Список сокращений
ИГХ — иммуногистохимическое исследование
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ТМО — твердая мозговая оболочка
ЦНС — центральная нервная система
Менингиома и глиобластома имеют существенные различия в гистологических и молекулярно-биологических признаках и являются разными классификационными единицами [1]. Даже факторы, влияющие на риск возникновения этих новообразований, различны: если вероятность возникновения менингиомы увеличивается после рентгеновского или радиоактивного облучения в анамнезе [2], то на вероятность возникновения глиобластомы влияет (снижает в 2 раза) только наличие у пациента аллергических заболеваний [3]. Третий и последний известный фактор — наличие близкого родственника с опухолью мозга — одинаково (примерно в 2 раза) увеличивает риск в обоих случаях [4, 5].
Первое упоминание об обнаружении менингиомы и глиомы у одного пациента содержится в работе H. Cushing 1938 г. [6]. Об обнаружении обеих опухолей в одной анатомической области впервые сообщил A. Strong в 1976 г. [7]. Всего при поиске по ключевым словам «meningioma», «glioblastoma», «simultaneous», «same patient» в базе данных Pubmed на 31.03.20 обнаружено описание 60 случаев; при углубленном анализе выяснено, что в 15 из них ключевое слово «глиобластома» использовано авторами для обозначения опухоли иной гистологической природы или степени злокачественности. Следует учитывать, что единые критерии классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС) сформулированы только в 1979 г. и затем неоднократно пересматривались. Гистологическая классификация менингиом и глиобластом остается неизменной с 1993 г. Таким образом, сегодня в доступной литературе представлено 45 более или менее достоверных описаний сочетания менингиомы и глиобластомы у одного пациента; из них в 14 (с учетом данного наблюдения) обе опухоли локализовались в одной анатомической области (таблица) [7—18]. Несмотря на редкость последних случаев, некоторые авторы описывают возможные патогенетические механизмы возникновения глиобластомы под воздействием менингиомы или хирургической травмы, другие отрицают причинно-следственную связь в данной ситуации. Мы сочли целесообразным представить собственное наблюдение и оценить вероятность наличия причинно-следственной связи между возникновением обеих новообразований в одной анатомической области.
Случаи сочетания менингиомы и глиобластомы у одного пациента (по данным литературы)
| Показатель | A. Strong 1976 [7] | A. Marra 1977 [8] | J. Vaquero 1990 [9] | A. Goyal 2003 [10] | M Drlicek 2004 [11] | F. Maiuri 2005 [12] | U. Nestler 2007 [13] | G. Chen 2010 [14] | K. Suzuki 2010 [15] | S. Ohba 2011 [16] | D. Zhang 2015 [17] | P. Sahuc 2017 [18] | Данный клинический случай | |
| Возраст, лет | 56 | 53 | 63 | 75 | 72 | 51 | 66 | 49 | 72 | 75 | 72 | 66 | 79 | 69 |
| Пол | ж | м | м | ж | м | м | м | м | м | ж | м | ж | м | ж |
| Локализация | Правая лобно-теменно-парасагиттальная | Медиальные отделы крыльев основной кости слева | Лобно-теменная справа | Левая теменная | Правая височная | Левая лобная + наклоненный отросток | Левая теменная | Левая лобная | Правая височная | Левая височная | Правая лобная | Правая теменная | Левая теменная | Теменно-затылочная слева |
| Резекция, объем | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Субтотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная | Тотальная |
| Количество операций | 2 | 1 | 1 (2-я биопсия) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | — | — | 1 | — | — |
| Гистологическая характеристика менингиомы | Неизвестно | Неизвестно | Менинготелиоматозная | Псаммоматозная | Псаммоматозная | Псаммоматозная | Неизвестно | Фибробластическая | Псаммоматозная | Менинготелиальная | Менинготелиальная | Неизвестно | Фибропластическая | Смешанного строения |
| Период между операциями | Не было | — | — | — | — | — | — | — | — | — | 4 года | — | 2 года | 3 года |
| Верификация диагноза глиобластомы | Световая микроскопия | Световая микроскопия | Световая микроскопия | ИГХ GFAP+ | ИГХ GFAP+ | ИГХ GFAP+ | Световая микроскопия | Световая микроскопия | ИГХ GFAP+ | Световая микроскопия | ИГХ, ПЦР IDH1 wt | ИГХ GFAP +, EMA + | ИГХ, ПЦР IDH1wt | ИГХ, ПЦР GFAP+ IDH1wt, IDH2wt EMA + BRAFwt MGMT- EGFR amp+ |
| Адъювантная терапия | Нет | Нет | Нет | Нет | Радиотерапия | Нет | Радиотерапия | Радиотерапия | Радиотерапия | Лучевая терапия + химиотерапия по Stupp протоколу | Лучевая терапия + химиотерапия по Stupp протоколу | Неизвестно | Лучевая терапия + химиотерапия | Лучевая терапия + химиотерапия |
| Срок до летального исхода* | Неизвестно | Неизвестно | 9 мес | 0,5 мес | Неизвестно | Неизвестно | 14 мес | 14 мес | Неизвестно | Неизвестно | Неизвестно | Неизвестно | 14 мес | Не менее 6 мес |
Примечание. * — после установления диагноза глиомы. ИГХ — иммуногистохимическое исследование; ПЦР — полимеразная цепная реакция; GFAP — глиальный фибриллярный кислый белок; EMA — эпителиальный мембранный антиген.
Клиническое наблюдение
Пациентка Н., 69 лет, госпитализирована в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко 19.03.15 с жалобами на выраженные головные боли с усилением к утру, тошноту, рвоту на фоне усиления головной боли, головокружение, общую слабость и отсутствие возможности ходить без посторонней помощи. Из анамнеза известно, что головные боли и несистемные головокружения появились около 1 года назад, тогда же ей проведена МРТ головы (результаты исследования утрачены), консультирована нейрохирургом по месту жительства, рекомендовавшим динамическое наблюдение. В последующем усилились головные боли, головокружения, появились пошатывания вперед и неуверенность при ходьбе, с начала 2015 г. перестала ходить без посторонней помощи, появилась слабость в левых конечностях. При повторной МРТ, выполненной 25.02.15, выявлены множественные, связанные с твердой мозговой оболочкой (ТМО), объемные образования в области бугорка турецкого седла, площадки основной кости, медиальных отделов крыльев основной кости справа, в теменной области слева, в теменно-затылочной области над наметом мозжечка слева. Самый крупный узел опухоли (3,9×5×4,9 см) располагался в области наружных отделов крыльев основной кости справа, сопровождался контрастированием ТМО по периферии от области прикрепления, выраженным перифокальным отеком и смещением срединных структур на 8 мм влево (рис. 1, а). При поступлении в неврологическом статусе помимо общемозговых симптомов, представленных головными болями с тошнотой и рвотой на фоне усиления, снижением памяти, обращали на себя внимание астазия-абазия (не могла стоять и ходить без поддержки в отсутствие нарушений координации), левосторонний гемипарез 4 балла, полуптоз справа. Индекс Карновского [19] при поступлении — 50 баллов, после лечения дексаметазоном 12 мг в первый день и 8 мг в последующие внутримышечно утром, накануне операции — 60 баллов.
Рис. 1. Результаты обследования пациентки Н.
а — магнитно-резонансные томограммы головы с контрастом (25.02.15); б — компьютерные томограммы головы с контрастом после операции (24.03.15); в — магнитно-резонансные томограммы головы с контрастом через 3 года после удаления доброкачественной менингиомы (16.10.18).
24.03.15 произведено микрохирургическое удаление менингиомы наружных отделов крыльев основной кости справа. Операция проходила без особенностей, опухоль удалена макроскопически полностью с резекцией ТМО в области матрикса (с пластикой дефекта свободным лоскутом надкостницы) и кости (с пластикой полиметилметакрилатом), радикальность операции — тип 1 по Симпсону [20]. Опухоль находилась в тонкой арахноидальной капсуле, местами спаяна с пиальной оболочкой без инвазии коры мозга. Послеоперационный период протекал без особенностей. Контрольная КТ (рис. 1, б) на фоне сохраняющегося перифокального отека и смещения срединных структур на 5 мм влево не выявила остатков опухоли или пос-леоперационных осложнений.
В неврологическом статусе отмечен регресс левостороннего гемипареза и астазии-абазии, стала ходить без поддержки, обслуживать себя, прекратились головные боли, тошнота и рвота, улучшилась память; индекс Карновского при выписке на 7-е сутки после операции — 90 баллов.
В присланном для гистологического исследования материале при детальном микроскопическом исследовании визуализировались фрагменты опухолевой ткани гетерогенного строения. Часть опухоли представлена клетками с эозинофильной цитоплазмой и круглым пузырьковидным ядром, формирующими солидные поля и микроконцентрические структуры, другая ее часть состояла из вытянутых клеток с овальными ядрами, формирующих пучковые и потоковые структуры. В строме опухоли выявлены участки выраженного фиброза и ангиоматоза, в которых наблюдались начальные признаки пролиферации эндотелия сосудов. В строме опухоли визуализировались единичные фигуры митозов, участки свежих интраоперационных кровоизлияний.
При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) в клетках опухоли выявлена позитивная ядерная экспрессия прогестерона (PR), позитивная мембранная экспрессия эпителиального мембранного антигена (ЕМА), позитивная стромальная экспрессия Vimentin при полном отсутствии в опухолевой ткани глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). Индекс пролиферативной активности Ki-67 в отдельных фокусах составил до 4—5%.
Таким образом, морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствовали менингиоме смешанного строения с фиброзом стромы и единичными митозами, WHO Grade I, ICD-O3-9537/0 (рис. 2).
Рис. 2. Менингиома: микрофотографии гистологических препаратов, полученных после операции пациентки Н. от 24.03.15.
а — окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — позитивная экспрессия эпителиального мембранного антигена (ЕМА), ×200; в — позитивная экспрессия Vimentin (Виментин) ув. 200; г — позитивная ядерная экспрессия прогестерона (PR) ув. 200; д — экспрессия Ki-67.
Пациентке рекомендовано произвести МРТ с контрастированием через 3 мес после операции и потом ежегодно. Рекомендация не выполнена.
С лета 2018 г. у пациентки вновь появились непостоянные головные боли и головокружения, затем присоединилась неуверенность при ходьбе. По собственной инициативе 16.10.18 выполнила МРТ головного мозга с контрастным усилением (рис. 1, в), при которой не выявлено явного прогрессирования ни одной из ранее наблюдавшихся первично-множественных менингиом, но обнаружено многоузловое объемное образование в правой заднелобно-теменно-височной области с кольцевидным накоплением контрастного вещества и с небольшим масс-эффектом.
Госпитализирована в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко 29.10.18. В неврологическом статусе на фоне умеренно выраженных общемозговых симптомов, представленных головными болями, обращали на себя внимание легкий центральный парез левого лицевого нерва, преобладание глубоких рефлексов с левых конечностей, симптом Бабинского слева, пошатывания в позе Ромберга, отсутствие нарушений координации; индекс Карновского — 70 баллов. 31.10.18 проведено микрохирургическое удаление опухоли правой заднелобно-теменно-височной области. Опухоль серо-желтого цвета, с участками распада, кровоизлияниями различной давности, с черными тромбированными сосудами стромы располагалась в веществе мозга, без четкой границы переходила в белое вещество, не была связана с твердой мозговой оболочкой. Явная опухолевая ткань удалена в пределах видимости. Контрольная КТ не выявила остатков опухоли или хирургических осложнений. Несмотря на то что перитуморозная зона не иссекалась, в послеоперационном периоде отмечено нарастание слабости в левой ноге до 3 баллов, к моменту выписки на 8-е сутки после операции парез регрессировал до 4 баллов, прекратились головные боли и головокружения, индекс Карновского составил те же 70 баллов.
Присланный на исследование хирургический материал (биоптат) представлен небольшими фрагментами ткани серо-розового цвета с желтым оттенком, неоднородной плотности. При микроскопическом исследовании в предоставленном материале визуализировались фрагменты злокачественной глиальной опухолевой ткани с диффузным ростом. Опухоль высокой клеточной плотности, представлена полиморфными астроцитами с ядрами округлой, овальной и неправильной формы, неравномерным распределением хроматина, встречались клетки с гиперхромными базофильными ядрами, а также множественные фигуры атипических митозов (до 13 в 1 поле зрения при увеличении ×400). В опухолевой ткани выявлена массивная пролиферация клеток эндотелия сосудов. В строме опухоли имелись крупные участки некротических изменений с тенями клеток и сосудов, апоптотическими тельцами, а также множественные участки некрозов с псевдопалисадными структурами. Присутствовали фокусы старых кровоизлияний со скоплением клеток с коричневым пигментом в цитоплазме (гемосидерин) и участки свежих кровоизлияний.
ИГХ выявило позитивную экспрессию в опухоли GFAP, Vimentin, позитивную мембранную экспрессию ЕМА в отдельных фокусах скоплений опухолевых клеток, отсутствие ядерной экспрессии PR. Индекс пролиферативной активности составил 25—30%. Молекулярно-генетическое исследование методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и секвенирования по Сэнгеру не выявило мутации в кодоне 132 гена IDH1 (изоцитратдегидрогеназа), в кодоне 172 гена IDH2. Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР в режиме реального времени не выявило мутации типа V600E (мутация, при которой валин в позиции 600 меняется на глутаминовую кислоту) в гене BRAF, также не выявлен метилспецифический сигнал, что говорит об отсутствии метилирования промотора гена MGMT (О6-метилгуанин-ДНК-метил-трансферазы). Методом флуоресцентной гибридизации in situ выявлена амплификация гена EGFR (тирозинкиназный рецептор эпидермального фактора роста).
С учетом данных, полученных при проведении молекулярно-генетических исследований, морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствовали глиобластоме IDH-wildtype (дикий тип), WHO Grade IV, ICD-O3-9440/3. Отсутствие мутации типа V600E в гене BRAF позволило исключить эпителиоидный вариант глиобластомы (рис. 3).
Рис. 3. Глиобластома: микрофотографии гистологических препаратов, полученных после операции пациентки Н. от 31.10.18.
а — окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — окраска гематоксилином и эозином ув. 200; в — позитивная экспрессия GFAP (Glial fibrillary acidic protein); г — индекс метки (ИМ) Ki-67, ×200.
С учетом гистологического диагноза больной в послеоперационном периоде рекомендовано проведение химиолучевого лечения по стандартной схеме (телегамматерапия фракциями по 1,8 Гр на очаг с 1—1,5 см краевым захватом 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60 Гр на фоне ежедневного приема темозоломида 70 мг/м2) с последующей монохимиотерапией темозоломидом 200 мг/м2 ежедневно 5 дней и перерывом 21 день, всего 6 курсов. Со слов родственника (по телефону), через 6 мес после операции больная чувствовала себя удовлетворительно, полностью обслуживала себя. Рекомендовано провести контрольную МРТ головы с контрастированием и выслать результаты. Дальнейшая судьба больной неизвестна.
Обсуждение
На сегодня в доступной литературе обнаружено описание 13 случаев возникновения менингиомы и глиобластомы в одной анатомической области (см. таблицу), представленное наблюдение является 14-м, причем диагноз обеих опухолей в нашем случае установлен на основании световой микроскопии, ИГХ и ПЦР. Наблюдения возникновения обеих опухолей в одной области заставили исследователей предположить возможность существования единого механизма их онкогенеза.
Единственным известным нам наследственным заболеванием, предрасполагающим к развитию и менингиомы, и глиобластомы является синдром Ли-Фраумени. В основе его лежит повреждение гена TP53 (транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл белка p53), продукт которого белок p53 вовлечен в общие для менингиомы и глиобластомы клеточные сигнальные пути. Но для постановки диагноза необходимо выявление саркомы мягких или костной тканей в возрасте до 46 лет при наличии двух родственников с диагнозом рака или саркомы, установленным в возрасте до 46 лет [20]; также при наличии этого синдрома у 90% женщин к 60 годам развивается рак молочной железы. Отсутствие упомянутых заболеваний в нашем случае позволяет исключить синдром Ли-Фраумени.
Высказана гипотеза о возможной индукции онкогенеза менингиомы клетками существовавшей злокачественной опухоли [17], но конкретный механизм авторами не описан, и в нашем случае последовательность возникновения опухолей была обратной.
Долгое время существовало мнение о травме головы как этиологическом факторе возникновения опухолей мозга, его придерживался и H. Cushing [6]. В рамках этой концепции K. Zülch в 1956 г. предположил, что травматизация мозга в процессе удаления менингиомы может приводить к возникновению зоны глиоза с последующей трансформацией в глиому (в том числе глиобластому) [21]. Однако сегодня травма не упоминается среди факторов, влияющих на вероятность возникновения опухоли ЦНС [22], и при всем уважении к авторитету K. Zülch не можем с ним согласиться.
Существует мнение о возможности возникновения радиоиндуцированной глиомы (и глиобластомы) после лучевого лечения по поводу радикально неоперабельной менингиомы. В нашем случае лучевое лечение после радикального (тип 1 по Симпсону) удаления доброкачественной менингиомы не проводилось и даже не рассматривалось.
Других гипотез, объясняющих возникновение менингиомы и глиобластомы в одной анатомической области, нам обнаружить не удалось.
Вместе с тем элементарный математический анализ свидетельствует об отсутствии взаимосвязи между изучаемыми событиями, т.е. о случайном характере совпадения. Используя методы классической теории вероятностей, можно приближенно оценить вероятность совместного выявления менингиомы и глиобластомы у одного пациента в течение одного года, зная показатели заболеваемости этими двумя видами опухолей.
Заболеваемость менингиомами составляет 8,56 на 100 тыс. населения в год, глиобластомой — 3,22 на 100 тыс. населения в год [1]. При теоретической вероятности (по формуле произведения вероятностей) выявления менингиомы и глиобластомы у одного пациента равной примерно 2,5×10–9 в течение года и средней численности населения Земли 6,5 млрд человек за последние 30 лет, подобное сочетание опухолей в мире могло ежегодно выявляться примерно у 16 пациентов. Иными словами, за 3 года наблюдения теоретически можно выявить около 50 случаев развития глиомы и менингиомы головного мозга. Если считать равновероятным развитие опухоли каждого вида в одной из восьми условных анатомических областей (лобной, теменной, височной, затылочной с каждой стороны), то вероятность выявления менингиомы в одной анатомической зоне составит примерно 10–5, глиобластомы — примерно 4×10–6. Вероятность выявления двух опухолей (по формуле произведения вероятностей) в течение одного года при этом составляет примерно 4×10–11. Таким образом, можно ожидать выявление пациентов с менингиомой и глиомой в одной анатомической локализации с частотой 1 раз в 5 лет, следовательно, подобное сочетание является очень редким событием. Вероятность выявления менингиомы и глиобластомы с интервалом в несколько лет, вероятно, является большей. Соответственно, при численности населения Земли, приближающейся к 8 млрд, такие случаи могут происходить 1 раз в 1—2 года. В доступной литературе и с учетом нашего наблюдения описаны всего 14 пациентов с подобной патологией. Мы видим, что число опубликованных наблюдений менингиомы и глиобластомы в одной анатомической области ниже рассчитанной вероятности случайного совпадения обоих заболеваний.
Заключение
По нашему мнению, малая вероятность возникновения менингиомы и глиобластомы у одного пациента не исключает случайного сочетания этих заболеваний и не дает основания говорить о закономерных общих механизмах онкогенеза менингиомы и глиобластомы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Н., А.К.
Сбор и обработка материала — В.Н., Н.Л., Д.К., В.Ч., А.К.
Статистический анализ данных — Г.Д., А.К.
Написание текста — В.Н., Н.Л., В.Ч., А.К.
Редактирование — А.К., В.Ч.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Комментарий
Статья посвящена клиническому случаю, который описывает рост глиобластомы в области удаленной менингиомы. Актуальность данной статьи состоит именно в уникальном стечении обстоятельств и образования двух различных опухолей у одного пациента, объединённых одной локализацией.
Авторы статьи провели статистический анализ и доказали, что данное сочетание опухолей является случайным, и нет основания говорить о закономерных общих механизмах онкогенеза менингиомы и глиобластомы. Однако именно такие работы в последующем дают базис для более обширных научных изысканий.
Работа представляет несомненный интерес ввиду редкого сочетания двух заболеваний у одного пациента.
А.М. Зайцев (Москва)