Список сокращений

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ПТВ — протромбиновое время

МНО — международное нормализованное отношение

VWD — болезнь Виллебранда

VWF — фактор Виллебранда

ЭИКМА — экстра-интракраниальный микрососудистый анастомоз

Периоперационные нарушения гемостаза могут быть как приобретенными, так и обусловленными врожденными нарушениями свертываемости крови. Хотя пациенты с врожденными нарушениями гемостаза встречаются нечасто, необходимо иметь представление об их ведении в периоперационном периоде, что остается непростой задачей. Управление коагуляцией особенно актуально для пациентов нейрохирургического профиля, так как необходимо, с одной стороны, избежать формирования послеоперационной гематомы, с другой — снизить риск развития венозной тромбоэмболии. Большое значение имеют мультидисциплинарный подход и индивидуальный план ведения пациентов, зависящий от типа вмешательства и тяжести патологии гемостаза [1].

Врожденные нарушения системы гемостаза встречаются у 1—2% населения. К наиболее распространенным наследственным нарушениям гемостаза относятся гемофилии A и B, болезнь Виллебранда (VWD) и различные нарушения функции тромбоцитов. В британском реестре пациентов с гемофилией находятся около 25 тыс. человек, из которых у 8159 имеется гемофилия A, из них у 601 наблюдается ее ингибиторная форма, у 1795 — гемофилия B, у 10 798 — VWD и еще у 11 089 — другие редкие наследственные нарушения свертывания крови [2]. Согласно мировому регистру пациентов с нарушениями свертывания крови, каждый год выявляется около 1000 пациентов с гемофилией A, хотя реальные цифры значительно больше. Существует также огромное количество недиагностированных расстройств гемостаза, с которыми может столкнуться любой практикующий врач [3].

Нормальный гемостаз

Основная функция системы гемостаза состоит в том, чтобы поддерживать кровь в жидком состоянии и ограничивать кровопотерю при повреждении тканей за счет процессов тромбообразования. Оптимальный гемостаз требует баланса между прокоагулянтными и антикоагулянтными процессами [4].

Исторически гемостаз разделяют на сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный. Вторичный гемостаз включает в себя два механизма свертывания крови — с активацией по внешнему и по внутреннему пути. Оба пути являются различными по механизму действия, однако имеют «точки взаимодействия» и общий «конечный путь», т.е. механизмы тесно связаны между собой. Эта концепция объясняет роль всех известных факторов свертывания крови и коррелирует с данными лабораторных исследований. Так, на основе уровня протромбинового времени (ПТВ) оценивается внешний путь коагуляции, а на основе уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) — внутренний [1].

В настоящее время процесс свертывания крови рассматривают в виде клеточной модели, описанной M. Hoffman и соавт. в 2001 г. [5]. Согласно этой модели, ключевыми факторами свертывания крови являются VIII, IX или XI, при этом такие факторы, как XII, почти не влияют на процесс коагуляции. Современная модель коагуляции также подчеркивает центральную роль тромбина. Тромбин — это не просто фермент, превращающий фибриноген в фибрин. Он активирует агрегацию тромбоцитов, эндотелий, лейкоциты и факторы V, VIII, IX, XI и XIII, участвует в реакциях врожденной иммунной системы, усиливает и корригирует воспалительные реакции [6].

Система гемостаза в норме находится в состоянии динамического равновесия, поэтому врожденный или приобретенный дефект любого ее компонента может ее нарушить и привести к неконтролируемому кровотечению или тромбозу. Нарушение системы гемостаза — один из важнейших факторов риска развития послеоперационных осложнений. Это особенно актуально для пациентов с нейрохирургической патологией, так как нарушения гемостаза у этих пациентов часто связаны с повышенной летальностью и смертностью [7]. Важнейшей задачей анестезиолога является сохранение баланса между периоперационным риском тромбоэмболии и кровотечения. Периоперационное кровотечение может быть связано с большим количеством факторов, в том числе с измененным состоянием системы гемостаза [1]. Гипокоагуляция является крайне нежелательной для любого пациента. Она повышает объем интраоперационной кровопотери и затрудняет проведение хирургического вмешательства. Для нейрохирургического больного гипокоагуляция особенно опасна из-за риска формирования острой послеоперационной гематомы [7, 8].

Предоперационное исследование гемостаза

Общепринятыми скрининговыми диагностическими тестами состояния системы гемостаза у пациентов хирургического профиля являются АЧТВ, ПТВ или международное нормализованное отношение (МНО), количество тромбоцитов и концентрация фибриногена, иногда в этот список включают антитромбин III. При их изменении требуется выполнение дополнительных исследований, на основании которых подтверждается наличие той или иной коагулопатии [1]. Физиология системы гемостаза настолько сложна, что рутинные лабораторные тесты далеко не всегда могут в полной мере ее оценить. Показано, что наилучшим предоперационным обследованием для выявления нарушений свертываемости крови является тщательный клинический анамнез, достигаемый с помощью опросников [9].

Анамнез

Для оценки потенциального риска развития кровотечения целесообразно собрать полный гемостазиологический анамнез пациента. Опросник, разработанный в 1983 г. Сэмюэлем Рапапортом (S. Rapaport), поможет с большей точностью выявить пациентов с повышенным риском послеоперационного кровотечения, чем рутинные тесты системы гемостаза [10]. Он приводится ниже:

1. Было ли у вас когда-либо длительное кровотечение после прикусывания языка, щек или губ?

2. Были ли у вас крупные синяки даже при отсутствии очевидной травмы?

3. Удаляли ли вам когда-либо зубы, и как долго длилось кровотечение после этого? Возникало ли оно на следующий день?

4. Были ли у вас раньше любые хирургические операции? Не замечали ли вы образования кровоподтеков вокруг операционной раны?

5. Были ли у вас заболевания, требующие врачебной помощи, за последние 5 лет?

6. Какие лекарства, включая аспирин, таблетки от головной боли, простуды, менструальных болей и прочих болей, вы принимали в течение последних 7—9 дней?

7. Бывают ли у кого-нибудь из ваших родственников необычные кожные кровоизлияния или кровотечения после хирургических вмешательств? Возникала ли необходимость переливания крови?

При наличии хотя бы одного положительного ответа стоит заподозрить нарушение гемостаза и провести более тщательное исследование.

Общие положения периоперационного ведения пациентов с врожденными нарушениями гемостаза

Тактика ведения пациентов с нарушением гемостаза зависит в первую очередь от того, было ли оно диагностировано до оперативного вмешательства или после, экстренное вмешательство показано такому пациенту или плановое. Наиболее благоприятные исходы отмечены у пациентов с уже установленным диагнозом при проведении плановых нейрохирургических операций, так как есть возможность подготовить и восполнить недостающие факторы гемостаза [11]. Ключом к успешному хирургическому вмешательству у такой группы больных является периоперационное планирование, что требует мультидисциплинарного подхода и создания команды высококвалифицированных специалистов, включающей не только хирургов и анестезиологов, но и гематологов, а также врачей лабораторной диагностики.

Пациентов с врожденными нарушениями свертывания крови необходимо проконсультировать у гематолога, осуществить тщательный мониторинг системы гемостаза [12]. Перед операцией необходимо определить концентрацию дефицитного фактора свертывания, затем ввести рассчитанное количество данного фактора. Целевая концентрация недостающего фактора зависит от исходной концентрации фактора свертывания и объема оперативного вмешательства [11].

Гемофилия

Гемофилия — распространенное наследственное нарушение гемостаза, включающее гемофилию A и B в зависимости от дефицита факторов свертывания крови VIII и IX соответственно. Клинически гемофилия проявляется кровотечениями в суставные полости, мышцы и внутренние органы [13]. Внутричерепное кровоизлияние является одним из самых грозных осложнений у пациентов с гемофилией [14]. Скрининговые коагуляционные тесты обычно, но не всегда, показывают удлиненное АЧТВ с нормальным ПТВ. Точный диагноз устанавливается на основании определения концентрации недостающего фактора [15]. Тяжесть гемофилии определяется количеством циркулирующего в крови фактора. Концентрация в плазме факторов VIII и IX выражается в МЕ/мл или в процентах от нормального количества фактора. Так, диагноз легкой гемофилии устанавливается, когда количество фактора равно или более 5%, гемофилия средней тяжести соответствует количеству фактора 1—5%, а тяжелая гемофилия — менее 1%. При нейрохирургических вмешательствах необходимо проводить коррекцию недостающего фактора свертывания до уровня 80—100% [11].

A. Okamoto и соавт. описывают 28-летнего пациента с гемофилией A средней тяжести, у которого выявлена соматотропная аденома гипофиза и проведено трансназальное ее удаление. В периоперационном периоде пациент получал рекомбинантный фактор VIII, благодаря чему кровопотеря составила всего 150 мл [16]. J. Walker и соавт. сообщили об успешном удалении пилоидной астроцитомы у 10-летнего мальчика с тяжелой гемофилией B на фоне поддержания 80—100% концентрации фактора IX в периоперационном периоде [17].

Ингибиторная форма гемофилии

Одним из наиболее сложных аспектов проблемы являются хирургические вмешательства у пациентов с ингибиторными формами гемофилии, при которых пациенты не реагируют на лечение дефицитным фактором свертывания, так как он сразу же нейтрализуется циркулирующими антителами [18]. В настоящее время у таких пациентов с успехом применяются так называемые обходные агенты. Это активированный рекомбинантный фактор VII (NovoSeven, «Novo Nordisk», Дания, или Коагил-VII, «ГЕНЕРИУМ ЗАО», Россия), или антиингибиторный коагулянтный комплекс, содержащий витамин K-зависимые факторы свертывания: VIIa; IIa; IXa; и Xa (Feiba, «Baxter AG», Австрия). Эти препараты напрямую активируют фактор X на поверхности тромбоцитов, который преобразует достаточное количество протромбина до его активной формы, в результате чего формируется стабильный фибриновый сгусток [19]. Так, A. Aouba и соавт. описали случай успешного планового удаления злокачественной глионейрональной опухоли височно-теменной локализации у 56-летнего пациента с тяжелой формой гемофилии A с высоким титром ингибиторов с использованием рекомбинантного активированного фактора VII [20]. L. Banov и соавт. описали случай использования рекомбинантного активированного фактора VII у 3-летнего мальчика с тяжелой гемофилией A и высоким титром ингибиторов, оперированного по поводу внутричерепного кровоизлияния [21].

Болезнь фон Виллебранда

VWD — одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с нарушением свертываемости крови. Частота выявления VWD достаточно высока и составляет примерно 1—2% общего населения. VWD вызвана количественным или качественным дефектом фактора фон Виллебранда (VWF) [22]. VWF является важным многофункциональным белком, который участвует в первичном гемостазе, опосредует адгезию и агрегацию тромбоцитов, а также служит носителем для циркулирующего фактора VIII. Клинически VWD чаще всего проявляется носовыми кровотечениями, кровоизлияниями на слизистых оболочках и коже, обильными меноррагиями, хотя легкие формы могут протекать бессимптомно [11]. Для установления диагноза необходимы количественное определение фактора VIII, VWF, анализ связывания коллагена, определение ристоцетин кофакторной активности — агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоцетином [23].

Большинству пациентов с VWD требуется проведение заместительной терапии концентратом фактора VIII, обогащенным VWF. Для пациентов нейрохирургического профиля необходимо поддерживать 100% концентрацию VWF перед операцией и 50% — в послеоперационном периоде [24]. K. Miki и соавт. описали случай успешного создания экстра-интракраниального микрососудистого анастомоза (ЭИКМА) у 35-летней пациентки с болезнью мойя-мойя и VWD, которая получала в периоперационном периоде рекомбинантный VWF [25]. Y. Suzuki и соавт. описали использование препаратов VWF и фактора VIII для проведения операции по созданию ЭИКМА у 27-летней пациентки с болезнью мойямойя, проявившейся инсультом в бассейне средней мозговой артерии, внутрижелудочковым кровоизлиянием и VWD [26].

Не так давно в нашей клинике проведено клиническое наблюдение, когда ранее не диагностированная VWD манифестировала формированием рецидивирующих внутричерепных гематом после удаления базальной менингиомы. Диагноз установлен только в результате специального исследования в гематологической лаборатории и только после операции. Несмотря на применение специфической терапии, пациент погиб вследствие интракраниальных геморрагических осложнений в послеоперационном периоде [27].

Наследственные нарушения функции тромбоцитов

Для тромбоцитопатий характерно нарушение функции тромбоцитов, а не их количества, что влечет за собой развитие спонтанных кровотечений из слизистых оболочек. Такие пациенты могут иметь в анамнезе обильные носовые кровотечения и меноррагии, в более тяжелых случаях — внутричерепные кровоизлияния или кровоизлияния в мягкие ткани [28].

Тромбастения Гланцманна характеризуется снижением количества и/или качества рецепторов GPIIb/IIIa на тромбоцитах, с помощью которых тромбоциты связываются с фибриногеном, после чего происходит их агрегация. Вследствие этого при тромбастении Гланцманна нарушается агрегация тромбоцитов. При синдроме Бернарда—Сулье нарушается функция рецептора GPIb, ответственного за связывание тромбоцитов с фактором VWF, что приводит к снижению активации и последующей адгезии тромбоцитов [15].

«Золотым стандартом» оценки функции тромбоцитов является метод оптической агрегометрии, при котором в обогащенную тромбоцитами плазму добавляются различные агонисты агрегации (АДФ, эпинефрин, коллаген). При агрегации тромбоцитов происходят уменьшение оптической плотности и увеличение светопропускающей способности плазмы. Для количественного описания агрегации тромбоцитов используют такие параметры, как степень и скорость агрегации, оцениваемые по амплитуде агрегатограммы [29, 30]. Стандартные принципы периоперационного планирования применяются и у больных с нарушением функции тромбоцитов. Для пациентов с легкими формами тромбоцитопатий при проведении малоинвазивных вмешательств достаточно введения транексамовой кислоты. В случае тяжелой формы заболевания для обеспечения надежного гемостаза требуется переливание концентрата тромбоцитов, однако всегда необходимо учитывать риск, связанный с переливанием компонентов крови.

M. Al Barbarawi и соавт. описали случай тромбастении Гланцманна, которая манифестировала формированием рецидивирующих спинальных эпидуральных гематом после планового спинального вмешательства. Суммарно пациенту перелито 500 мл концентрата тромбоцитов, а также введен рекомбинантный активированный фактор VII (35 мкг на 1 кг массы тела). Несмотря на это, пациенту потребовалось 7 повторных операций, 6 из которых заключались в эвакуации гематомы [31].

Наш опыт ведения больных с врожденными нарушениями гемостаза

За многолетнюю практику мы наблюдали немалое число нейрохирургических пациентов с врожденными нарушениями гемостаза, однако систематическая регистрация таких больных началась с 2008 г. В данной статье описывается 10 случаев, выявленных за период с 2008 по 2020 г., хотя мы понимаем, что на самом деле их больше, так как в большинстве случаев эта патология остается недиагностированной в связи с тем, что легкие нарушения гемостаза могут никак не проявлять себя в периоперационном периоде. Сводная информация по этим пациентам приведена в табл. 1, 2.

Таблица 1. Характеристика пациентов с врожденными нарушениями гемостаза, получавших лечение в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко»

Примечание. АВМ — артериовенозная мальформация; ПМА — передняя мозговая артерия; ПСА — передняя соединительная артерия; ВПШ — вентрикулоперитонеальное шунтирование.

Таблица 2. Параметры гемостаза в периоперационном периоде у пациентов с врожденными нарушениями гемостаза, получавших лечение в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко»

Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение.

Средний возраст пациентов составил 31,3 года (1,7—59), в основном это были мужчины с гемофилией A разной степени тяжести. Прооперированы 2 пациента с VWD, причем у 1 из них диагноз установлен уже после операции, когда возникли рецидивирующие внутричерепные гематомы. Прооперирован также 1 ребенок с тромбастенией Гланцманна. У 9 из 10 пациентов еще до операции установлен диагноз нарушения гемостаза, они исходно получали терапию дефицитным фактором свертывания в зависимости от тяжести заболевания. При поступлении в стационар у таких пациентов обращало на себя внимание удлинение АЧТВ — в среднем 39,34 с (22—53,8), что служило поводом для дополнительного обследования и направления на консультацию к гематологу. Ключом к успешному нейрохирургическому вмешательству у этих пациентов являлись правильно установленный диагноз и заключение гематолога, в котором подробно указывалось, какой препарат использовать для заместительной терапии фактора, в каком режиме и дозе. После введения дефицитного фактора в соответствии с рассчитанными гематологом дозами среднее значение АЧТВ составило 27,3 с (25,4—31,7), а в послеоперационном периоде — 30,6 с (22—50), что свидетельствовало о нормально функционирующем коагуляционном каскаде на момент оперативного вмешательства. Благодаря заместительной терапии недостающего фактора удалось избежать развития послеоперационной гематомы и успешно выписать пациентов. Средний объем операционной кровопотери составил 450 мл (50—3000), хотя объем вмешательства был различным.

Заключение

Ведение пациентов с врожденными нарушениями гемостаза остается непростой задачей в силу низкой распространенности этих заболеваний и отсутствия общепринятых рекомендаций по предоперационной тактике. Особенно актуально это при ведении пациентов с нейрохирургической патологией, так как управление коагуляцией имеет у них решающее значение для обеспечения нормального гемостаза. Для пациентов с врожденными нарушениями гемостаза необходимы адекватная диагностика, мультидисциплинарный подход, тщательное периоперационное планирование, обеспечение адекватного периферического доступа накануне операции и восполнение дефицита недостающего фактора.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Лубнин А.Ю.

Сбор и обработка материала — Тарасова Н.Ю., Лубнин А.Ю.

Написание текста — Тарасова Н.Ю.

Редактирование — Лубнин А.Ю., Тарасова Н.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Большинство анестезиологов-реаниматологов чаще имеют дело с острой церебральной недостаточностью. При острой церебральной недостаточности вопрос о преморбидном статусе гемостаза не рассматривается — в этой ситуации, помимо экстрацеребральных полиорганных повреждений, хватает своих проблем: освобождение тканевого тромбопластина из субфронтальной и передней височной корковой областей или тканевого плазминогена из сосудистой и менингеальной оболочек. Отсюда и терапевтический подход — «что видим, то и лечим», т.е. симптоматическая или дефицитарная коррекция. В плановой нейрохирургии ответственность анестезиолога иная, поэтому проблема врожденных нарушений гемостаза требует внимания. Обращение к литературе привело нас к главе «Врожденные нарушения гемостаза» «культового» руководства Anticoagulation and Hemostasis in Neurosurgery [1]. Оказалось, рассматриваемые авторами статьи формы врожденной патологии гемостаза классифицированы как наиболее тяжелые и часто встречающиеся. Действительно, из врожденной патологии системы гемостаза наиболее часто встречаются гемофилия A (1 на 5000), гемофилия B (1 на 30 000) и болезнь Виллебранда (3 формы: 1 на 1000) [2], но с дефицитом других факторов также можно столкнуться (1 случай на 1 000 000 жителей), как и с врожденными тромбоцитопатиями [3]. Авторы статьи анализируют исходы нейрохирургических операций у 10 пациентов с врожденным дефицитом VIII и IX факторов, гемофилией A и B, болезнью Виллебранда, тромбастенией Гланцманна. Собранная за 12 лет выборка объединила все варианты врожденного нарушения первичного и вторичного гемостаза. Это само по себе уникально, так как в Medline мы нашли за 20 лет только одну статью с клиническим описанием 1 случая лечения врожденного дефицита XI фактора [4]. Предлагаемый авторами подход к диагностике рассматриваемой патологии весьма практичен: анамнез в форме расширенного опросника обеспечивает достаточный скрининг стертых форм или бессимптомного течения врожденных заболеваний системы гемостаза и возможность выявления пациентов, нуждающихся в специальном лабораторном тестировании и консультации гематолога. Такой подход позволяет обеспечить индивидуальную периоперационную профилактику тромбозов и кровотечений. Описанная тактика лечения соответствует имеющимся национальным рекомендациям [5], хотя они не рассматривают нейрохирургические ситуации. При своевременной диагностике периоперационная коррекция имеющегося дефицита факторов свертывания крови рекомендуется по следующей схеме: либо применяется рекомбинантный фактор (фибриноген, VIIa, VIII, IX, XIII, фактор Виллебранда) или концентрат факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X), либо соответствующий аллогенный компонент крови (криопреципитат), либо в последнюю очередь при отсутствии других возможностей свежезамороженная плазма [6—9]. Новым направлением лечения гемофилии (и не только) являются использование биоспецифических моноклональных антител (Emicizumab) и генная терапия [10]. На наш взгляд, статья чрезвычайно актуальна и заслуживает внимания читателей, так как поднимает проблему врожденных нарушений в системе гемостаза в периоперационном периоде, их своевременной диагностике и коррекции для профилактики и терапии кровопотери. Редкая патология проиллюстрирована положительным собственным опытом, что и обеспечивает практическую ценность публикации для нейрохирургов и нейроанестезиологов.

А.В. Куликов, А.А. Белкин (Екатеринбург)

Литература/References

1. Loftus CM. Anticoagulation and hemostasis in neurosurgery. In Anticoagulation and Hemostasis in Neurosurgery. Springer; 2016:93-115.

https://doi.org/10.1007/978-3-319-27327-3

2. O’Donnell JS. Low VWF: insights into pathogenesis, diagnosis, and clinical management. Blood Advances. 2020;4(13):3191-3199.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002038

3. Al-Huniti A, Kahr WH. Inherited Platelet Disorders: Diagnosis and Management. Transfusion Medicine Reviews. 2020;34(4):277-285.

https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2020.09.006

4. Sucker C, Sabel M, Stummer W, Zotz RB, Scharf RE, Gerhardt A. Recombinant factor VIIa for the prophylaxis of perioperative hemorrhage in a patient with congenital factor XI deficiency undergoing brain tumor neurosurgery. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2008;14(4):472-475.

https://doi.org/10.1177/1076029607305119

5. Свирин П.В., Савченко В.Г., Румянцев А.Г., Чернов В.М., Копылов К.Г., Мамаев А.Н., Петров В.Ю. Диагностика и лечение редких коагулопатий: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X. 2014. Ссылка активна на 18.02.21.

Svirin PV, Savchenko VG, Rumyancev AG, Chernov VM, Kopylov KG, Mamaev AN, Petrov VYu. Diagnostika i lechenie redkih koagulopatij: nasledstvennyj deficit faktorov svertyvaniya krovi II, VII, X. 2014. Accessed February 18, 2021. (In Russ.).

https://blood.ru/documents/clinical guidelines/06. nacionalnye-rekomendacii_redkie-koagulopatii-_ii-vii-x.pdf

6. Mannucci PM, Franchini M. Laboratory monitoring of replacement therapy for major surgery in von Willebrand disease. Haemophilia. 2017;23(2):182-187.

https://doi.org/10.1111/hae.13165

7. Huber J, Stanworth SJ, Doree C, Fortin PM, Trivella M, Brunskill SJ, Hopewell S, Wilkinson KL, Estcourt LJ. Prophylactic plasma transfusion for patients without inherited bleeding disorders or anticoagulant use undergoing non-cardiac surgery or invasive procedures. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019;11(11):CD012745.

https://doi.org/10.1002/14651858.CD012745.pub2

8. Jain S, Acharya SS. Management of rare coagulation disorders in 2018. Transfusion and Apheresis Science. 2018;57(6):705-712.

https://doi.org/10.1016/j.transci.2018.10.009

9. Giancarlo C, Linari S. Diagnosis and Treatment of von Willebrand Disease and Rare Bleeding Disorders. Journal of Clinical Medicine. 2017;6(4):45.

https://doi.org/10.3390/jcm6040045

10. Livnat T, Barg AA, Levy-Mendelovich S, Kenet G. Rare bleeding disorders-old diseases in the era of novel options for therapy. Blood Cells, Molecules and Diseases. 2017;67:63-68.

https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2017.02.003