Эффективная остановка кровотечения во время операции, возможно, один из ключевых моментов всего хирургического вмешательства. Массивное и трудноконтролируемое операционное кровотечение может стать причиной неудачного или нерадикального вмешательства, существенно нарушить состояние оперируемого больного, вплоть до летального исхода на операционном столе [1—6]. Существует большое количество методов остановки операционного кровотечения, которые условно можно разделить на физико-механические и фармакологические [7—9]. Используемые в нейрохирургии физико-механические способы остановки кровотечения — это прежде всего диатермокоагуляция, а также лазерная и ультразвуковая коагуляция, клипирование или шов крупных сосудов и их временная компрессия. Фармакологические же методы можно условно разделить на системные и локальные. Системные — это внутривенно вводимые препараты — активаторы системы гемостаза и ингибиторы фибринолиза [9—12]. Локальные — это комплекс специальных средств, помещаемых непосредственно в операционную рану и активирующих образование тромбов именно на раневой поверхности [13]. Ниже приведено описание клинического наблюдения из нашей практики, в котором в ходе операции по удалению богато кровоснабжаемой полушарной менингиомы мы столкнулись с массивной операционной кровопотерей, для остановки которой мы использовали комбинацию системного и местного применения гемостатика — рекомбинантного активированного фактора VII (коагил-VII, АО «Генериум», Россия).
Клиническое наблюдение
Пациентка Б.С.А., 34 года, жительница Саратова, поступила в нашу клинику в середине августа 2020 г. с жалобами на головную боль и периодические подергивания в мышцах конечностей. Из анамнеза известно, что в июне 2020 г. пациентка с аналогичными жалобами госпитализирована в отделение нейрохирургии НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии по месту жительства в относительно удовлетворительном состоянии (индекс Карновского 70), где у нее диагностирована опухоль правой лобной доли. В ходе этой госпитализации пациентке произведена операция — резекционная краниотомия лобной области справа и попытка удаления опухоли. Однако все этапы операции, начиная с кожного разреза, осложнились массивным кровотечением (суммарный объем указанной кровопотери составил 2 л), в связи с чем объем оперативного вмешательства был ограничен удалением костного лоскута. Пациентка относительно удовлетворительно перенесла эту операцию и выписана из клиники. Повторное хирургическое вмешательство с целью удаления опухоли в условиях этой клиники и в связи с особенностями кровоснабжения опухоли признано нецелесообразным — и пациентка направлена в наш центр.
После проведения компьютерной томографии (КТ) (рис. 1) и стандартной предоперационной подготовки пациентка взята в операционную. В операционной после индукции анестезии (пропофол + фентанил + дексмедетомидин + рокурония бромид) пациентка интубирована эндотрахеальной трубкой №7,5, начата искусственная вентиляция легких кислородно-воздушной смесью (FiO2=0,3, аппарат Ayasis CS, GE, США) в режиме нормовентиляции (EtCO2=38—40 мм рт.ст.). Поддержание анестезии осуществлялось пропофолом и дексмедетомедином под контролем мониторинга глубины наркоза (инфузия дексмедетомидина временно прекращена на этапе массивной операционной кровопотери по понятным причинам) + фентанил и рокуроний вводились болюсно по ходу операции. Интраоперационный мониторинг включал в себя электрокардиографию в 3 отведениях, неинвазивное и инвазивное измерение уровня артериального давления (артериальный катетер в левую лучевую артерию установлен пункционно и чрескожно после получения отрицательного фотоплетизмографического теста), контроль SpO2, EtCO2, температуры тела. Мониторинг глубины анестезии и TOF проводили с помощью специальных модулей анестезиологического монитора, индекс тканевой перфузии — с помощью монитора MX-70 Philips, Нидерланды. Диурез контролировали постоянным мочевым катетером, и его объем за операцию составил 800 мл. Сосудистый доступ: учитывая анамнез предыдущего хирургического вмешательства и то, что предоперационная эмболизация сосудов опухоли не произведена (хотя, возможно, и следовало), пациентке в начале операции установлено три периферических венозных катетера (20, 18 и 16 G), а также катетеризирована внутренняя яремная вена справа трехканальным перфузионным катетером Certofix (18, 18 и 16 G, B. Braun Melsungen AG, Германия).
Рис. 1. Компьютерные томограммы головного мозга пациентки Б.С.А. после первой операции, произведенной ей в Саратове.
Видны следы трепанации, отсутствие костного лоскута и большая полушарная опухоль.
Кровесберегающие технологии: в рамках этой программы в начале операции пациентке проведена острая изоволемическая гемодилюция (объем эксфузии составил 800 мл, гемодилютанты — гелофузин и кристаллоиды; в ходе операции, начиная с момента кожного разреза и до момента использования тахокомба в ране, применялась аппаратная реинфузия отмытых аутоэритроцитов (аппарат XTRA, Sorin Group, Италия) в объеме 1070 мл. Кровопотеря и инфузионно-трансфузионная терапия: суммарный объем операционной кровопотери составил, по оценкам трансфузиологов, 4500 мл, суммарный объем инфузии коллоидов и кристаллоидов составил 6500 мл (3000 мл коллоидов и 3500 мл кристаллоидов; в том числе 1800 мл свежезамороженной плазмы, 480 мл криопреципитата + две дозы тромбоцитов в общем объеме 430 мл).
Течение операции. Активное кровотечение началось, по сути, с момента кожного разреза. Только на подходе к опухоли объем кровопотери составил около 800 мл. Но самое активное кровотечение, естественно, сопровождало этап удаления опухоли и особенно ее остаточных фрагментов вблизи сагиттального синуса. По типу кровотечения оно скорее было венозным, но крайне интенсивным, что делало использование диатермокоагуляции в ране малоэффективным. Для эффективной остановки интенсивного кровотечения из края раны оперирующий нейрохирург решил использовать местные гемостатики — тахокомб. К этому моменту мы уже использовали 2,4 мг коагила-VII в/в, но желаемого гемостатического эффекта в ране достигнуть так и не удалось. Тогда мы решили использовать этот препарат местно, нанеся его в жидком виде на поверхность губки тахокомб в том же количестве (2,4 мг). Гемостатическая губка (тахокомб с коагилом-VII) размером 4×4 см помещена в рану, в зону максимального кровотечения из кости в области богато васкуляризированного гиперостоза, и удерживалась там пальцем оперирующего хирурга в течение 5 мин, а затем прижата большой марлевой салфеткой. После удаления опухоли в полости черепа образовалась большая свободная полость, что могло способствовать формированию острой послеоперационной гематомы в этом месте, поэтому марлевый тампон решено не извлекать. В результате всех этих действий эффективный гемостаз в ране достигнут, кровотечение остановлено и рана ушита.
Пациентка переведена в отделение интенсивной терапии в условиях продолжающейся седации дексмедетомидином. Контрольная КТ, выполненная сразу после окончания операции, показала практически полное удаление образования, наличие оставленного марлевого тампона и остаточной части опухоли в ее заднемедиальных отделах (рис. 2). Пациентку решено оставить в условиях седации до утра первых суток после операции, затем седация прекращена, пациентка проснулась и была экстубирована. Уже на этом этапе отмечалась положительная динамика со стороны как общемозговой, так и очаговой неврологической симптоматики. Тем не менее было решено выждать некоторое время, которое позволило бы пациентке адаптироваться к перенесенной массивной операционной кровопотере (примерно 100% должного объема циркулирующей крови) перед второй операцией. Через неделю после первого вмешательства пациентка вновь взята в операционную для удаления остатков опухоли, которые нарушали нормальную ликвороциркуляцию, и марлевого тампона. Операция проведена в плановом порядке с применением той же схемы анестезии и без каких-либо осложнений. Кровопотеря не превысила 400 мл, и не было показаний к трансфузиологической компенсации. В ходе этой операции удален медиальный остаток опухоли и марлевый тампон. Удаление последнего кровотечением не сопровождалось, и, что на наш взгляд примечательно, удаленный тампон практически не содержал крови и не был пропитан кровью, как свежей, так и старой (!) (рис. 3). После окончания операции пациентка полностью проснулась в палате пробуждения и была экстубирована, а еще через 2 ч переведена в палату хирургического отделения. Дальнейшее послеоперационное течение было гладким. Пациентка выписана в относительно удовлетворительном состоянии на 7-е сутки после второй операции с существенным улучшением (левосторонний гемипарез практически полностью регрессировал). Результаты контрольной КТ перед выпиской приведены на рис. 4. По данным патоморфологического исследования верифицирована анапластическая менингиома.
Рис. 2. Компьютерные томограммы пациентки Б.С.А. после первой операции, произведенной в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Видны результаты удаления значительной части опухоли, ее остатки в заднемедиальных отделах и марлевый тампон.
Рис. 3. Интраоперационные фото удаляемого марлевого тампона, который удерживал плоскую губку препарата тахокомб и не пропитан кровью.
Рис. 4. Компьютерные томограммы пациентки Б.С.А. после второй операции в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России и перед выпиской ее домой.
Обсуждение
Операционная кровопотеря, в особенности стремительная и массивная, является одним из наиболее тяжелых осложнений во всех областях хирургии, и нейрохирургия здесь не исключение. Нерадикальность хирургического вмешательства, изменение его плана, наконец, просто угроза здоровью и жизни оперируемого больного — все это возможные последствия массивной операционной кровопотери [1—5]. Конечно, человечество давно занимается проблемой операционной кровопотери и многого достигло. Применительно к нейрохирургии все существующие методы достижения гемостаза во время операции можно условно разделить на физико-механические (диатермо-, лазерная и ультразвуковая коагуляция, клипирование, перевязка и ушивание сосудов, использование воска для остановки кровотечения из губчатых костей) и фармакологические [7, 14—17]. Последние связаны с использованием различных фармакологических препаратов, оказывающих выраженное прокоагуляционное воздействие на систему гемостаза пациента. Это прежде всего системные ингибиторы фибринолиза (эпсилон-аминокапроновая, транексамовая и аминометилбензойная (ПАМБА) кислоты, апротинин и его аналоги), концентраты различных факторов системы гемостаза (свежезамороженная плазма, криопреципитат, фибриноген, различные препараты концентрата протромбинового комплекса (КПК), тромбоконцентрат, и рекомбинантный активированный фактор VII (препараты НовоСэвен и коагил VII). Факт массивной операционной кровопотери предусматривает потерю не только эритроцитов, но и плазменных факторов гемостаза, поэтому применение всех этих препаратов представляется абсолютно логичным [10—12]. Несколько особняком стоят препараты КПК и активированного фактора VII. За последнее десятилетие количество пациентов, которые по различным терапевтическим показаниям постоянно принимают различные антикоагулянты, выросло в разы. Раньше это были главным образом антагонисты витамина К (варфарин и его аналоги). Сейчас к ним прибавились так называемые оральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, ривароксабан и т.д.). Пациенты, принимающие эти препараты на постоянной основе, тем не менее могут стать и пациентами нейрохирурга. Препараты КПК позволяют быстро реверсировать эффект варфарина, в случае если такому пациенту показана срочная нейрохирургическая операция [12, 18—20]. Еще интереснее препараты активированного фактора свертывания крови VII. Специфика этих уникальных молекул заключается в том, что они способны генерировать так называемый тромбиновый взрыв в месте контакта с тканевым фактором. Подробнее мы писали об этом ранее [21]. Возможно, что активированный фактор свертывания крови VII — это самый серьезный прорыв в системном воздействии на систему гемостаза. Конечно, активация тканевого фактора, в особенности у пожилых пациентов с сопутствующей соматической патологией, возможна и не там, где это надо, что формирует определенную долю нежелательных тромботических осложнений. Однако мы используем препарат, как правило, на фоне уже развившейся гипокоагуляции. Видимо, поэтому в нашей практике мы никогда не сталкивались с тромботическими осложнениями, хотя в литературе описаны подобные случаи, даже с летальным исходом [22].
Идея локального применения гемостатиков выглядит, конечно, очень привлекательно [13, 23—25]. Понятно, что нам никогда не создать такую концентрацию активного вещества прокоагулянта в месте кровотечения при системном введении по сравнению с его локальным применением. Сказанное абсолютно справедливо и в отношении активированного фактора VII. Однако вернемся на землю. Даже внутривенное применение препаратов активированного фактора VII для остановки хирургического кровотечения до сих пор считается of label, а здесь вообще речь идет о местном применении. То есть вдвойне of label. Но победителей, как известно, не судят. В нашем наблюдении удалось «выскочить» из критического состояния — остановить кровотечение и добиться гемостаза в ране с помощью локального применения губки тахокомб, смоченной активированным фактором VII. Доказательность нашего наблюдения невозможно признать абсолютной. Да, согласно требованиям научного перфекционизма, нам следовало бы найти двух одинаковых пациенток с одной и той же опухолью, одной и той же операционной кровопотерей и у одной местно использовать активированный фактор VII, а у другой нет. Понятно, что в реальной жизни это практически невозможно. Поэтому приходится ограничиваться косвенными доказательствами. Но они есть. 1. Нам удалось достичь гемостаза в ране сразу же после использования нашей схемы. До этого нам это не удавалось. 2. Извлеченный из раны через неделю, при второй операции, марлевый тампон не был пропитан кровью, что также косвенно свидетельствует о том, что еще в ходе первой операции нам все же удалось быстро достичь эффективного гемостаза в ране.
В критической ситуации вообще крайне трудно получить какие-либо убедительные доказательства. Мы с нашей ситуацией не исключение. Но мы не одни в этом мире, и это радует. Проведенный анализ литературы показал следующее.
1. В блестяще продуманной по дизайну экспериментальной работе исследователей из Каролинского университета Стокгольма показано, что в группе экспериментальных мышей, в которой наряду с местными гемостатиками использовался для достижения гемостаза в ране также местно активированный фактор VII, именно при комбинированном применении препаратов достигнут самый лучший и эффективный гемостаз [26].
2. Акушерство — еще одна область медицины, в которой операционная кровопотеря традиционно является часто критическим фактором. Один из примеров «классики жанра» — это, конечно, ситуация placenta previa (предлежание плаценты), когда диффузное кровотечение из матки после отделения плаценты остановить крайне сложно. Еще в 2017 г. в серьезном издании — American Journal of Obstetrics and Gynecology опубликована серия из пяти наблюдений (на самом деле удачных наблюдений было 7, но двух пациенток пришлось исключить из-за нарушения протокола применения гемостатика), где в вышеозначенной клинической ситуации местная аппликация салфеток, смоченных раствором активированного фактора свертывания крови VII, позволила достичь эффективного гемостаза с минимальным объемом операционной кровопотери (около 500 мл; от 300 до 800 мл) [27]. Никаких системных гемостазиологических осложнений и даже просто значимых сдвигов в исследованных параметрах системы гемостаза авторы в этих наблюдениях не отметили. Логичным в этой связи представляется и заключение авторов о клинической целесообразности такой гемостатической терапии и необходимости проведения большого рандомизированного контролируемого исследования.
3. Еще одна, несколько неожиданная область клинического местного применения активированного фактора свертывания крови VII — это ситуация диффузного альвеолярного легочного кровотечения, развивающегося у пациентов с аутоиммунными процессами после проведения системной химиотерапии или трансплантации стволовых клеток. На данную тему есть целая серия публикаций, но главным образом это отдельные клинические наблюдения или их небольшие серии [28—32]. Однако есть и одна обзорная работа, в которой теоретически обосновано именно локальное применение активированного фактора VII как наиболее эффективное [31].
Заключение
Остановка кровотечения в ране в ходе интракраниального нейрохирургического вмешательства — всегда непростой и творческий процесс, основанный на хорошем клиническом опыте и знании современных технических достижений. Приводимое нами наблюдение сложно назвать однозначно доказательным. Но, используя нетрадиционный подход, мы все же вышли из этой критической ситуации. Как показал анализ данных литературы, мы не единственные в таком подходе, хотя, что касается нейрохирургии, возможно, это первое сообщение на данную тему. В любом случае мы лишь делимся нашим ограниченным клиническим опытом, который кому-то может оказаться полезным.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Комментарий
После многолетней паузы в разработке новых гемостатических средств помимо аллогенных компонентов крови и антифибринолитиков появление рекомбинантных факторов и концентратов факторов свертывания крови радикально изменило лечение многих врожденных и приобретенных заболеваний системы гемостаза. Практически все новые препараты замещают имеющийся дефицит (факторы VIII, IX, XIII, Виллебранда, фибриноген, концентрат факторов протромбинового комплекса), обеспечивая в первую очередь высокую инфекционную и иммунологическую безопасность по сравнению с аллогенными компонентами крови. Помимо выполнения и этой задачи при врожденном дефиците фактора VII применяют эптаког альфа (активированный) — рекомбинантный активированный фактор VII (коагил-VII), который обладает уникальными свойствами местного взаимодействия с тканевым фактором и активации тромбоцитов в зоне поврежденных сосудов, запуская тем самым каскад реакций свертывания крови в весьма усиленном варианте [1]. Эти свойства рекомбинантного активированного фактора VII уже более 30 лет (фактор VII клонирован в конце 80-х годов XX века, F. Hagen и соавт., 1986 [2]) побуждают клиницистов использовать его вне официальных показаний при рефрактерных кровотечениях (детская и взрослая кардиохирургия, травма, акушерство, нейрохирургия, онкология, реверсия эффектов антикоагулянтов и дезагрегантов) [3, 4]. Автор статьи (А.Ю. Лубнин) уже не в первый раз обращается к применению рекомбинантного активированного фактора VII (коагил-VII) в нейрохирургии [5], но в данном случае описано успешное местное применение этого препарата в сочетании с тахокомбом в зоне максимального кровотечения из кости в области богато васкуляризированного гиперостоза. Сочетание локального эффекта фибриногена и тромбина (тахокомб) и выраженной активации тканевого фактора и тромбоцитов локально в зоне поврежденных сосудов (фактор VIIa) позволило добиться эффективного местного гемостаза. Публикации о местном применении рекомбинантного активированного фактора VII в основном ограничены экспериментальными работами по остановке кровотечения у крыс местным применением сочетания микропористых полисахаридных гемисфер и фактора VII с положительным эффектом до 70% (K. Björses и J. Holst, 2007). При этом изолированное использование фактора VIIa не отличалось по эффекту от механической компрессии [6]. Положительный эффект местного применения рекомбинантного активированного фактора VII описан в 2017 г. B. Schjoldager и соавт. при предлежании плаценты [7], но на этом описания подобного использования фактора VII в клинической практике и заканчиваются, что связано как со стоимостью препарата, так и с отсутствием соответствующих показаний. В этом отношении данная статья представляется пионерской и открывающей новые горизонты для исследований и клинического применения современной гемостатической терапии при рефрактерных кровотечениях.
А.В. Куликов (Екатеринбург)
Литература/References
1. Bernardi F, Mariani G. Biochemical, molecular and clinical aspects of coagulation factor VII and its role in hemostasis and thrombosis. Haematologica. 2021;106(2):351-362.
https://doi.org/10.3324/haematol.2020.248542
2. Hagen FS, Gray CL, O’Hara P, Grant FJ, Saari GC, Woodbury RG, Hart CE, Insley M, Kisiel W, Kurachi K. Characterization of a cDNA coding for human factor VII. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1986;83(8):2412-2416.
https://doi.org/10.1073/pnas.83.8.2412
3. Katz A, Ahuja T, Arnouk S, Lewis TC, Marsh K, Papadopoulos J, Merchan C. A Comparison of Prothrombin Complex Concentrate and Recombinant Activated Factor VII for the Management of Bleeding with Cardiac Surgery. Journal of Intensive Care Medicine. 2021;885066620984443.
https://doi.org/10.1177/0885066620984443
4. Chang Z, Chu X, Liu Y, Liu D, Feng Z. Use of recombinant activated factor VII for the treatment of perioperative bleeding in noncardiac surgery patients without hemophilia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Critical Care. 2021;62:164-171.
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.12.009
5. Лубнин А.Ю. Применение VII активированного рекомбинантного фактора в нейрохирургии. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(2):112-119.
Lubnin AYu. The use of activated recombinant factor VII in neurosurgery. Voprosy nejrohirurgii imeni N.N. Burdenko. 2018;82(2):112-119. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/oftalma2018822112-119
6. Björses K, Holst J. Various local hemostatic agents with different modes of action; an in vivo comparative randomized vascular surgical experimental study. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2007;33(3):363-370.
https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2006.10.011
7. Schjoldager BTBG, Mikkelsen E, Lykke MR, Præst J, Hvas AM, Heslet L, Secher NJ, Salvig JD, Uldbjerg N. Topical application of recombinant activated factor VII during cesarean delivery for placenta previa. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2017;216(6):608.e1-608.e5.