Список сокращений

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

Статистика

Многие годы выдвигались гипотезы о важной роли кишечника в развитии системного воспаления и полиорганной недостаточности у больных, находящихся в критическом состоянии, со временем нашедшие подтверждение с помощью современных методов диагностики и лечения в исследованиях, выполненных специалистами разных профилей [1].

Ежегодно более 5,7 млн пациентов в США госпитализируются в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) по причине критических состояний, что составляет до 10% всех поступлений взрослого населения, занимает пятую часть всех больничных расходов, а частота смертности среди этих больных выше, чем от всех остальных причин [2]. Прогноз пациентов, у которых критическое состояние приобретает статус хронического, главным образом неблагоприятный, с годичной выживаемостью около 25% [3].

Одной из ведущих причин развития критического состояния является повреждение головного мозга различной этиологии. По данным литературы, травматическое поражение головного мозга является главной причиной инвалидности и смертности среди всех видов травм у лиц до 45 лет. В США до 5,3 млн человек с последствиями травм живут не только с физическими, когнитивными, эмоциональными и поведенческими нарушениями, но также с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что ежегодно обходится экономике страны в 60 млрд долларов [4—6].

У больных, находящихся в критическом состоянии в отделении реанимации, постоянно проводится мониторинг основных жизненно важных показателей, при этом изменения в кишечнике зачастую не принимаются во внимание, так как обычно интенсивная терапия направлена на поддержание функции других, более доступных для мониторинга органов и систем, в то время как кишечник, на первый взгляд, выключается из процесса пищеварения и не создает угрожающих жизни ситуаций [7, 8]. Тем не менее за время пребывания в ОРИТ у 59,1% пациентов выявляется как минимум один симптом расстройства ЖКТ, что может служить предиктором или начальным проявлением изменений на более глубоких уровнях регуляции его функции и морфологической структуры [9]. В клинической практике у больных, находящихся в критическом состоянии, часто возникают бактериемия, сепсис или синдром полиорганной недостаточности в отсутствие видимого источника инфекции; это свидетельствует о том, что бактерии и продукты их жизнедеятельности, содержащиеся в ЖКТ, потенциально способны мигрировать из его просвета в лимфатические узлы, системный кровоток и внутренние органы [1, 10, 11]. Результаты ряда исследований показывают, что штаммы микроорганизмов, полученные из образцов крови пациентов с бактериемией, зачастую идентичны штаммам, выделенным из их каловых масс [10]. Таким образом, недооценка состояния ЖКТ у пациентов, находящихся в критическом состоянии, может служить причиной ухудшения клинических исходов и развития вторичных осложнений.

Критическое состояние и морфология кишечника

Влияние циркуляторной гипоксии на слизистую оболочку кишечника

Развивающаяся в результате критического состояния централизация кровоснабжения, сохраняющаяся на протяжении длительного времени, приводит к гипоперфузии различных органов, в частности, ЖКТ. В экспериментальном исследовании на крысах и мышах, в котором воспроизводилось травматическое повреждение головного и спинного мозга как модели критического состояния, выявлены типичные изменения морфологии кишечника, вызванные циркуляторной гипоксией на фоне сниженного сердечного выброса. Прежде всего это сужение крипт, увеличение количества тучных клеток [12], явления престаза и стаза в различных структурах и отделах кишечника, увеличение глубины повреждения слизистой оболочки и утолщение гладкомышечного слоя [13], диапедезные кровоизлияния, эрозии, язвы, а также развитие желудочно-кишечного кровотечения (табл. 1). При этом морфологические проявления нарушений микроциркуляции регистрируются неравномерно на протяжении всего кишечника и сильнее выражены в участках наибольшего скопления сосудов [14]. Установлено, что именно слизистая оболочка тонкой кишки наиболее уязвима к циркуляторной гипоксии из-за явлений артериоло-венозного шунтирования через анастомозы подслизистого слоя, в которых происходят отслоение и десквамация эпителия, ранняя деструкция мембран энтероцитов и нарушение транскапиллярного обмена с последующим некрозом слизистой оболочки кишечника [12, 14]. В частности, изучение нарушений микроциркуляции слизистой оболочки кишечника в исследованиях на грызунах с моделью мезентериального тромбоза продемонстрировало отсутствие существенного повреждения тонкой кишки, но выявило грубые нарушения кровоснабжения после реперфузии ее участков, расположенных противоположно от брыжеечного края, которые нарастали с течением времени и проявлялись геморрагическими изменениями спустя 6 ч [15]. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки наиболее уязвима к гипоксии, в то время как в подвздошной кишке отмечаются лишь минимальные нарушения, что связано с активацией резервных зон пристеночного пищеварения, свойственных для пищеварительной системы крыс [16]. Помимо этого в результате гипоксии наблюдается снижение числа T- и B-лимфоцитов в пейеровых бляшках [17].

Таблица 1. Структурные изменения желудочно-кишечного тракта у животных в ответ на гипоксию в эксперименте

Циркуляторная гипоксия также отражается на строении кишечных ворсинок. Ввиду особенностей их микроциркуляции централизация кровообращения уже на ранних сроках вызывает в них кислородное голодание и нарушение питания, которое в норме на 50—80% обеспечивается напрямую из просвета кишки [18]. Артериальное и венозное кровоснабжение ворсинок кишечника происходит в противоположном направлении, что обусловливает «шунтирование» крови в основной части ворсинки, оставляя ее апикальный конец в состоянии гипоперфузии, что, в свою очередь, приводит к ишемии слизистой оболочки ЖКТ, нарушению пристеночного пищеварения и деструкции ворсинок [7, 19—21].

Влияние критического состояния на экспрессию медиаторов воспаления

Гипоксия вызывает усиление продукции провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления (лейкотриены, простагландины и др.), которые наряду с повышением тонуса симпатической нервной системы приводят к нарушению целостности плотных контактов между энтероцитами, снижению моторно-эвакуационной функции ЖКТ и транслокации бактерий [22—24]. Особый интерес представляют результаты экспериментов на мышах с моделью травматического поражения головного мозга, в которых исследовалась взаимосвязь между воспалением и функциональными и гистопатологическими изменениями в толстой кишке в разные сроки после повреждения (через 24 ч и 28 суток). В ходе эксперимента явной связи между изменениями кишечной стенки и уровнем экспрессии как про-, так и противовоспалительных цитокинов не отмечалось, что продемонстрировало нарушение барьерной функции ЖКТ именно в качестве отсроченного последствия повреждения головного мозга, а не воспалительного ответа в кишечнике. Выявлена взаимосвязь между повышением проницаемости слизистой оболочки толстой кишки и снижением экспрессии специфического белка плотных контактов клаудина 1-го и 5-го типов и окклюдина с одновременным повышением экспрессии клаудина 2-го типа и молекул адгезии JAM-A [13, 25, 26].

Нарушение проницаемости и транслокация бактерий

У мышей с моделью травматического повреждения головного мозга измерялось трансэпителиальное электрическое сопротивление стенок тощей и толстой кишок. Доказано, что проницаемость стенки тощей кишки у мышей исследуемой группы в первые сутки после повреждения головного мозга значительно повышалась в отличие от мышей группы контроля. К 28-м суткам после травмы головного мозга она возвращалась к норме и не отличалась от таковой в контрольной группе. При этом проницаемость стенки толстой кишки оставалась значительно повышенной вплоть до 28-го дня (окончания исследования) после травмы по сравнению с таковой у животных группы контроля.

В исследовании В.С. Вербицкой продемонстрировано увеличение уровня веществ низкой и средней молекулярной массы в крови воротной вены в посттравматическом периоде, что свидетельствовало об их транслокации через стенку кишечника в системный кровоток (парацеллюлярно) ввиду повышенного их образования [27]. Некоторые авторы в своих исследованиях сомневаются в концепции развития вторичного сепсиса через парацеллюлярный путь: не подтверждено влияние критического состояния на структуру плотных контактов двенадцатиперстной кишки человека, исследуемых методом электронной микроскопии [8], в то время как в экспериментах с животными такие изменения были отмечены [28]. Предполагается, что барьерная функция межклеточного пространства энтероцитов более сохранна, чем считалось ранее, и что парацеллюлярный механизм транслокации бактерий у людей может быть не столь значимым, как у животных. Этот вопрос может стать поводом для рассмотрения трансцеллюлярного пути как ведущего способа транслокации [10, 29, 30].

Нарушения ферментативной активности

В ответ на критическое состояние наблюдаются также изменения ферментативной активности кишечника. В исследованиях зарегистрировано стадийное повышение уровней всех фракций амилазы слизистой оболочки различных отделов кишечника, что свидетельствует о начальных явлениях ухудшения пристеночного пищеварения и повреждении энтероцитов [14, 16, 27]. Наблюдаемое уже в ранние сроки критического состояния повышение активности труднодесорбируемых фракций свидетельствует о нарушении связей этих ферментов с мембранами энтероцитов [16].

Функциональные изменения ЖКТ

Критическое состояние существенно отражается на функции ЖКТ. По данным литературы, в остром периоде на ранних этапах наблюдается сужение просвета кишечника, после чего возникает его парез, наиболее выраженный в тонкой кишке. Возникновение пареза обусловлено изменениями в вегетативных нервных сплетениях. В свою очередь это препятствует нормальному проведению энтерального питания и приводит к развитию кишечной недостаточности [12]. Возникающее повреждение слизистой оболочки кишечника приводит к нарушению процессов адсорбции в щеточной кайме, резкому уменьшению площади всасывания и угнетению процессов пристеночного пищеварения.

Результаты экспериментального воспроизведения таких критических состояний, как острая массивная кровопотеря с исходом в клиническую смерть, оперативное вмешательство в объеме гемигепатэктомии, ушиб сердца, имитирующий последствия автотравмы, также свидетельствуют о функциональных нарушениях всех видов пищеварения и структурных изменениях кишечника вследствие расстройств микроциркуляции, что может приводить к транслокации бактерий [7, 14, 25, 31]. Компоненты клеточной стенки бактерий вызывают каскад патологических процессов, приводящих к выработке медиаторов септической реакции. Оксид азота является ключевым компонентом в генерации воспалительного ответа и тормозных процессов в кишечнике [24, 32]. В конечном счете это приводит к генерализации инфекции, сепсису, полиорганной недостаточности и летальному исходу [8, 23, 33].

В последнее время увеличилось количество публикаций о специфическом влиянии головного мозга на работу ЖКТ, состояние его слизистой оболочки и кишечную микробиоту. В исследовании V. Singh и соавт. воспроизводили картину ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии у мышей. В результате подтверждено, что после тяжелого повреждения головного мозга возникает снижение моторики ЖКТ, которое ассоциируется с избыточным бактериальным ростом в кишечнике и снижением видового многообразия его микробиоты. Однако транслокации бактериальной флоры или бактериальной инвазии в слизистую оболочку кишки не было, что свидетельствует о функционально, но не морфологически нарушенном кишечном барьере. Отмечено также, что менее существенные повреждения коры головного мозга не приводят к изменениям состава микробиома и не вызывают парез кишечника [34].

S. Rauch и соавт. оценивали время эвакуации содержимого из тонкого кишечника у нейрохирургических больных с помощью методов видеовизуализации. По результатам исследования, у пациентов группы внутричерепных кровоизлияний не выявлены статистически значимые отклонения по сравнению с пациентами контрольной группы, однако продемонстрирована высокая частота развития патоморфологических изменений от афт и множественных некровоточащих эрозий до подслизистых петехий в тонкой кишке [35].

Критическое состояние и кишечная микробиота

Микробиоценоз кишечника, представляющий собой экосистему из более чем 10¹³—10¹⁴ микроорганизмов 600—1000 различных штаммов царства бактерий, археев и эукариотов [4, 36], также претерпевает значительные изменения во время критического состояния. Применение в ОРИТ средств, угнетающих желудочную секрецию, в том числе ингибиторов протонного насоса [37], а также вазоактивных веществ, препаратов для проведения седации и анальгезии, замедляющих моторику кишечника, отсутствие энтерального питания сказываются на количественном и качественном составе микробиоты ЖКТ и колонизации микроорганизмами нехарактерных для них отделов кишечника, что приводит к изменению количественного проксимально-дистального градиента микрофлоры [37—39]. В ответ на тяжелое повреждение организма происходит выброс катехоламинов, имеющих свойство повышать вирулентные качества некоторых кишечных патогенных и непатогенных микроорганизмов. В результате изменения состава микробиоты у пациентов, находящихся в критическом состоянии, происходят усугубление пареза кишечника и нарушение функции ЖКТ [4, 40—42].

Изменение микробного пейзажа при критическом состоянии

Влияние критического состояния на микробное представительство в экспериментах на животных

В исследованиях на мышах воспроизводились различные повреждения головного мозга с целью выявления изменений состава микробиоты в зависимости от тяжести повреждения и степени выраженности неврологического дефицита. Обнаружено, что сдвиги происходят в отношении роста Bacteroidetes, Porphyromonadaceae, Firmicutes и α-Proteobacteria в отличие от Peptococcaceae и Prevotellaceae, рост которых обычно наблюдается при воспроизведении ишемического повреждения головного мозга [40]. В аналогичных экспериментах на крысах также наблюдаются изменения гомеостаза слепой кишки, проявляющиеся снижением присутствия анаэробов и значительным ростом уровня Escherichia coli, способной посредством своих факторов патогенности повышать проницаемость плотных контактов энтероцитов [22], что еще раз указывает на высокую вероятность развития инфекционных осложнений у больных с травмой головного мозга [43]. Аналогичное нарушение кишечной проницаемости наблюдалось в экспериментах с внутривенным введением липополисахарида E. coli крысам, подвергшимся системной гипертермии и тепловому удару [32]. Исследование образцов кала пациентов с политравмой демонстрирует рост уровня E. coli и Clostridiales в течение 72 ч с момента поступления с одновременным снижением присутствия Bacteroidales, Fusobacteriales и Verrucomicrobiales [44]. Повреждение кишечной стенки приводит к воспалению слизистой оболочки, снижению ее барьерной функции, вызывая повышение содержания кислорода и нитратов [45], что способствует увеличению присутствия таких микроорганизмов как E. coli, Prevotella oralis и Lactobacilli, поддерживая воспалительные процессы в кишке.

Изменение микробиоценоза кишечника у пациентов, находящихся в критическом состоянии

У больных, находящихся в критическом состоянии, патогенные микроорганизмы способны более интенсивно, чем у здоровых людей, вытеснять других членов микробиома, таким образом меняя его состав [36]. Микробиоценоз кишечника у данной категории больных характеризуется меньшим разнообразием состава ключевых комменсалов, таких как Faecalibacterium, с их доказанной противовоспалительной активностью [46], а также Blautia, Ruminococcus и других, которым отводится роль в продукции витаминов, дифференцировке клеток эпителия и обезвреживании токсичных продуктов [47]. В некоторых случаях имеется сильное преобладание какого-либо одного рода бактерий, чаще всего патологического, таких как Escherichia/Shigella, Salmonella, Enterococcus, Clostridium difficile или Staphylococcus [34, 48, 49].

Важное клиническое значение имеют данные о взаимосвязи выраженности органной дисфункции и частоты смертности с сильным сокращением разнообразия состава микробиоты и увеличением присутствия в ней энтерококков [38]. В исследовании K. Shimizu и соавт. смертность от полиорганной недостаточности была значительно выше при преобладании в анализе каловой флоры 1—2 видов бактерий (52%) либо равномерно сниженного количества представительной бактериальной флоры (64%), чем при наличии множества видов бактерий (6%) [49]. Кроме того, избыточное преобладание бактерий семейств Christensenellacea и Erysipelotrichaceae значительно отражалось на выживаемости пациентов; риск 180-дневной смертности у больных с преобладанием Enterobacteriales и Enterobacteriaceae в течение первой недели пребывания в отделении нейрореанимации увеличивался до 92% [50].

В рамках клинической практики выявлено, что при остром нарушении мозгового кровообращения и иной этиологии критического состояния (ожоговая травма, инфаркт миокарда) микробиом кишечника также изменяется в сторону чрезмерного роста ранее менее распространенных таксонов бактерий одновременно со снижением его разнообразия, что проявляется преобладанием грамотрицательной аэробной флоры (табл. 2) [51, 52].

Таблица 2. Изменение состава ключевых представителей микробного пейзажа желудочно-кишечного тракта на фоне критического состояния

Влияние антибактериальной терапии на микробиоценоз кишечника

Не следует забывать, что кишечная микробиота крайне уязвима для антибиотикотерапии. Проводимая эрадикация специфического спектра микроорганизмов косвенно приводит к сокращению численности представителей микробиома, ответственных за утилизацию токсических продуктов ферментации других микроорганизмов [22]. Микробиоценоз здорового человека защищает организм от инвазии таких патогенных микроорганизмов, как Enterococcus faecium, E. coli и C. difficile, поэтому неудивительно, что тяжелые инфекции, вызванные этими патогенами, часто встречаются у пациентов, получавших антибиотики; это способствует росту антибиотикорезистентной и оппортунистической флоры, встречающейся в стационаре [36]. Проведено исследование микробных популяций методами денатурирующего градиентного гель-электрофореза и ПЦР из образцов кала пациентов ОРИТ, получающих антибактериальную терапию. Анализ продемонстрировал снижение числа полос образцов кала у большинства пациентов, что свидетельствовало о значительных изменениях состава микробиоты, а также появление новых полос с составом, крайне схожим с последовательностями в генах Enterococcus, которым отводится центральная роль в развитии нарушений организации белков плотных контактов в кишечном эпителиальном барьере [53, 54].

Потенциальные направления лечебной тактики

Несмотря на то что причины и механизмы развития энтеропатии критических состояний широко известны, методов их коррекции в клинической практике существует немного. Восстановление нормального состава кишечной микробиоты может скорректировать нарушения в оси «мозг—кишечник», улучшая клинические исходы и качество жизни в долгосрочной перспективе [4, 47]. Есть данные об эффективности трансплантации фекальной микробиоты в нормализации дисбиоза, вызванного повреждением мозга, и улучшении исходов инсульта, а также у больных с системным воспалением без явного этиологического фактора [34, 55]. Несмотря на все преимущества и кажущуюся безопасность метода, описаны случаи развития тяжелых системных бактериальных инфекций, в том числе с летальным исходом, у иммунологически скомпрометированных пациентов, которым проводилась трансплантация фекальной микробиоты, что доказано определением идентичных по виду и практически одинаковых по паттерну резистентности возбудителей, выделенных из крови реципиентов и стула донора [14]. Продолжаются экспериментальное применение и оценка клинических исходов энтеральной оксигенотерапии у больных, находящихся в критическом состоянии, особенно у пациентов с анаэробной клостридиальной инфекцией [56]. В исследованиях доказано, что метод улучшает моторику кишечника и повышает системную оксигенацию, а морфологические изменения стенки кишки и анатомической структуры ворсин происходят в меньшей степени [19]. В эксперименте на мышах изучалось положительное влияние бета-блокаторов (в частности, Лабеталола) на исход травматического поражения головного мозга, при применении которых наблюдались меньшее повышение проницаемости кишечника и менее выраженный рост уровня катехоламинов, что может использоваться в рамках терапии для улучшения клинических исходов [6]. Получены данные о том, что пролонгированное ограничение нутритивной поддержки вызывает гистологические изменения слизистой ЖКТ как у людей, так и у животных [57]; это в очередной раз доказывает необходимость разработки схем питания для больных в ОРИТ, в особенности пациентов нейрохирургического профиля, ввиду частой хронизации критического состояния.

Заключение

Доказанная взаимосвязь критического состояния и изменения морфологии и микробиоценоза кишечника у нейрохирургических пациентов является обоснованием необходимости продолжения исследований, направленных на разработку стратегии их лечения, включающей профилактику вторичного поражения головного мозга и других систем организма.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Скажу сразу, — обсуждаемая работа мне показалась заслуживающей внимания и, прежде всего, за счет своей темы. Так уж сложилось в современной литературе, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) долгое время рассматривался как орган второстепенный, что, без сомнения, не соответствует действительности. Нормальная работа ЖКТ — это необходимое условие для выздоровления пациента с любой патологией, а нарушение функции ЖКТ, прежде всего нутритивной и барьерной, может стать причиной неблагоприятного исхода.

По стилю работа является обзором литературы. Авторы использовали современные базы данных, но, на мой взгляд, при отборе работ для более детального анализа излишне увлеклись экспериментальными исследованиями на животных, ценность которых, по большому счету, не так уж и велика.

В остальном все хорошо. Рубрики в тексте обзора логично отражают все основные аспекты проблемы нарушения функции ЖКТ у пациентов, находящихся в критических состояниях. Последнее понятие для широкого круга читателей, наверное, следовало бы точно определить. Например, так: «Критическое состояние — это крайняя степень любой, в том числе ятрогенной, патологии организма, для которой характерны тяжелые расстройства жизненно важных функций (в первую очередь сердечно-сосудистой и дыхательной), требующие экстренной поддержки или искусственного замещения» [1]. Действительно, имеющиеся в тексте работы рубрики четко соответствуют основным ключевым аспектам проблемы. Они рассмотрены кратко и вполне убедительно. Хуже обстоит ситуация в отношении достаточно важного для нас вопроса — взаимосвязи повреждений различных отделов центральной нервной системы (ЦНС) и нарушения функции ЖКТ. Здесь авторы ограничились цитированием немногих, главным образом экспериментальных работ последнего времени, а ведь вопрос этот имеет давнюю и интересную историю. Пациенты с поражением различных отделов ЦНС являются группой особо высокого риска по поражениям верхних отделов ЖКТ — речь идет о формировании острых эрозий, стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ну и, конечно, кровотечений из них. К. Рокитанский еще в 1841 г. опубликовал свою серию наблюдений повреждений ЖКТ у новорожденных с опухолями ЦНС, у детей и взрослых с различной патологией ЦНС и больных с кахексией, при этом он настаивал на нейрогенном генезе повреждений ЖКТ. Позднее Г. Кушинг описал серию из 11 наблюдений, в которой пациенты, оперированные по поводу опухолей диэнцефальной области, имели три основных типа повреждения ЖКТ в послеоперационном периоде: язвы, геморрагические эрозии и перфорации. Он полагал, что в основе обнаруженных повреждений ЖКТ лежит активация парасимпатических центров гипоталамуса, связанных с ядрами вагуса, что ведет к его выраженной активации. Это даже послужило основанием для выделения отдельной нозологической формы — язв Кушинга—Рокитанского. Я писал об этом ранее в одной из работ, в которой наряду с описанием клинического наблюдения приведены обзор литературы и краткий анализ патофизиологии процесса повреждения ЖКТ при острой нейрохирургической патологии [2]. Однако вернемся к обсуждаемой работе.

Финал работы, посвященный методам диагностики, терапии и профилактики, к сожалению, мало оптимистичен. Мы как не имели, так и не имеем в своем распоряжении несложных, клинически доступных методов объективного исследования функции ЖКТ (таких, например, как пальцевая пульсоксиметрия в оценке функции легких), а уж про мониторинг функции ЖКТ у пациентов, находящихся в критических состояниях, пока и говорить не приходится. Из методов коррекции нарушенной функции ЖКТ у пациентов, находящихся в критических состояниях, у нас реально всего три: 1) интестинальная оксигенация; 2) раннее энтеральное питание; 3) трансплантация фекальной микробиоты. Но, как справедливо указывают авторы работы, и эти методы нуждаются в детальном дальнейшем изучении с целью подтверждения их безопасности и клинической эффективности.

Так что спасибо авторам за тематику работы, и будем ожидать дальнейшего прогресса в этом направлении.

А.Ю. Лубнин (Москва)

Литература/References

1. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. Петрозаводск: «Издательство ПетрГУ»; 2006.

Zil’ber AP. Etyudy kriticheskoj mediciny. Petrozavodsk: «Izdatel’stvo PetrGU»; 2006. (In Russ.).

2. Лубнин А.Ю., Киричкова О.А., Савин И.А., Троицкий А.В., Хейреддин А.С. Острое повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больного с множественными артериальными аневризмами сосудов мозга. Анестезиология и реаниматология. 2010;4:75-78.

Lubnin AYu, Kirichkova OA, Savin IA, Troitsky AV, Kheyreddin AS. Acute damage to the upper gastrointestinal tract in a patient with multiple arterial aneurysms of the brain vessels. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2010;4:75-78. (In Russ.).