшения объема опухоли с целью разрешения внутричерепной гипертензии и уменьшения неврологического дефицита, а также для проведения гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований. При локализации опухоли вблизи корковых речевых и двигательных зон с целью оптимального предоперационного планирования используется функциональная МРТ, а во время операции — картирование коры мозга и проводящих путей [8, 9].
В 1947 г. опубликовано первое клиническое сообщение о применении флуоресцеина во время нейрохирургических операций при опухолях головного мозга у 46 пациентов, и в дальнейшем вплоть до появления методов нейровизуализации флуоресцентная диагностика (ФД) способствовала более точному определению локализации опухоли во время оперативного вмешательства [10]. Накопление флуоресцеина связано с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера и при его введении могла окрашиваться как опухолевая ткань, так и прилегающие структуры.
Позднее появились сообщения по использованию индоцианина зеленого для интраоперационной флуоресцентной ангиографии и визуализации границ внутримозговых опухолей, а также в хирургии артериовенозных мальформаций [11, 12].
В конце 90-х годов XX века стали известны первые данные о возможности применения 5-АЛК в нейрохирургии [2, 13]. В дальнейшем было доказано, что более интенсивное накопление протопорфирина IX (ППIX) в опухолевых клетках связано не только с увеличением проницаемости ткани для 5-АЛК, но и с усилением захвата 5-АЛК опухолевыми клетками, изменением активности ферментов, катализирующих трансформацию PpIX в гем [14]. При введении препарата 5-АЛК внутрь наблюдается преимущественное накопление ППIХ в ткани опухоли, а соотношение степени флуоресценции опухоли и окружающей нормальной ткани достигает максимума (от 10/1—15/1 до 20/1—50/1) через 2 ч после введения [15].
Показано, что неоднородная аккумуляция ППIX обусловлена неоднородностью глиомы, и она более высокая в анапластических участках, обладающих высоким пролиферативным потенциалом, что позволяет идентифицировать наиболее агрессивные участки опухоли [16]. Препарат 5-АЛК обладает низкой токсичностью, в ходе экспериментальных и клинических исследований не получено ни одного случая летального исхода или нарушения функции внутренних органов. При рандомизированном исследовании в 17 центрах Германии на примере 322 пациентов со злокачественными глиомами головного мозга было доказано, что в подгруппе, оперированной с использованием 5-АЛК, отмечалось достоверное увеличение частоты полного удаления контрастирующейся части опухоли (gross total resection) в 2 раза — c 35 до 65%. При этом частота 6-месячной выживаемости пациентов также статистически значимо увеличилась с 21 до 41% по сравнению с группой пациентов, оперированных без использования ФД [3].
1. Применение флуоресцентного препарата 5-АЛК и необходимое техническое оснащение операционной
Препарат обычно вводится перорально в дозировке 20 мг/кг в 50 мл питьевой воды за 2—3 ч до подачи пациента в операционную [13]. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 4 ч после приема препарата [17]. При применении 5-АЛК необходимо ограничение инсоляции в течение 48 ч после операции. Изредка отмечается кратковременная фотосенсибилизация (в виде солярной эритемы), редко — транзиторное кратковременное повышение уровня печеночных ферментов. В течение 24 ч после перорального приема препарат полностью выводится с мочой, не накапливаясь в тканях организма [2]. Препарат не совместим с потенциальными фототоксичными веществами, в частности тетрациклином, сульфонамидом, противопоказан пациентам с порфирией, беременным и кормящим женщинам. Применение метотрексата может нивелировать действие 5-АЛК in vitro [18]. Из побочных эффектов после приема 5-АЛК изредка отмечены тошнота, рвота, легкая гипотензия, повышенное содержание ферментов печени [17]. Не рекомендуется прием препарата при повышении ферментов печени более чем в 2,5 раза от референсных значений [16]. Кроме того, препарат не рекомендуется использовать при тяжелой почечной недостаточности.
Специально разработанные приставки к операционным микроскопам обеспечивают возможность интраоперационной визуализации красно-розового свечения ППIX [13, 19], что позволяет определять границы злокачественной опухоли, при этом интенсивность флуоресценции зависит от энергии активирующего излучения микроскопа [13]. Свет с длиной волны 405 нм максимально адсорбируется молекулами ППIX, а видимая флуоресценция отмечается в диапазоне 635—704 нм [20]. К сожалению, в ходе оперативного вмешательства наблюдается эффект «выцветания», заключающийся в снижении выраженности видимой флуоресценции до 36% от пиковой через 25 мин непрерывной экспозиции в синем свете и 87 мин — в белом [21]. Фотобличинг ограничивается такими факторами, как низкая проникающая способность света, фокус света на маленькой площади операционной раны [21]. При удалении слоя ткани с эффектом «выцветания» в глубже лежащих тканях эффект флуоресценции восстанавливается [22].
Ряд авторов сообщали о возможности использования микроскопов без BLUE модуля. В частности, M. Toda использовал УФ-лазерную подсветку в операционной ране [23], Б.В. Мартынов и соавт. [19] портативный цифровой аппаратный комплекс как приставку к ординарному операционному микроскопу у пациентов с 19 глиомами головного мозга. Данное дополнение позволило осуществлять иллюминацию операционного поля светом с длиной волны 417 и 435 нм, осуществлять цифровую видеозапись с применением встроенных оптических фильтров, позволяющих нивелировать синий свет [19]. Кроме того, для визуализации флуоресцентного эффекта могут быть использованы экзоскопы — различные приставки к нефлуоресцентным микроскопам [24, 25] и специальные очки [26]. Рядом авторов [27] предложены специальные экзоскопы с возможностью параллельного количественного определения концентрации ППIX в операционной ране.
Принцип флуоресцентной навигации был также успешно комбинирован с эндоскопической техникой и в настоящее время широко используется для диагностики опухолей в урологии, гинекологии и других областях, где эндоскопическая диагностика играет важнейшую роль. Кроме того, благодаря угловому обзору эндоскоп позволяет визуализировать «слепые зоны», которые нередко оказываются за пределами поля зрения операционного микроскопа, и их осмотр требует нежелательной тракции мозга [4, 28].
Рекомендации
1. Препарат 5-аминолевулиновой кислоты рекомендуется вводить перорально в дозировке 20 мг/кг. Препарат разводится в 50 мл питьевой воды и назначается за 2—3 ч до подачи пациента в операционную.
2. Препарат 5-АЛК нельзя использовать у беременных и кормящих женщин, при порфирии, при тяжелых почечных и печеночных заболеваниях. После приема препарата в течение 48 ч следует соблюдать светоохранительный режим.
3. Для получения эффекта флуоресценции опухоли во время операции используют операционные микроскопы или эндоскопы, оснащенные флуоресцентными модулями.
Опции
1. Для получения флуоресцентного эффекта при отсутствии операционного микроскопа, оснащенного флуоресцентным модулем, могут использоваться портативные цифровые аппаратные комплексы как приставка к ординарному операционному микроскопу. Также могут применяться экзоскопы или специальные очки со светофильтром.
2. В ходе оперативного вмешательства при длительном непрерывном использовании флуоресцентного режима следует учитывать снижение интенсивности свечения тканей (эффект «выцветания»). В связи с этим рекомендуется чередование работы в режимах белого света и ФД.
2. Применение флуоресцентной диагностики в хирургии глиом головного мозга
Использование интраоперационной ФД в хирургии глиом головного мозга имеет ряд преимуществ, среди которых можно отметить следующие:
1) более интенсивная визуализация анапластических участков глиом [29, 30];
2) лучшая дифференцировка тканей при продолженном росте глиом высокой степени злокачественности после предшествующего адъювантного лечения [31];
3) возможность выявления опухолевых клеток в стенках желудочков даже при отсутствии видимой инвазии их стенок [32].
Дискутабельным остается вопрос о флуоресценции доброкачественных внутримозговых опухолей. Описан флуоресцирующий эффект при плеоморфной ксантоастроцитоме у девочки 9 лет [33], ряд авторов [6, 7, 30] отмечают возможность использования ФД в хирургии доброкачественных глиом головного мозга.
Чувствительность оптической ФД c использованием микроскопа OPMI Carl Zeiss Pentero с флуоресцентным модулем в хирургии глиальных опухолей составляет 58,8% при глиомах Grade I—II и 89,7% при глиомах Grade III—IV. В хирургии глиом с продолженным ростом интраоперационная ФД эффективна в подавляющем большинстве случаев [6].
Флуоресценция опухоли во время операции, обеспеченная 5-АЛК, помогает хирургам в идентификации истинных границ опухоли во время резекции глиомы, что приводит к увеличению степени радикальности резекции опухолей [34]. Так, по данным Р. Schucht и соавт. [35], при использовании 5-АЛК-навигации частота субтотального удаления глиобластом увеличивается с 36 до 65%. Показана корреляция между накоплением 5-АЛК в опухоли и контрастированием опухоли на МРТ и ПЭТ с аминокислотами [36]. В ряде исследований, кроме 5-АЛК, использован альбумин, меченный аминофлуоресцеином [37]. При сравнении ПЭТ с аминокислотами, МРТ с контрастным усилением и 5-АЛК-навигации в хирургии глиом показано, что при низкодифференцированных глиомах ПЭТ дала положительный результат в 86% случаев, тогда как 5-АЛК оказалась эффективной в 57% случаев [29].
В хирургии глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) ФД имеет ограниченное применение и может быть использована для визуализации анапластических участков глиомы. Чувствительность Ф.Д. при глиомах низкой степени злокачественности варьирует от 20 до 58% [6, 38—40]. В последнее время появились сообщения об успешном использовании интраоперационной конфокальной микроскопии в хирургии глиом головного мозга. В частности, в работе N. Sanai [41, 42] на примере 10 глиом головного мозга Grade I—II при визуальной оценке флуоресценции не выявлено ни в одном случае, в то время как конфокальная микроскопия позволила визуализировать клеточную флуоресценцию.
В хирургии глиом высокой степени злокачественности (Grade III—IV) принципы ФД были подробно описаны в работах проф. W. Stummer и соавт. [3, 22]. Чувствительность метода ФД в хирургии данного подтипа глиом варьирует от 80 до 90% [43, 44] до 90% [6]. Аккумуляция препарата в HGG неоднородна и повышается в наиболее агрессивных участках опухоли с высоким пролиферативным потенциалом [16].
В хирургии глиом головного мозга с продолженным ростом чувствительность и специфичность метода интраоперационной метаболической навигации с 5-АЛК требует уточнения. При исследовании 354 биоптатов, взятых в местах с положительной видимой флуоресценцией от 40 пациентов, авторы выявили ложноположительные биоптаты только в 12 случаях или в 3,4% наличия видимого свечения при отсутствии в биоптатах опухолевых клеток [45]. По данным А.А. Потапова и соавт. [46], видимая флуоресценция отмечена у 29 из 31 пациента с продолженным ростом глиом головного мозга, однако необходимо относиться к данным результатам с осторожностью ввиду возможной «ложной» флуоресценции зон постлучевого воздействия.
Описаны наблюдения видимой флуоресценции при демиелинизирующих заболеваниях и лучевых некрозах после проведения радиотерапии. Ложноположительные результаты могут быть объяснены инфильтрацией перифокальной области реактивными астроцитами и макрофагами, аккумулирующими 5-АЛК [47].
В хирургии глиальных опухолей, вовлекающих кору головного мозга, метод ФД может быть использован для уточнения зоны и размеров кортикотомии, а также объема резекции поверхностной части опухоли с учетом локализации функционально значимых зон мозга [6, 7].
Таким образом, использование ФД с 5-АЛК рекомендуется для глиом высокой степени злокачественности. Для глиом низкой степени злокачественности и глиом с продолженным ростом после комбинированного лечения эффективность метода ФД пока обсуждается.
Предикторы эффективности применения 5-АЛК в хирургии глиом головного мозга: контрастирование опухоли, ее размеры, по данным предоперационного МРТ в режиме Т
Факторы, препятствующие визуализации флуоресцентного эффекта в хирургии глиом головного мозга: недостаточный гемостаз, низкая кратность использования флуоресцентного режима микроскопа, глубинная локализация, сложная конфигурация ложа опухоли [6, 7, 48].
При сравнении объема резекции злокачественных глиом с использованием 5-АЛК и интраоперационной МРТ было выявлено, что методы сопоставимы по своей эффективности и частота субтотальной резекции в обоих случаях достигает 92,6% [49]. При этом при сравнении границ распространения злокачественных глиом по результатам интраоперационной МРТ и флуоресцентной диагностики было выявлено, что границы флуоресценции опухоли превышают ее зону контрастирования [50]. По другим данным [51], флуоресценция с 5-АЛК показала большую чувствительность, но меньшую специфичность, чем интраоперационная МРТ с контрастным усилением; при этом методы могут дополнять друг друга. В то же время интраоперационная МРТ позволяет достичь большего объема резекции глиомы [52]. При сравнении границ распространения злокачественных глиом с помощью флуоресцентной навигации и нейронавигационной системы границы флуоресценции опухоли оказывались больше, особенно при глиомах больших размеров и опухолях с продолженным ростом в 43% случаев [53].
Значение флуоресценции на конечном этапе удаления глиомы для выявления остаточных фрагментов опухоли. При выполнении МРТ после операции остаточная опухоль выявлялась в случаях при наличии остаточной флуоресценции. Наоборот, при отсутствии остаточной флуоресценции злокачественной глиомы во время операции, в послеоперационном периоде остатков опухоли не выявлялось [54]. При удалении контрастнакапливающей части глиомы Grade III—IV (по данным послеоперационного МРТ с КВ) и отсутствии остаточной флуоресценции в конце основного этапа операции общая выживаемость больных была выше, чем при аналогичной ситуации, но с наличием остаточного свечения [55].
Рекомендации
1. Флуоресцентную диагностику рекомендуется использовать в хирургии глиом высокой степени злокачественности (Grade III—IV). Накопление К.В. на предоперационной МРТ значимо коррелирует с интенсивностью флуоресценции во время операции.
2. При вовлечении коры головного мозга в опухоль высокой степени злокачественности метод флуоресценции может быть использован для определения размера и зоны кортикотомии и объема резекции поверхностной части опухоли при учете локализации функционально важных зон.
Опции
1. В хирургии глиом головного мозга с продолженным ростом ФД с 5-АЛК может быть использована в связи с ее высокой чувствительностью. Однако следует иметь в виду, что у данной категории пациентов после предшествующего лучевого лечения ложноположительные результаты флуоресценции могут наблюдаться в зоне лучевого воздействия.
2. ФД с 5-АЛК может ограниченно применяться при диффузных глиомах Grade II—III с участками анапластической трансформации (чаще в случаях наличия на МРТ фокусов накопления контрастного препарата). В таких случаях видимая флуоресценция может отмечаться в анапластических участках диффузной глиомы Grade II—III и носить очаговый характер. У части пациентов с диффузными глиомами Grade II—III с анапластической трансформаций очаговая флуоресценция может отмечаться даже при отсутствии очагов накопления КВ на предоперационной МРТ [6, 7, 41].
3. При глиомах Grade I—II с кистозным компонентом, при наличии в структуре глиомы олигодендроглиального компонента или при повышенном накоплении метионина (тирозина) в структуре глиомы на предоперационной ПЭТ ФД с 5-АЛК также может быть эффективна у части пациентов [6, 7].
3. Сочетанное применение флуоресценции и других методов навигации в хирургии глиом головного мозга
Наиболее оптимален мультимодальный подход в интраоперационной нейронавигации: сочетанное применение современных возможностей анатомической, физиологической и метаболической навигации с учетом индивидуальных особенностей пациента в каждом конкретном случае и оснащенности клиники для уменьшения травматичности оперативного вмешательства на головном мозге.
5-АЛК+нейронавигация
При сравнении интраоперационной нейронавигации и интраоперационной метаболической навигации с 5-АЛК в хирургии злокачественных глиом показано, что чувствительность интраоперационной нейронавигации составила 57,8%, специфичность — 57,4%, а для навигации с 5-АЛК указанные показатели составили соответственно 91,1 и 89,4% [56]. При сочетании этих методов чувствительность 5-АЛК-навигации может быть увеличена, однако это приводит к снижению специфичности исследования [56]. В послеоперационном периоде отмечена достоверная разница в частоте прогрессирования флуоресцирующих и нефлуоресцирующих глиом головного мозга в течение 1 года после операции [39].
5-АЛК+нейрофизиология
Использование интраоперационной ФД возможно как при локализации процесса в функционально незначимых, так и вблизи функционально значимых зон головного мозга при условии применения интраоперационного нейрофизиологического мониторинга. В настоящее время использование интраоперационного нейрофизиологического картирования является общепринятым стандартом в нейрохирургии внутримозговых опухолей. В ходе операции хирургом осуществляется периодическая стимуляция коры, стенок и ложа удаляемой опухоли с целью локализации корковых моторных зон и проводящих путей (пирамидного тракта, длинных ассоциативных пучков), которые могут быть либо инфильтрированы опухолью, либо оттеснены в результате отека. При получении моторных ответов с контралатеральных конечностей дальнейшие манипуляции в ране должны быть остановлены ввиду опасности нарастания неврологического дефицита [5, 57]. Сочетанное применение ФД с 5-АЛК и различных вариантов нейрофизиологического контроля (идентификация моторных, речевых корковых зон, различных проводящих путей, транскраниальных моторных и сенсорных вызванных потенциалов) подробно описано в литературе [53].
5-АЛК+хирургия с интраоперационным «пробуждением»
При локализации внутримозговой опухоли вблизи корковых речевых зон и/или длинных ассоциативных путей по доминантной по речи стороне пациенту выполняется интраоперационная ФД с 5-АЛК (при наличии указанных выше показаний) в сочетании с интраоперационной идентификацией корковых речевых центров и проводящих путей [53].
5-АЛК+интраоперационная ультразвуковая диагностика
В настоящее время при помощи трехмерного интраоперационного ультразвука могут быть лоцированы объемные образования различной локализации и структуры [58, 59] и этот метод может быть использован совместно с ФД [5, 6]. Этапы применения УЗИ: перед дуротомией, после дуротомии для уточнения траектории подхода к опухоли, в конце основного этапа для определения возможных остатков опухоли. При этом следует помнить о необходимости контроля остаточной флуоресценции в конце операции в хирургии глиом высокой степени злокачественности.
5-АЛК+стереотаксис
В настоящее время различают рамочную и безрамочную стереотаксическую биопсию. Метод стереотаксической биопсии (СТБ) применяется в нейрохирургии для верификации гистологического диагноза при внутримозговых объемных образованиях неясной природы. Применение флуоресценции при таких операциях может быть использовано как дополнительный инструмент для подтверждения нахождения стереотаксической канюли в рассчитанной точке цели. В работе G. Widhalm и соавт. [30] после извлечения биоптата последний помещался под флуоресцентный свет операционного микроскопа и проводилась оценка свечения ткани. Для аналогичной цели может применяться сочетание методов СТБ и флуоресцентной спектроскопии, что более удобно и не требует наличия в операционной микроскопа, оснащенного флуоресцентным модулем. Сочетание стереотаксической биопсии с флуоресцентной спектроскопией дает возможность при поэтажной биопсии выбирать участок опухоли с наибольшей степенью анаплазии, что повышает диагностическую ценность стереотаксической биопсии как метода [8, 25, 30].
5-АЛК+ видеоангиография с индоцианином зеленым (ICG)
Ряд исследователей [60] использовали «двойную» (DIVA) метаболическую навигацию (флуоресценцию с 5-АЛК и видеоангиографию с индоцианином зеленым) в хирургии злокачественных глиом мозга. Кроме того, проф. W. Stummer и соавт. [61] используют сочетание 5-АЛК и флуоресцеина, вводимого внутривенно, в хирургии злокачественных глиом. Показан синергизм в диагностическом эффекте этих препаратов. Использование «двойной» метаболической навигации с 5-АЛК и индоцианином зеленым/флуоресцеином в хирургии злокачественных глиом в нашей стране пока не получило распространения прежде всего из-за отсутствия правовых норм применения последних двух препаратов в нейроонкологии.
Рекомендации
Хирургическое вмешательство при внутримозговых опухолях головного мозга, расположенных вблизи функционально значимых зон коры головного мозга и/или проводящих путей, должно проводиться с использованием сочетания флуоресцентной диагностики с 5-АЛК и интраоперационного нейрофизиологического мониторинга, а при локализации внутримозговой опухоли вблизи речевых зон — с использованием методики интраоперационного «пробуждения».
Опции
1. При использовании ФД с 5-АЛК нейронавигационные системы, а также интраоперационная ультразвуковая диагностика могут применяться в хирургии внутримозговых опухолей как дополнительный инструмент для навигации по усмотрению оперирующего хирурга.
2. Использование Ф.Д. в ходе стереотаксических биопсий (СТБ) может применяться в хирургии глубинно расположенных объемных процессов с интенсивным накоплением контрастного вещества. При выполнении оперативного вмешательства в операционной, оснащенной микроскопом с флуоресцентным модулем, для исследования свечения, полученного с помощью СТБ биоптата после его извлечения, может использоваться флуоресцентный режим микроскопа. При отсутствии в операционной микроскопа с флуоресцентным модулем в момент выполнения СТБ для аналогичной цели возможно применение флуоресцентной спектроскопии, выполняемой непосредственно перед забором биоптата в планируемой точке цели.
4. Интраоперационная флуоресцентная диагностика в хирургии других опухолей головного мозга
Работы с наиболее крупными сериями менингиом, оперированных с применением флуоресцентной навигации с 5-АЛК, опубликованы D. Collucia и соавт. (33 пациента) [62], Y. Kajimoto и соавт. (27) [63] и А.А. Потаповым (42) [7]. По данным А.А. Потапова, С.А. Горяйнова и соавт. видимая флуоресценция отмечалась у 40 из 42 пациентов с внутричерепными менингиомами. Отмечалось некоторое преобладание пациентов со слабо выраженной флуоресценцией при фибропластическом подтипе менингиом. ФД с 5-АЛК может быть полезной для выявления инвазии видимо неизмененных твердой мозговой и арахноидальной оболочек мозга и подлежащей кости опухолью, в хирургии менингиом основания черепа, атипических менингиом и менингиом с высоким риском рецидива [16, 28, 53, 63—68].
В хирургии внутримозговых метастазов флуоресцентный эффект получен в 32 (62%) из 52 случаев [69, 70]. В ряде работ сообщается о внутривенном введении флуоресцеина натрия для интраоперационной диагностики метастазов в головной мозг [71]. В работе М.И. Куржупова на примере 34 пациентов отмечена высокая эффективность метода флуоресцентной диагностики и лазерной спектроскопии при метастатическом поражении головного мозга [72]. Описан случай успешного использования 5-АЛК в хирургии внутричерепного метастаза гепатоцеллюлярной карциномы у пациента 63 лет [73]. По данным А.А. Потапова, С.А. Горяйнова и соавт. [7], ФД с 5-АЛК в хирургии различных метастатических опухолей головного мозга имеет чувствительность у 71,4% пациентов и более часто отмечается при метастазах рака легкого (7/9) и молочной железы (9/9). Как правило, флуоресценция метастазов имеет ярко выраженный характер в виде гомогенного яркого свечения. После удаления опухолевого узла зачастую отмечается остаточная флуоресценция, свидетельствующая о феномене вытекания ППIX за границы метастаза, что может быть причиной окрашивания перифокальной зоны [5].
Метод ФД с 5-АЛК может использоваться в хирургии нейроцитом [74], в спинальной нейроонкологии [75], в детской нейроонкологии [53, 54, 76, 77] и у пациентов с другими опухолями ЦНС.
Опции
1. У пациентов с внутричерепными менингиомами отмечается высокая чувствительность ФД с 5-АЛК, что может использоваться для выявления инвазии опухолью подлежащей кости, арахноидальной и твердой мозговой оболочек.
2. ФД с 5-АЛК может быть использована у пациентов с метастазами различных опухолей в головной мозг, при этом при обнаружении остаточной флуоресценции после удаления опухолевого узла следует помнить о возможном феномене неспецифического окрашивания перифокальной зоны.
3. В хирургии других опухолей головного мозга (нейроцитом, эпендимом и др.) ФД с 5-АЛК может использоваться в отдельных случаях.
5. Флуоресцентная эндоскопия в нейроонкологии
В ходе трансназальных эндоскопических операций, выполняемых у пациентов с различными опухолями основания черепа, возможно применение ФД с 5-АЛК с использованием эндоскопа, оснащенного флуоресцентным модулем [78]. Метод может быть использован при опухолях различной гистологической структуры, в том числе при аденомах гипофиза, менингиомах, хордомах основания черепа и других опухолях [79].
При эндоскопическом удалении внутрижелудочковых опухолей с использованием ФД с 5-АЛК метод доказал свою пользу [80].
Применение эндоскопов с флуоресцентным модулем в качестве метода ассистенции в ходе микронейрохирургических вмешательств продемонстрировано в ряде работ [4, 48]. Обследование ложа злокачественных глиом, имеющих глубинную локализацию, с использованием эндоскопа в режиме фотодинамической диагностики (PDD) позволяло выявлять и удалять остаточные флуоресцирующие фрагменты опухоли, визуализация которых была невозможна или значительно затруднена с применением только операционного микроскопа. В некоторых случаях для улучшения визуализации остаточных фрагментов в области ложа удаленных злокачественных внутримозговых опухолей может быть одновременно использован эндоскоп в режиме PDD в качестве источника, активирующего флуоресценцию новообразования, и операционный микроскоп с выключенным основным осветителем для визуализации флуоресцирующей патологической ткани [81]. Этот прием позволяет избежать рассеивания излучения микроскопа, активирующего флуоресценцию, при удалении остаточных фрагментов глубинно локализованных глиом, сохраняя стереоскопический обзор зоны оперативного вмешательства.
Опции
1. Применение эндоскопической техники, оснащенной флуоресцентным модулем, возможно в хирургии внутрижелудочковых опухолей, различных опухолей основания черепа, а также как вспомогательный метод эндоскопической флуоресцентной ассистенции при микрохирургическом удалении опухоли.
2. Для улучшения визуализации флуоресценции остаточных фрагментов злокачественных опухолей головного мозга, имеющих глубинную локализацию после удаления их основного объема, в качестве источника возбуждающего излучения может быть использован нейроэндоскоп, а для регистрации флуоресценции — операционный микроскоп, оснащенный флуоресцентным модулем.
6. Флуоресцентная спектроскопия в нейроонкологии
Лазерная флуоресцентная спектроскопия — метод интраоперационной навигации, позволяющий проводить количественный анализ накопления ППIX в тканях, может использоваться для повышения чувствительности и специфичности ФД. В отличие от исследования видимой флуоресценции, выполняемой с помощью микроскопов и эндоскопов с флуоресцентными модулями, лазерная флуоресцентная спектроскопия имеет более высокую чувствительность и специфичность и позволяет детектировать небольшие количества ППIX, недостаточные для индукции видимой флуоресценции. Принцип метода основан на сверхбыстрой детекции отраженного лазерного, а также лазерно-индуцированного флуоресцентного излучения от поверхности исследуемой ткани. Прибор состоит из источника лазерного излучения (гелий-неоновый лазер), оптических волокон, спектрометра и компьютера со специальной программой для анализа спектров [82]. Свет лазера, попадая на исследуемую ткань, возбуждает молекулу ППIX, которая испускает флуоресцентное излучение, регистрируемое спектрометром одновременно с рассеянным тканью лазерным излучением. Спектры, получаемые таким образом, имеют два основных максимума: максимум рассеянного тканью света от лазера на 632,8 нм и максимум спектра флуоресценции, соответствующий пику флуоресценции ППIX в ближнем инфракрасном диапазоне (около 710 нм) [6, 7, 16, 20, 83—86].
Сравнение чувствительности и специфичности методов визуальной оценки флуоресцентного эффекта с использованием микроскопа OPMI Pentero в хирургии глиом головного мозга показало, что чувствительность повышается при использовании лазерной спектроскопии с 78 до 88%, а специфичность — с 60 до 82%. Максимальная аккумуляция препарата отмечалась в инфильтративной зоне глиобластом, что соответствует участкам наиболее выраженного опухолевого роста [6, 7].
Сильная флуоресценция опухоли коррелирует с более высокими показателями спектральных индексов, солидной частью глиомы и более высокой плотностью ее клеток. Слабая флуоресценция коррелирует с более низкими показателями спектральных индексов, инфильтративной частью опухоли и более низкими показателями ее клеточности. В краевой зоне глиомы спектральный анализ может выявлять накопление препарата протопорфирина без наличия видимой флуоресценции. Таким образом, спектроскопия показывает большую чувствительность, но более низкую специфичность, чем обычная флуоресценция [54]. Расширение объема резекции опухоли при использовании флуоресцентной спектроскопии возможно только с учетом функциональной значимости прилежащих корковых зон головного мозга и проводящих путей [6].
Комбинированная спектроскопия позволяет выполнять одномоментную интраоперационную количественную оценку содержания ППIX, а также рассеивающих и поглощающих свойств тканей. В ряде работ описан метод одновременного анализа концентрации гемоглобина в оксигенированной и редуцированной форме, опухолевого маркера (5-АЛК-индуцированного ППIX), а также изменения рассеивающих свойств исследуемых тканей. Применение комбинированной спектроскопии позволяет повысить чувствительность спектрального анализа в хирургии глиом головного мозга до 96%, что особенно важно при определении границ резекции нефлуоресцирующих опухолей или редукции видимой флуоресценции в ходе оперативного вмешательства [6, 16, 87, 88].
Опции
1. При наличии лазерного спектрального анализатора и обученного работе с ним медицинского персонала лазерная спектроскопия с 5-АЛК может использоваться в хирургии опухолей головного мозга как самостоятельно (например, при отсутствии микроскопа/эндоскопа с флуоресцентным модулем), так и как дополнительный инструмент интраоперационной нейронавигации.
2. При расположении опухоли вблизи функционально значимых корковых зон и проводящих путей использование флуоресцентной спектроскопии в ходе операции необходимо дополнять интраоперационным нейрофизиологическим мониторингом.
Заключение
Интраоперационная ФД и лазерная спектроскопия с использованием 5-АЛК являются эффективными, быстрыми и безопасными методами интраоперационной метаболической навигации в нейроонкологии при соблюдении критериев отбора и стандартов ведения пациентов. Данные методы могут быть рекомендованы к применению в отделениях нейрохирургии, оснащенных оптическими микроскопами/эндоскопами с фильтрами и источниками света для флуоресцентной навигации или заменяющими их экзоскопами, а также оборудованием для спектрального анализа. Расширение объема резекции опухоли должно проводиться с обязательным учетом физиологической дозволенности.
Таким образом, современная метаболическая навигация предоставляет хирургу возможность быстрой оптической дифференциации тканей в операционной ране, выявления зон повышенного накопления ППIX, что, в свою очередь, позволяет при необходимости быстро менять операционную тактику. Сочетанное применение метода видимой оценки флуоресцентного эффекта и его количественного анализа с помощью спектроскопии повышает чувствительность и специфичность исследования.
Комментарий
Клинические рекомендации по различным разделам нейрохирургии позволяют практическим врачам использовать опыт авторов при лечении пациентов с различными заболеваниями, основываясь на позициях доказательной медицины. Данная работа посвящена анализу мировой литературы и собственного опыта авторов относительно применения флуоресцентной диагностики в хирургии опухолей головного мозга.
В работе подробно описаны история и принципы метода флуоресцентной диагностики. Отдельно рассмотрены вопросы применения флуоресцентных микроскопов, эндоскопов, экзоскопов и спектральных анализаторов. Показана чувствительность и специфичность методов флуоресцентной диагностики и лазерной спектроскопии в хирургии опухолей головного мозга различной гистологической природы, в том числе менингиом и метастазов. Отдельно описано сочетанное применение интраоперационной флуоресцентной диагностики с другими опциями интраоперационной навигации: нейронавигационными системами, нейрофизиологическим мониторингом, стереотаксисом.
В заключение каждого раздела работы приведены рекомендации по использованию метода, основанные на позициях доказательной медицины.
Данная работа, несомненно, представляет интерес для нейрохирургов, нейрорадиологов, химиотерапевтов, онкологов.
О.Н. Древаль (Москва)