Введение

Глиобластома является наиболее часто встречающейся первичной злокачественной опухолью центральной нервной системы у взрослых, составляя 14,5% от всех новообразований и 48,6% от злокачественных опухолей центральной нервной системы [1]. Прогноз продолжительности жизни у этих пациентов остается неблагоприятным со средним временем жизни 14,6 мес и 2-летней выживаемостью 26,5% [1—3]. Современный стандарт лечения заключается в максимально возможной безопасной резекции опухоли с последующим курсом лучевой и химиотерапии с использованием препаратов темозоломида [3—6]. Однако даже при радикальном удалении и последующем комбинированном лечении рецидив глиобластомы развивается в большинстве случаев в течение 12—24 мес после первичной операции [2, 6]. В 95% случаев рецидив возникает в ложе первичной опухоли или в пределах 2—3 см от нее, т.е. в зоне, входящей в объем первичного облучения. В 5% случаев рецидивы возникают на значительном расстоянии, подчас в другом полушарии головного мозга или даже в спинном мозге [7].

В настоящее время существует несколько подходов к лечению пациентов с прогрессией глиобластом после первичного комбинированного лечения, включающих замену курса системной терапии, реоперацию, повторное облучение, применение онколитической вирусной и других видов экспериментальной терапии, которые, к сожалению, не оказывают значительного влияния на выживаемость этих пациентов в целом [2, 3, 5, 8—10]. Одной из основных методик локального лечения, которая применяется более чем в 30% случаев при прогрессии злокачественных глиом, является проведение повторного облучения [10—16]. Однако оптимальные сроки и схемы его проведения, комбинация с системной терапией в зависимости от состояния пациента, распространенности и локализации процесса остаются предметом обсуждения [17—21].

В данной работе рассмотрены результаты радиохирургического облучения с использованием аппарата Гамма-нож у пациентов с локальной и дистантной прогрессией глиобластом после комплексного лечения; проанализированы эффективность и безопасность проведения радиохирургического лечения и приведен анализ результатов локального контроля, общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) в зависимости от типа прогрессии.

Цель исследования — оценить результаты применения радиохирургического (РХ) подхода в лечении рецидивов глиобластом и выделить факторы, определяющие его эффективность.

Материал и методы

В ретроспективный анализ включено 88 пациентов с рецидивами глиобластомы (первичная — 85, вторичная — 3) после комплексного лечения. Медиана времени до прогрессии составила 12,7±1,3 мес (диапазон 2—63 мес).

Среди больных было 50 мужчин и 38 женщин. Средний возраст составил 42,8±2,1 года, диапазон от 4 до 73 лет. Первично 86 пациентам проведено хирургическое лечение. Двум пациентам диагноз установлен по клинико-рентгенологическим данным на основании магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением и позитронно-эмиссионной томографии в сочетании с компьютерной рентгеновской томографией (ПЭТ-КТ) с метионином. После установления диагноза всем пациентам проведена дистанционная лучевая терапия с суммарной очаговой дозой (СОД) 60,0 Гр, 66 пациентам из них — на фоне химиотерапии темозоломидом. Адъювантную химиотерапию (АХТ) после комбинированного лечения получил 81 пациент (от 1 до 24 курсов, медиана — 6 курсов). Монотерапия темозоломидом проведена 63 (76,8%) пациентам, сочетание темозоломида с бевацизумабом применили у 7 (8,7%) больных, полихимиотерапия в режиме PCV (procarbazine, lomustine, vincristine) проведена 11 (14,5%) пациентам. АХТ до проведения РХ получили 3 пациента. В ходе дальнейшего наблюдения каждые 3 месяца больным проводили МРТ головного мозга с контрастным усилением.

Локальная прогрессия (рецидив не далее 2—3 см от края резекции, в зоне первичного облучения) наблюдалась у 49 (70,3%) пациентов, дистантное прогрессирование (очаги вне зоны первичного лечения) отмечено у 39 (29,7%) больных. Монофокальная прогрессия в виде одиночного локального или дистантного очага выявлена у 49 (53,5%) пациентов, мультифокальная прогрессия в виде множественных локальных или дистантных рецидивов — во всех остальных 39 (46,5%) случаях. При выявлении прогрессии глиобластом пациентам изменяли режим химиотерапии и обсуждали показания к операции или лучевому лечению. При удовлетворительном состоянии пациента (статус по шкале Карновского 70 баллов и более) и небольшом объеме рецидива (суммарный объем всех очагов не более 15 см³) проводили РХ зон прогрессии, определяемых по контрастному усилению при МРТ и/или накоплению радиофармпрепарата при ПЭТ-КТ с метионином.

РХ по поводу первого рецидива глиобластом после комплексного лечения проведена 69 (78,4%) пациентам, по поводу второго и последующих рецидивов — 17 (19,3%) больным. Медиана времени от верификации диагноза до проведения РХ составила 12,7±1,3 мес (95% ДИ 22,6—30,7).

РХ проведена всем 88 пациентам с рецидивами глиобластом. Суммарное число очагов составило 180 (локальные рецидивы — 123, дистантные — 58).

Лечение проводили на аппарате Гамма-нож моделей 4C, Perfexion и ICON по принятой и описанной ранее методике [22]. Планирование РХ осуществляли с учетом данных предварительно проведенной (не позднее 1 мес до РХ) ПЭТ-КТ головного мозга с метионином у 72 (81,8%) пациентов. Объем облучения в каждом случае определяли индивидуально, в него включали область контрастирования по МРТ в режиме T1 ВИ и область повышенного сигнала в режимах T2 ВИ и T2 Flair, на которых наиболее явно визуализировался продолженный рост. Проводили сопоставление данных различных модальностей, при этом решающей в определении объема опухоли была информация, полученная по результатам ПЭТ-КТ головного мозга с метионином (рис. 1).

Рис. 1. Дистантный рецидив глиобластомы у пациента 45 лет. Пример определения контура мишени для проведения радиохирургического лечения.

а — позитронно-эмиссионная в сочетании с компьютерной рентгеновской томограмма с метионином: индекс накопления —2,1, метаболический объем — 5,6 см³; б — магнитно-резонансная томограмма головного мозга в режиме Т2; в —в режиме T1 после внутривенного введения контрастного препарата.

Медиана объема очага патологической ткани составила 2,4 см³ (0,01—43,2 см³), медиана краевой дозы — 20,0 Гр (от 10,0 до 25,0 Гр) по 50% изодозе (диапазон 39—88%).

Медиана времени наблюдения после проведения РХ по поводу рецидивов глиобластом составила 11,2 мес (95% ДИ 18,4—25,0). Оценка локального контроля проведена по критериям RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) и данным ПЭТ-КТ головного мозга с метионином в динамике.

После проведения облучения 67 (72,6%) пациентам продолжали системную терапию до дальнейшего прогрессирования. В среднем пациенты получили 4 курса химио- и таргетной терапии (диапазон 1—19 курсов). Остальные пациенты (n=21, 27,4%) находились под динамическим наблюдением без системного лечения.

Результаты

Локальный контроль по критериям RANO в сроки 3, 6 и 12 мес после РХ составил 85,8±2,7%, 76,1±3,1% и 38,1±4,9% соответственно. Медиана ВБП — 8,2 мес. В сроки 6 и 12 мес ВБП составила 64,6±5,5% и 26,6±5,8% соответственно. Медиана ОВ от момента проведения РХ составила 15,1 мес. Общая накопленная выживаемость в сроки 12, 24 и 36 мес составила 61,3±5,9%, 30,0±5,0% и 19,8±5,3% соответственно.

При однофакторном анализе локального контроля выявлено, что краевая доза в 18 Гр и более, а также дистантное расположение очага прогрессии ассоциируются с более высокими показателями локального контроля (p=0,03 и p=0,005) (рис. 2, 3).

Рис. 2. Однофакторный анализ локального контроля после радиохирургического лечения в зависимости от краевой дозы.

Рис. 3. Однофакторный анализ локального контроля после радиохирургического лечения рецидива глиобластом в зависимости от типа рецидива (локальный/дистантный).

Выявлено, что возраст, статус по шкале Карновского, значение индекса накопления по ПЭТ-КТ с метионином до облучения (менее или более 1,5), проведение химиотерапии после РХ и объем мишени не оказывают статистически значимого влияния на результаты локального контроля у пациентов данной группы (p>0,05). По данным многофакторного анализа (регрессионная модель Кокса), краевая доза в 18 Гр и более и тип рецидива (дистантный/локальный) статистически значимо влияют на результаты локального контроля (p=0,001).

В результате однофакторного анализа ВБП выявлено статистически значимое влияние объема облученного рецидива опухоли и типа рецидива на уровень ВБП у больных с рецидивами глиобластом (p=0,05 и p=0,01 соответственно). Медиана ВБП у больных с объемом облученного рецидива опухоли менее 3,0 см³ составила 10,6 мес по сравнению с 6,4 мес при объеме рецидива опухоли более 3,0 см³, а медиана ВБП при локальном рецидиве — 9,1 мес по сравнению с 3,6 мес — при дистантном.

Лучевая токсичность 3-й степени отмечена у 8,8% пациентов.

Таким образом, по данным однофакторного и многофакторного анализа, на непосредственную эффективность РХ (локальный контроль и ВБП) на аппарате Гамма-нож при рецидиве глиобластом наиболее существенное влияние оказывают тип рецидива и краевая доза 18 Гр и более.

Обсуждение

Риск развития тяжелых радиационно-индуцированных осложнений после повторного облучения является важной проблемой, особенно у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию высоких доз лучевой терапии (СОД 56—60,0 Гр) при стандартном курсе облучения, входящего в состав комбинированного лечения [23]. Поэтому проведение повторного облучения при рецидиве глиобластом, будучи эффективной опцией, все же сопряжено с большим риском возникновения постлучевой токсичности и развитием постлучевого некроза в связи с ограниченной толерантностью нормальной мозговой ткани к ионизирующему излучению [15, 20, 21, 23].

Развитие техники, применение стереотаксического подхода, совершенствование визуализации, планирования и реализации облучения привело к появлению гипофракционирования и РХ, позволило значительно уменьшить объем нормальной мозговой ткани, попадающей в зону облучения и, соответственно, снизило частоту осложнений, что позволило расширить показания к повторному облучению. Применение РХ и гипофракционирования с использованием аппаратов Гамма-нож, Кибер-нож и специализированных линейных ускорителей, по данным литературы, позволяет увеличить ОВ от 14 до 26 мес с неврологической токсичностью 5—20% случаев [10—12, 16, 19, 21].

Выбор предписанной дозы напрямую зависит от объема мишени, который лимитирует возможность эскалации дозы при РХ и определяет показания к данному методу лечения. Исследование RTOG 90-05 показало, что в головном мозге относительно безопасно можно проводить облучение в РХ режиме (за одну фракцию) мишени диаметром до 3,0 см, при увеличении этого значения количество лучевых некрозов резко возрастает [24]. Применение ионизирующего излучения в дозе 15—18 Гр для мишеней объемами 4—10 см³ позволяет увеличить ОВ пациентов с прогрессией глиобластом на 7,5—13 мес после выявления рецидива и ВБП на 4,4—6,9 мес, при этих условиях частота постлучевых некрозов составляет от 0 до 24%. Дальнейшее увеличение дозы может приводить к увеличению постлучевой токсичности [19, 21, 23, 24].

По результатам метаобзора, выполненного S. Scoccianti и соавт. (2018), в который включено 29 исследований с повторным облучением, даны практические рекомендации по лечению прогрессий глиобластом и предложено ограничить объем при РХ лечении за одну фракцию до 12,5 см³ [18].

По данным D. Kondziolka и соавт., применение РХ у ограниченной категории пациентов (с индексом Карновского 80 и более баллов и объемом опухоли менее 14 см³) при первом рецидиве дает преимущества в выживаемости по сравнению с повторной лучевой терапией в стандартном режиме фракционирования и хирургическим удалением рецидива при относительно низких показателях лучевой токсичности (до 24%) [19].

В нашем исследовании средний объем мишени составил 2,4 см³ (2,9 см³ при локальном рецидиве и 2,1 см³ при дистантном прогрессировании), предписанная доза в среднем составила 20 Гр, при этом выявлено, что применение краевой дозы 18 Гр и выше позволяет добиться более высоких показателей локального контроля, а объем мишени менее 3,0 см³ ассоциируется с лучшими показателями ВБП (медиана 10,6 по сравнению с 6,4 мес).

В метаанализе, выполненном F. Kazmi и соавт. (2019), целью которого было определение эффективности и безопасности повторного облучения у 2 095 пациентов с прогрессией глиобластом, показано достижение ОВ 70% и 34%, ВБП — 40% и 16% в сроки 6 и 12 мес соответственно после РХ лечения [17]. В нашем исследовании показатели ОВ и ВБП в срок 12 мес оказались значительно выше (ОВ 12 мес — 62,0%, ВБП 12 мес — 31,3%), однако это результат может быть обусловлен меньшим объемом облученных мишеней. Клиническое ухудшение состояния из-за радиационного некроза, по данным F. Kazmi и соавт., зарегистрировано у 25% пациентов, что обусловлено большими объемами патологических очагов [17]. Таким образом, для крупных мишеней (диаметром более 3,0 см или 12,5—14,0 см³), расположенных в функционально значимых зонах или близких к ним, необходимо уменьшать предписанную дозу или использовать другие схемы и режимы фракционирования (гипофракционирование: 3—5 фракций по 6—8 Гр или «классический» режим, когда за 15—30 фракций подводится 40—60,0 Гр) [20, 21, 23, 24].

В литературе также имеются данные об увеличении выживаемости после повторного облучения при использовании темозоламида и бевацизумаба по сравнению с одним повторным облучением [14, 25]. В исследовании, проведенном K. Cuneo и соавт., у больных с неблагоприятным прогнозом РХ в сочетании с проведением таргетной терапии (бевацизумаб) при рецидиве злокачественных глиом статистически значимо увеличивает медиану времени до прогрессирования — 5,2 мес по сравнению с 2,1 мес (p=0,0014) без назначения бевацизумаба и увеличивает ОВ больных на 1 год — 50% и 22% соответственно (p=0,005) [13]. При этом не только повышается эффективность РХ лечения, но и достигается меньшая токсичность в отношении возникновения постлучевых изменений [25]. Назначение бевацизумаба пациентам с рецидивами глиом высокой степени злокачественности после РХ позволяет значительно уменьшить частоту лучевых осложнений по сравнению с одной РХ — 9% и 46% соответственно [14, 25]. В настоящем исследовании после проведения РХ рекомендована консультация специалиста по химиотерапии и у 67 (81%) пациентов обсуждалось назначение и/или продолжение терапии бевацизумабом. Проведение таргетной терапии после РХ позволило уменьшить выраженность постлучевых изменений и снизить их частоту до 8,8%.

Многочисленные исследования, связывающие результаты визуализации с гистопатологической оценкой у пациентов, перенесших хирургическое лечение по поводу глиом высокой степени злокачественности, показали, что применение радиозотопных методик (ПЭТ с аминокислотами L-[метил-11C] метионина (MET) или O-(2-[18F] фторэтил)-L-тирозина (FET) позволяет дифференцировать постлучевые изменения от истинной прогрессии глиобластомы и более точно планировать повторное облучение, а также максимально прецизионно определить объем рецидива [26—28]. В нашей работе данные ПЭТ-КТ использовали при планировании облучения и для последующего наблюдения с целью оценки динамики у 72 (81,8%) пациентов.

Согласно международным рекомендациям, проведение повторного облучения возможно и показано более молодым пациентам с прогрессией глиобластом при хорошем функциональном статусе (в нашем исследовании средний возраст составил 43 года; общее состояние по шкале Карновского — 80 баллов), при этом его проведение целесообразно не ранее 6 мес после окончания предшествующего облучения в стандартном режиме фракционирования. При соблюдении этих рекомендаций достигается существенное увеличение ОВ и безрецидивной выживаемости [16, 17, 20, 21]. Одногодичная ОВ в нашем исследовании составила 62,2%, медиана ОВ после выявления рецидива — 14,7 мес. Таким образом, ОВ пациентов от момента первичной верификации диагноза в нашей группе составила 27,4 мес, что значительно превышает средние значения выживаемости при глиобластомах.

В нашем исследовании показано, что, несмотря на то, что дистантные очаги при прогрессии глиобластом являются фактором неблагоприятного прогноза ВБП, показатели локального контроля опухолевого роста в них статистически значимо выше по сравнению с локальными рецидивами. Выделяют несколько ключевых факторов, которые могут влиять на репарацию ДНК, что определяет чувствительность клеток глиобластомы к ионизирующему излучению, в том числе при ее прогрессировании, включая влияние гипоксии, микроокружение опухоли и его метаболические особенности, микроРНК и др. [29, 30]. Показано, что более высокая резистентность рецидивов глиобластом при их локальном прогрессировании определяется внутриопухолевой гетерогенностью за счет значительного количества стволовых клеток, переживших первичное облучение [30].

Выводы

Повторное облучение в режиме радиохирургии с краевой дозой 18 Гр и выше по поводу локальных и дистантных очагов прогрессирования при объеме очага менее 3,0 см³ является эффективной опцией лечения пациентов с рецидивом глиобластом, позволяющей увеличить выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость при относительно невысокой частоте постлучевой токсичности. Значимыми факторами являются применение бевацизумаба в качестве системной терапии второй линии и использование для планирования и последующего контроля данных позитронно-эмиссионной томографии в сочетании с компьютерной рентгеновской томографией с метионином. Необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов резистентности глиобластом при их прогрессировании и поиск путей ее преодоления.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда 18-29-01061 мк: «Моделирование радиобиологического ответа клеточных культур глиобластом на различные режимы облучения на основе молекулярно-генетических характеристик опухоли с оценкой уровня экспрессии мРНК гена».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Голанов А.В., Осинов И.К.

Сбор и обработка материала — Осинов И.К., Беляшова А.С., Кобяков Г.Л., Баталов А.И.

Статистический анализ данных — Костюченко В.В.

Написание текста — Голанов А.В., Осинов И.К., Антипина Н.А.

Редактирование — Голанов А.В., Осинов И.К., Антипина Н.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.