Введение
Нозокомиальные менингиты (НМ) являются тяжелым осложнением нейрохирургических вмешательств, черепно-мозговой травмы, инвазивных методов нейромониторинга [1]. Летальность при развитии НМ может достигать 71% [2, 3]. По данным литературы, в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) отмечена более высокая заболеваемость нозокомиальными инфекциями, чем в других отделениях стационара. Это связано с тяжестью органных дисфункций у пациентов и необходимостью применения инвазивных методов мониторинга [4—8]. В литературе описан комплекс факторов риска развития НМ, однако их превалирование и комбинация различаются в зависимости от характера популяции, поставленных задач и диагностических возможностей.
Цель исследования — определить основные факторы риска развития НМ у пациентов нейрохирургического профиля в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Материал и методы
Проведено проспективное наблюдение, оценивающее развитие НМ у пациентов нейрохирургического профиля, находившихся в ОРИТ более 48 часов, за период 01.10.10—31.10.15 гг. Для учета менингитов использовали стандартные определения случаев, разработанные Центрами по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, США) [9].
Для диагностики менингита у пациента необходимо наличие как минимум одного из следующих условий:
1) идентификация у пациента микроорганизма(ов) из ликвора с помощью культуральных или некультуральных микробиологических методов, которые выполнены с целью клинической диагностики или лечения;
2) состояние пациента должно соответствовать как минимум двум из следующих критериев:
— лихорадка (>38,0 °C) или головная боль;
— менингеальные знаки (не объясняемые другими причинами);
— симптоматика со стороны черепных нервов (не объясняемая другими причинами);
и как минимум одному признаку из следующих:
1) увеличение количества лейкоцитов, белка и уменьшение содержания глюкозы в ликворе (согласно лабораторным референтным значениям);
2) визуализация микробов в ликворе при окраске по Граму;
3) идентификация микроорганизма(ов) из крови с помощью культуральных или некультуральных микробиологических методов, которые выполнены с целью клинической диагностики или лечения.
Анализ факторов риска проводили путем сравнения двух групп:
группа НМ(+) — заболевшие пациенты (ретроспективно подтвержденный НМ, 180 случаев);
группа НМ(–) — незаболевшие пациенты (1932) и больные, у которых вероятный менингит не подтвержден (22), всего 1954 случая. Из общей выборки исключены 6 пациентов, у которых был менингит на момент госпитализации больного в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Методы статистического анализа
Статистический анализ проведен с помощью языка и среды для статистического программирования R (версия 3.4.4) в IDE RStudio (версия 1.2.1335), а также с помощью средств, представленных на сайте https://medstatistic.ru. Характеристики распределения количественных случайных величин представлены в виде среднего, стандартного отклонения и медианы. Распределения категориальных величин представлены в процентном формате. Для отдельных величин оценивали 95%-доверительные интервалы. Для оценки связи различных факторов с развитием НМ использовали методы разведочного анализа. Для тестирования статистических гипотез о различиях количественных случайных величин в независимых выборках использован непараметрический критерий Манна—Уитни. Сравнение количественных величин в парных выборках проводили с помощью критерия Вилкоксона. Гипотезы о наличии взаимосвязи между категориальными случайными величинами проверяли с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера. Корреляционную связь оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена.
Взаимосвязь различных факторов и развития НМ также оценивали с помощью бинарной логистической регрессии. Бинарные логистические модели с разным числом переменных сравнивали с помощью информационного критерия Акаике. Для каждой переменной в моделях тестировали статистическую гипотезу об отличии коэффициента при переменной от нуля. Различия и связи между переменными, а также отличие коэффициентов в уравнении регрессии от нуля считали статистически значимыми на уровне значимости p<0,05.
Результаты
За пятилетний период зарегистрировано 2140 случаев госпитализации в ОРИТ пациентов на срок, превышающий 48 ч, это 14,7% от всех больных, находившихся в ОРИТ за указанный период. НМ подтвержден у 180 больных, что составило 8,4 (95% ДИ 6,8—10,0) на 100 пациентов.
Наружное вентрикулярное дренирование. Дренаж-ассоциированные нозокомиальные менингиты
Критерием включения в группу дренаж-ассоциированных НМ считалось появление признаков менингита в течение первых или последующих суток наружного вентрикулярного дренирования (НВД) при условии, что день установления дренажа принимали за «нулевой». В группах НМ(+) и НМ(–) НВД проводили в 539 случаях, в совокупности длительность НВД составила 5418 дней. На рис. 1 приведено распределение случаев по группам в зависимости от того, рассматривалось ли НВД как фактор риска развития менингита. При этом 38 случаев, в которых менингит развился до установки дренажа, отнесены в группу «Не было дренажа как фактора риска». Дренаж-ассоциированный менингит развился у 99 больных, что составило 19,8±1,8 (ДИ 16,3—23,3) на 100 пациентов с дренажами и 18,3±2,0 (ДИ 14,3—22,2) на 1 000 дней НВД. При этом в группе пациентов, в которой НВД не являлось фактором риска (1633 человек), НМ развился у 81 (5,0%) больного. Таким образом, относительный риск развития НМ на фоне НВД составил 3,98, влияние этого фактора риска статистически значимо (см. рис. 1).
Рис. 1. Наружное вентрикулярное дренирование как фактор риска развития менингита.
Ликворея как фактор риска развития нозокомиальных менингитов
В нашем исследовании под термином «ликворея» подразумевалась раневая из операционной раны, по каналу вентрикулярного дренажа, назальная ликворея в случае транссфеноидального доступа при эндоскопических операциях. При оценке взаимосвязи ликвореи и НМ учитывались все эпизоды в ОРИТ, когда у пациента отмечались оба этих фактора, независимо от времени их возникновения. Всего за время наблюдения ликворея возникла у 143 (6,7%) пациентов, у 49 (34,3%) из которых развился НМ. В отсутствие ликвореи менингит развился у 131 пациента из 1991, что составило всего 6,6%. Таким образом, относительный риск развития НМ у пациентов с верифицированной ликвореей составил 5,2, что выше риска, связанного с использованием НВД (рис. 2).
Рис. 2. Ликворея как фактор риска развития менингита.
Установлено, что если НМ развивался на фоне ликвореи, в структуре патогенов преобладали грамотрицательные возбудители, а у пациентов без ликвореи — грамположительные (коагулазонегативные стафилококки CoNSt) (p<0,001 по критерию χ2) (табл. 1). Таким образом, можно утверждать, что раневая ликворея является одним из факторов риска развития НМ, наиболее вероятно, грамотрицательной этиологии.
Таблица 1. Частота выявления различных возбудителей нозокомиального менингита у больных с ликвореей
| Патоген из ликвора | Число пациентов, n | Наличие ликвореи, n (%) |
| Klebsiella pneumoniae | 22 | 13 (59,0) |
| Acinetobacter baumannii | 25 | 17 (68,0) |
| CoNSt | 34 | 7 (20,6) |
Длительность операции и реоперации как факторы риска развития нозокомиальных менингитов
За показатель длительности операции взято суммарное время пребывания пациента в операционной за весь период лечения. Примерно у 60% пациентов обеих групп суммарная длительность пребывания в операционной составляла от 3 до 8 часов. Поэтому для анализа связи длительности операций с развитием НМ выбрана граница 8 часов. Распределение пациентов в зависимости от длительности операций, включая отсутствие оперативного вмешательства в группах с менингитом и без него, приведено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от длительности операций в исследуемых группах
| Суммарная длительность пребывания в оперблоке, часы | Группы пациентов | Общий итог | |
| НМ(+) | НМ(–) | ||
| 1—7, n (%) | 101 (6,69) | 1409 (93,31) | 1510 (100,00) |
| ≥8, n (%) | 70 (17,68) | 326 (82,32) | 396 (100,00) |
| Операции не было, n (%) | 9 (3,95) | 219 (96,05) | 228 (100) |
Статистически значимые различия в частоте развития НМ у неоперированных больных и при длительности вмешательств в течение 1—7 часов не выявлены. Но у пациентов, суммарно находившихся в операционной 8 ч и более, частота развития НМ была статистически значимо выше, чем у больных с меньшим сроком пребывания в операционной (17,68 и 6,69% соответственно, p<0,01 по критерию χ2). Относительный риск длительного пребывания в операционной составляет 2,79 (95% ДИ 2,11—3,69, p<0,05).
Под реоперациями в нашем исследовании подразумевалось повторное хирургическое вмешательство через тот же доступ (разрез) с интервалом менее 48 ч. У пациентов с реоперацией НМ развивался статистически значимо чаще (13,07 и 8,08%, p<0,05 по критерию χ2). Таким образом, реоперацию можно считать фактором риска развития НМ. Относительный риск развития НМ при проведении реоперации составил 1,62 (95% ДИ 1,05—2,50) (рис. 3).
Рис. 3. Реоперация как фактор риска развития менингита.
Датчик для измерения величины внутричерепного давления как фактор риска развития нозокомиальных менингитов
Всего за период наблюдения пациентам ОРИТ установлен 301 паренхиматозный датчик для измерения величины внутричерепного давления (ВЧД): 39 — пациентам группы НМ(+), 262 — группы НМ(–). У 35 из 39 больных с НМ установление паренхиматозного датчика для определения величины ВЧД предшествовало возникновению менингита. Из табл. 3 видно, что у пациентов группы НМ(+) инвазивный мониторинг величины ВЧД применяли статистически значимо чаще (12,96 и 7,69%, p<0,01 по критерию χ2).
Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от наличия датчика величины внутричерепного давления в исследуемых группах
| Паренхиматозный датчик для измерения величины ВЧД | Группы пациентов | Общий итог | |
| НМ(+) | НМ(–) | ||
| Да, n (%) | 39 (12,96) | 262 (87,04) | 301 (100,00) |
| Нет, n (%) | 141 (7,69) | 1692 (92,31) | 1833 (100,00) |
| Общий итог, n (%) | 180 (8,43) | 1954 (91,57) | 2134 (100,00) |
Примечание. ВЧД — внутричерепное давление.
Учитывая разнообразие факторов риска развития НМ и их сочетаний, для определения роли паренхиматозного датчика для измерения величины ВЧД, мы провели следующий этап анализа. Для этого мы «очистили» наблюдения с мониторингом величины ВЧД от влияния других факторов: НВД, ликвореи и наличия НМ до установки датчика для измерения величины ВЧД (рис. 4).
Рис. 4. Влияние использования паренхиматозного датчика величины внутричерепного давления на риск развития менингита.
В результате статистически значимого влияния имплантации паренхиматозного датчика для измерения величины ВЧД на риск развития НМ не обнаружено.
В нашем материале в 1267 случаях не выявлен ни один из пяти приведенных выше факторов риска, при этом НМ развился в 34 наблюдениях. Таким образом, риск развития менингита в отсутствие выделенных факторов риска составил 2,67%. В табл. 4 и на рис. 5 представлено нарастание риска развития НМ в зависимости от рассмотренных факторов.
Таблица 4. Риск развития менингита в зависимости от установленных в исследовании факторов
| Факторы риска | Риск развития менингита, % | Относительный риск |
| Факторов риска нет | 2,70 | — |
| Реоперация | 13,07 | 1,62 |
| Операция ≥8 ч | 17,68 | 2,79 |
| Наружное вентрикулярное дренирование | 19,80 | 3,98 |
| Ликворея | 34,30 | 5,2 |
| Наружное вентрикулярное дренирование + ликворея | 55,20 | 7,99 |
Рис. 5. Риск развития менингита в зависимости от установленных в исследовании факторов.
Влияние характера нейрохирургической патологии на риск развития нозокомиальных менингитов
На основании классификации МКБ-10 пациенты сгруппированы по характеру патологии в следующие основные категории: новообразования (опухоли головного и спинного мозга), черепно-мозговая травма (ЧМТ), патология сосудов головного мозга (острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу, артериальные аневризмы и артериовенозные мальформации), врожденные аномалии, другие заболевания нервной системы (табл. 5).
Таблица 5. Распределение пациентов по характеру нейрохирургической патологии
| Группы заболеваний | НМ(+) | НМ(–) | Общий итог |
| Новообразования, n (%) | 112 (8,4) | 1218 (91,6) | 1330 (100) |
| Черепно-мозговая травма, n (%) | 23 (9,4) | 221 (90,6) | 244 (100) |
| Патология сосудов головного мозга, n (%) | 25 (6,7) | 346 (93,3) | 371 (100) |
| Врожденные аномалии, n (%) | 11 (10,5) | 94 (89,5) | 105 (100) |
| Заболевания нервной системы, n (%) | 9 (12,2) | 65 (87,8) | 74 (100) |
| Другие, n (%) | — | 10 (100) | 10 (100) |
| Общий итог, n (%) | 180 (8,4) | 1954 (91,6) | 2134 (100) |
При сравнении с использованием критерия χ2 не получена статистически значимая связь между развитием НМ и характером нейрохирургической патологии (p>0,05).
Влияние экстракраниальных факторов на риск развития нозокомиальных менингитов
Кроме менингитов, у включенных в исследование пациентов выявляли и анализировали наличие инфекции других систем — дыхательной, мочевыделительной, кровотока, отдельно выделены инфекции области хирургического вмешательства, инфекции всех остальных локализаций объединены в одну группу. У пациентов с НМ статистически значимо чаще возникали инфекционные осложнения другой, кроме центральной нервной системы, локализации — в 77,78% по сравнению с 38,84% у пациентов без НМ (p<0,001 по критерию χ2), а также статистически значимо чаще развивались инфекции двух и более (кроме центральной нервной системы) систем (50,00 и 18,47%, p<0,001 по критерию χ2).
Центральный венозный катетер установлен всем пациентам группы НМ(+) (180 случаев). При наличии у пациента трахеостомы менингит встречался статистически значимо чаще, чем в ее отсутствие (16,9 и 2,81%, p<0,001 по критерию χ2). Такая же ситуация наблюдалась с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) (13,85 и 0,46%, p<0,001 по критерию χ2), инвазивным мониторингом системной гемодинамики (катетеризацией артерии) (14,85 и 6,16% соответственно, p<0,001 по критерию χ2), наличием назогастрального зонда (12,15 и 0,3%), мочевого катетера (11,79 и 1,19%) и вазопрессорной поддержкой (54,44 и 45,56% соответственно, p<0,001 по критерию χ2).
Индекс коморбидности Charlson [10] сгруппирован в зависимости от величины баллов в 3 категории: минимальная (0—1 балл), промежуточная (2—4 балла) и более 4 баллов. При анализе распределения пациентов в зависимости от оценки по шкале Charlson статистически значимых различий в группах НМ(+) и НМ(–) не было (p>0,05). Большая часть больных в обеих группах соответствовала промежуточной категории индекса коморбидности (2—4 балла). Распределение пациентов по полу в группах сопоставимое, хотя и статистически незначимое (p>0,05 по критерию χ2), но в группе НМ(+) преобладали мужчины (9,79 и 7,15% соответственно). Возраст пациентов колебался от 3 месяцев до 96 лет, средний возраст составил 41,9 года, недостаточное число пациентов в ряде возрастных групп не позволяет оценить возраст как фактор риска развития менингита.
Обсуждение
В современной литературе выделяют целый комплекс факторов риска развития НМ, но эти факторы проанализированы в различных популяциях больных (чаще у пациентов клинических отделений), при различных заболеваниях (ЧМТ или постнейрохирургические состояния), при разных по объему вмешательствах. Целью нашего исследования являлась оценка основных факторов риска, приводящих к развитию НМ в популяции как оперированных, так и неоперированных пациентов ОРИТ. Дизайн нашего исследования предполагал наличие двух основных критериев для всех пациентов: госпитализация в отделение реанимации и осложненное течение заболевания, обусловившее длительность пребывания в ОРИТ более 48 часов. Мы не выделяли больных по принципу патологии, характеру или виду доступа, не исключали пациентов, которым по показаниям выполнены шунтирующие, эндоваскулярные операции, наложение НВД, или перенесших ЧМТ, что отличает данное исследование от большинства представленных работ [11—15]. При выраженной гетерогенности популяции все пациенты, находящиеся в ОРИТ, подвергались действию одних и тех же факторов риска.
В литературе выделена группа дренаж-ассоциированного менингита, инцидентность которого варьирует в достаточно широких пределах и превышает заболеваемость в целом по группе НМ: 5,6—23,2% [16—19], или 8,0—19,6 на 1000 катетер-дней [20]. Полученная нами частота развития дренаж-ассоциированного менингита составила 19,8±1,8 на 100 пациентов и 18,3±2,0 на 1000 дней дренирования, что является довольно высоким показателем по сравнению с зарубежными исследованиями [21]. Относительный риск развития НМ на фоне НВД составил 3,98.
Ликворея суммарно возникла у 6,7% пациентов, у 34,3% из которых развился НМ. Относительный риск развития НМ у пациентов с верифицированной ликвореей в нашей работе составил 5,2, что выше риска, связанного с использованием НВД. Доступно ограниченное количество исследований, в которых доказано значение ликвореи как фактора риска развития НМ и выявлена корреляция ликвореи с определенными возбудителями [22, 23]. Нам удалось установить, что наличие у нейрохирургических пациентов раневой ликвореи ассоциировано с развитием НМ, вызванного преимущественно грамотрицательными микроорганизмами.
Значимого воздействия паренхиматозного датчика для измерения величины ВЧД на заболеваемость НМ в нашем исследовании не было, что соответствует данным литературы [24, 25]. В литературе встречаются разные точки зрения в отношении влияния на риск развития менингита повторной операции (реоперации) [23, 24, 26]. Наш опыт свидетельствует о повышении относительного риска развития НМ при проведении реопераций. Длительность хирургической операции более 4 ч является одним из основных факторов риска по данным национальной системы наблюдения за внутрибольничной инфекцией (National Nosocomial Infection Surveillance System, США) [27] и ряда исследований [23]. В нашей серии наблюдений частота развития НМ оказалась статистически значимо выше у пациентов, суммарно находившихся в операционной 8 и более часов.
Среди экстракраниальных факторов, влияющих на риск развития НМ, как в нашем исследовании, так и в литературе, доказана значимость показателей, отражающих общую тяжесть состояния больных (применение трахеостомии, ИВЛ, наличие инвазивных и неинвазивных устройств, инфекции других систем организма) [13, 14, 28]. В отсутствие статистически значимой связи между характером нейрохирургической патологии и развитием НМ отмечалось преобладание менингита у пациентов с ЧМТ, что соответствует ряду работ [29]. Не получены убедительные данные о влиянии на заболеваемость НМ возраста и пола. Индекс коморбидности Charlson [10] является инструментом для оценки прогноза у больных с длительными сроками наблюдения, и представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия сопутствующих заболеваний. В нашем исследовании статистически значимых различий в индексе коморбидности в группах пациентов с НМ и без менингита не было.
Заключение
На основании 5-летнего проспективного исследования нами выделен комплекс факторов риска развития нозокомиального менингита у пациентов отделения реанимации. Среди факторов, статистически значимо повышающих риск развития нозокомиального менингита, преобладали хирургические: наружное вентрикулярное дренирование, раневая ликворея, реоперации, суммарная длительность пребывания в операционной 8 и более часов. Экстракраниальные факторы (трахеостомия, искусственная вентиляция легких, наличие инвазивных и неинвазивных устройств, инфекции других систем организма) также увеличивали вероятность развития нозокомиального менингита. Однако эти факторы отражают в первую очередь общую тяжесть состояния больных и не являются непосредственной причиной возникновения нозокомиального менингита. Отсутствует статистически значимая связь между характером нейрохирургической патологии и развитием нозокомиального менингита. Выявленные факторы риска должны быть учтены при проведении комплекса профилактических мероприятий на различных этапах ведения пациента.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Курдюмова Н.В., Усачев Д.Ю., Савин И.А., Ершова О.Н.
Сбор и обработка материала — Курдюмова Н.В., Ершова О.Н.
Статистический анализ данных — Шифрин М.А., Данилов Г.В.
Написание текста — Курдюмова Н.В.
Редактирование — Курдюмова Н.В., Савин И.А., Данилов Г.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.