Введение

Известно, что биологическое действие ионизирующего излучения на живые клетки заключается в повреждении ДНК, что приводит к замедлению или полному нарушению деления клеток и пролиферации тканей. Стереотаксическая радиохирургия (СРХ), позволяющая использовать гораздо более высокие разовые дозы облучения, чем стандартная фракционированная лучевая терапия, увеличивает способность ионизирующего излучения вызывать необратимое повреждение ДНК, что определяет ее эффективность не только в отношении злокачественных, быстро делящихся клеток, но и медленнорастущих доброкачественных опухолей [1]. Начиная с первого применения СРХ вестибулярных шванном (ВШ) в 1969 г., во всем мире >125 тыс. больных с данной патологией получили РХ лечение на аппарате Гамма-нож [2, 3]. Несмотря на длительный опыт использования метода, оценка положительного или отрицательного результата РХ затруднена в связи с наличием феномена псевдопрогрессии (транзиторного постлучевого увеличения) ВШ, впервые отмеченного в исследовании D. Kondziolka и соавт. (1998) [4].

Цель исследования — изучить закономерности изменений ВШ в ближайшем и отдаленном периодах после РХ.

Материал и методы

С апреля 2005 г. по декабрь 2015 г. в отделении радиохирургии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России проведено 937 сеансов РХ лечения 923 пациентов с односторонними ВШ. Доступны данные клинического наблюдения 541 пациента. У 16 пациентов срок наблюдения составил <2 лет, у 37 — данные контрольных магнитно-резонансных томографических (МРТ) исследований доступны, начиная с 3-летнего срока наблюдения. У 155 пациентов было только 1 контрольное МРТ-исследование, в среднем в срок 26 мес (2—142), — они исключены из анализа. Таким образом, для оценки динамики постлучевых изменений в ближайшем и отдаленном периоде доступны клинические данные 333 пациентов. Медиана наблюдения 55 мес (95% доверительный интервал (ДИ): 51—58). Среднее время наблюдения 60 (15—167) мес. Всего было 89 (26,7%) мужчин и 244 (73,4%) женщины. Средний возраст 48,2 (18—80) года. Средний исходный объем ВШ (на момент проведения СРХ) равен 4,1 (0,1—14,5) см³. Оценка динамики изменений проведена путем волюметрического сравнения на рабочей станции, оснащенной программным обеспечением Leksell Gamma Plan 10.1 на основании магнитно-резонансных томограмм в режиме T1 с контрастным усилением с толщиной среза не более 1 мм. Оценивали динамику изменения объема на протяжении всего периода наблюдения (см. таблицу).

Этапы проведения контрольных исследований и соответствующие им временные интервалы

Примечание. МРТ — магнитно-резонансная томография; СКТ — спиральная компьютерная томография.

Сравнение объемов опухоли проводили относительно исходного объема ВШ, а также объема на момент предыдущего контроля. Всего 333 пациентам проведено 1484 контрольных МРТ, из которых только 1056 соответствовали описанным выше критериям. В 8 случаях для волюметрического исследования использована спиральная компьютерная томография (СКТ) с контрастным усилением с толщиной среза 1 мм. Статистическая обработка данных проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics (v. 20).

Результаты

При анализе контрольных исследований выделены три основных вида ближайших постлучевых изменений.

Группа 1: уменьшение опухоли после СРХ (рис. 1) — 170 (51%) из 333 пациентов. В данной группе уже на этапе наблюдения 1 год после СРХ отмечено уменьшение объема ВШ в среднем на 23,9%. Среднее время наблюдения в данной группе составило 61 мес. У 149 (87,6%) из 170 пациентов уменьшение продолжалось на протяжении всего периода наблюдения. Начиная с 5-го года наблюдения, в данной группе преобладали (83%) пациенты, у которых уменьшение объема ВШ превышало 50% от исходного. Еще у 21 (12,4%) пациента после первоначального уменьшения в дальнейшем выявлены признаки увеличения опухоли. Динамика этих отсроченных изменений после первоначального уменьшения ВШ внутри данной группы существенным образом различалась, что позволило выделить 3 основных паттерна: а) у 10 пациентов вторичное увеличение носило прогрессирующий характер (продолженный рост). Среднее время начала увеличения 51 мес, среднее увеличение на момент последнего контроля 31,6% от исходного объема ВШ; б) у 7 пациентов вторичное увеличение сменилось последующим уменьшением, но опухоль осталась большего объема, чем исходный, или равной исходному. Среднее время до наступления повторного уменьшения или стабилизации составило 51 мес; в) у 4 пациентов вторичное увеличение закончилось последующим повторным уменьшением объема ниже исходного уровня, средняя продолжительность увеличения составила 21 мес. Таким образом, у 11 пациентов из 21 отсроченное увеличение опухоли имело транзиторный характер с последующим повторным уменьшением в завершенном и незавершенном виде.

Рис. 1. Динамика ближайших и отдаленных постлучевых изменений опухолей у пациентов 1-й группы.

Пояснения в тексте.

Группа 2: псевдопрогрессия (ПП) после СРХ (рис. 2) — 107 пациентов (32,1%) из 333. В этой группе у всех пациентов после СРХ отмечена ПП с увеличением объема опухоли в среднем на 12,2% в первые 3 года, с пиком увеличения до 28,8% в срок 10 мес. После прохождения пика постлучевого увеличения объем опухоли возвращался к исходному в среднем через 36 мес. При дальнейшем наблюдении у всех пациентов отмечено уменьшение объема опухоли ниже исходного уровня в среднем на 40,6%. У 67 (62,6%) из 107 пациентов ПП имела короткое течение с пиком увеличения ВШ в течение 1-го года наблюдения в среднем на 29,3%, с последующим уменьшением на 2-м году в среднем на 25% относительно исходного объема. Среднее уменьшение объема на момент последнего контроля у пациентов данной подгруппы составило 41,0%. У 40 (37,4%) пациентов ПП имела пролонгированное течение с увеличением объема опухоли на этапе наблюдения от 2 лет и более. В этой подгруппе пик ПП пришелся на 2-й год наблюдения, составив в среднем 40%. На момент 4-летнего интервала наблюдения превышение среднего объема ВШ по сравнению с исходным составило 5% (p<0,0001, t-test). Следует отметить, что на момент 5-летнего контроля у 15,4% пациентов данной подгруппы сохранялось увеличение объема опухоли от 10 до 20% и еще у 15,4% — от 20 до 50%. Среднее уменьшение объема на момент последнего контроля у пациентов данной подгруппы составило 38,4% относительно исходного уровня. Однако у 7 пациентов с коротким течением ПП и у 1 — с пролонгированной ПП в отдаленном периоде в среднем через 47 мес отмечены признаки повторного увеличения опухоли в среднем на 55,9% от исходного объема и 71,8% от минимального объема за период наблюдения опухоли, что расценено как рост ВШ.

Рис. 2. Динамика ближайших и отдаленных постлучевых изменений опухолей у пациентов 2-й группы.

Пояснения в тексте.

Группа 3: прогрессирующее увеличение ВШ после СРХ (рис. 3) — 56 (16,8%) из 333 пациентов. У пациентов этой группы все опухоли после СРХ увеличились и остались большего объема по сравнению с исходным. Среднее время наблюдения 50 (20—91) мес. Среднее увеличение объема ВШ на момент последнего контроля у пациентов этой группы составило 72,7%. У 24 (42,9%) из 56 пациентов прогрессирующее увеличение объема ВШ сохранялось на всем протяжении наблюдения, составив в среднем 106%. У остальных 32 (57,1%) пациентов после первоначального периода увеличения отмечена стабилизация объема ВШ или частичное уменьшение, но конечный объем все равно превышал исходный. У пациентов данной подгруппы максимальное увеличение объема опухоли составило в среднем 64,8%, а среднее увеличение объема на момент последнего контроля — в среднем 45,5%. На фоне тенденции к уменьшению данная динамика, по нашему мнению, соответствует незавершенному течению ПП, в которой по аналогии с пациентами группы 2 также выделены два варианта: а) короткое течение — у 11 из 32 пациентов после первоначального увеличения на 1-м году наблюдения отмечена стабилизация объема или частичное уменьшение и стабилизация, но во всех случаях конечный объем опухоли превышал исходный. Максимальное увеличение объема опухоли в этой подгруппе составило в среднем 79,4%, а разница с исходным объемом на момент последнего контроля достигла в среднем 46,2%; б) пролонгированное течение — у 21 из 32 пациентов максимальное увеличение объема опухоли составило в среднем 67% через 40 мес, т.е. в интервале наблюдения 3 года, также с последующей стабилизацией или частичным уменьшением объема, но во всех случаях конечный объем опухоли превышал исходный в среднем на 45,9%.

Рис. 3. Динамика ближайших и отдаленных постлучевых изменений опухолей у пациентов 3-й группы.

Пояснения в тексте.

Таким образом, постлучевая ПП в большинстве случаев имела типичное начало, протекала как в завершенном виде (n=99), так и в незавершенном (n=32), имела короткое и пролонгированное течение. Кроме того, в 11 случаях ПП характеризовалась атипичным развитием, возникнув отсроченно после первоначального периода уменьшения опухоли, и также имела незавершенный (n=7) и завершенный (n=4) вид (рис. 4).

Рис. 4. Пример атипичной псевдопрогрессии вестибулярной шванномы после стереотаксической радиохирургии. Пациент М., 67 лет.

а — объем вестибулярной шванномы на момент проведения стереотаксической радиохирургии равен 7,4 см³; б — через 2 года уменьшение объема до 1,5 см³; в — через 4 года увеличение объема до 8,0 см³; г — через 4,5 года уменьшение объема до 5,0 см³.

Признаки роста опухоли отмечены у 42 (12,6%) пациентов с ВШ как непосредственно после СРХ (24 пациента группы 3), так и после периода первоначального уменьшения после облучения (10 пациентов группы 1) либо после ПП (8 пациентов группы 2). Общая динамика и разновидности постлучевых изменений ВШ после СРХ обобщены на рис. 5.

Рис. 5. Динамика и разновидности постлучевых изменений вестибулярных шванном после стереотаксической радиохирургии.

В целом у пациентов группы 3 ВШ после СРХ склонны к ПП с пиком увеличения объема в интервале наблюдения 3 года, последующей нормализацией объема опухоли на этапе 4 года и дальнейшей тенденцией к уменьшению (рис. 6). Выживаемость без прогрессии через 5 и 10 лет для больных всей группы равнялась 87 и 81% соответственно. При этом в группе 1 без ПП и в группе 2 с ПП 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 92 и 95%, 10-летняя — 89 и 89% соответственно (p=0,67 log Rank test).

Рис. 6. Суммарный график динамики изменения объема вестибулярных шванном у обследованных пациентов (n=333).

Пояснения в тексте.

Обсуждение

Феномен постлучевого увеличения ВШ описан во многих исследованиях, но в разные годы использованы разные методы его оценки. D. Kondziolka и соавт. (1998), применяя линейно-метрическую оценку динамики размеров опухоли в группе из 162 пациентов с ВШ, выявили транзиторное увеличение опухоли при 1-, 2- и 3-летнем контроле у 0,7, 4,7 и 3,1% больных соответственно. Авторы предположили, что данное изменение представляет собой либо продолженный рост опухоли, либо вторичное увеличение на фоне постлучевых некротических изменений в центральной части опухоли [4]. D. Lunsford и соавт. (2005) описали контроль роста у 98% из 829 пациентов. Кратковременное увеличение выявлено у 6% пациентов в срок 6—12 мес после РХ с последующим регрессом большинства опухолей. В 2% случаев более длительное увеличение расценили как рост опухоли, в связи с чем проведено их удаление [5]. C. Delsanti и соавт. (2008) использовали линейно-метрическое сравнение для оценки размеров ВШ и отметили увеличение опухоли у 178 (57,1%) из 312 больных, в том числе более чем на 30% (максимально до 200%) у 91 пациента. Авторы заключили, что непрерывное увеличение объема ВШ через 3 года после СРХ (больше, чем в день лечения и на момент предыдущего контроля) следует рассматривать как неэффективность лечения, а также предложили отсроченное наблюдение за пациентами в сроки 5, 7 и 10 лет [6]. С.В. Золотова и Н.Г. Никонова (2009) в группе из 204 пациентов после РХ описали транзиторное увеличение опухоли у 33% больных в срок наблюдения <6 мес с последующим уменьшением объема у 27, 13 и 8% пациентов в сроки наблюдения 6—12, 12—24 и 24—36 мес соответственно [7]. C. Yu и соавт. (2000) сравнили достоверность измерений при линейно-метрической и волюметрической оценке динамики и доказали, что для небольших (<10 мм) ВШ линейно-метрический метод неинформативен, так как разница в размере 1 мм (в пределах погрешности измерения) эквивалентна разнице в объеме около 30% [8]. В исследовании E. Vokurka и соавт. (2002) с помощью волюметрического метода выявлен рост опухоли в 10 (83%) из 12 случаев, в которых линейно-метрически отмечено стабильное состояние ВШ [9]. D. Prasad и соавт. (2000), используя волюметрию, выявили транзиторное увеличение опухоли у 47 (30,7%) из 153 пациентов, вошедших в исследование, в интервале времени от 1 до 7,75 года [10]. B. Pollock (2006) на примере 216 пациентов подробно описал динамику постлучевых изменений объема ВШ, выделив три основных типа: тип 1 (57%) — временное увеличение опухоли с последующим возвращением к исходным размерам и уменьшением, тип 2 (29%) — стабилизация размеров без признаков дальнейшего роста, тип 3 (14%) — опухоли с прогрессирующим увеличением размеров [11]. O. Nagano и соавт. (2008) отметили феномен транзиторного постлучевого увеличения опухоли у 74 больных в группе из 100 пациентов, при этом увеличение на 50—100% у 16% пациентов и >100% у 13%. Пик изменений отмечен в срок 6—9 мес [12]. G. Szeifert и соавт. (2004) описали основные патоморфологические изменения в ВШ: развитие коагуляционного некроза в центральной части опухоли, наличие переходной зоны с ослабленной тканевой структурой опухолевых клеток и внешней капсулой из живых опухолевых клеток. Выявлены признаки пролиферации грануляционной ткани с воспалительной клеточной инфильтрацией и геморрагии разной степени выраженности, повреждение эндотелия или повреждение стенки сосудов с исходом в гиалиноз. Основываясь на клинико-патоморфологических данных, авторы пришли к заключению, что радиологическое прогрессирование опухоли без клинического ухудшения не является показанием к удалению [13]. F. Lee и соавт. (2002) сравнили биопсийный материал 8 пациентов после СРХ и 15 — после микрохирургического удаления и установили, что ВШ после облучения имеют более низкий потенциал пролиферации по сравнению с рецидивными опухолями после операции [14]. Z. Schnurman и соавт. (2019) обследовали 112 человек с односторонними ВШ и выявили среднее увеличение объема опухоли на 33,5% в год (p<0,001). При этом 66% ВШ увеличились (30% — показали быстрый рост), 33% — остались стабильными, 1% — сократились (в среднем в интервале 25 мес) [15]. Ранее существовавшее мнение о том, что данный процесс завершается в течение 2 лет после облучения, сменилось представлением о том, что постлучевое увеличение опухоли может развиваться более медленно и регрессировать в срок >3—4 лет. J. Regis и соавт. (2017) отметили, что в настоящее время отсутствует консенсус в отношении того, что именно считать отсутствием эффекта радио-хирургии (treatment failure). На основании работы по исследованию морфологических изменений в ВШ в когорте из 332 пациентов после РХ, опубликованной в 2008 г., авторы отметили, что у 22,3% пациентов через 3 года после РХ объем опухоли оставался большим, чем на момент РХ. Длительное наблюдение позволило установить, что на самом деле у этих пациентов отсутствовали данные о неэффективности РХ. В группе пациентов с увеличением объема опухоли >50% через 6 мес, 1, 2 и 3 года уменьшение размера отмечалось только между 3 и 5 годами. В конце наблюдения (через 10 лет) отмечалось 50% уменьшение размера опухоли по сравнению с исходным. Авторы отметили, что определение ПП как явления, регистрируемого только при первой или второй МРТ в срок 6—12 мес, с последующим уменьшением или стабилизацией через 2 года, можно считать слишком ограниченным. Стабилизация или уменьшение размеров при постлучевой ПП может происходить в срок 3—4 года после облучения [16]. J. Breshears и соавт. (2019) в группе из 118 пациентов выявили ПП после СРХ у 44% больных с 90% достижением пика объема в течение 3,5 года после лечения, при этом 90% случаев закончились уменьшением опухоли через 6,9 года (45% — к 4 годам, 77% — к 6 годам). На основании этого авторы пришли к выводу, что увеличение опухоли в течение примерно 3,5 года после лечения не должно являться единственным критерием для принятия решения о повторном лечении (удалении или повторном обучении). Необходимо учитывать клинические симптомы и размер образования, чтобы в полной мере использовать возможность самостоятельного регресса ВШ после облучения [17]. L. Li и соавт. (2020) описали случай практически полного регресса ВШ после выраженной ПП (увеличение опухоли с 8,0 до 20,9 см³, с компрессией ствола мозга), но без клинического ухудшения [18].

ПП в большинстве случаев протекает типично, в виде транзиторного увеличения опухоли после СРХ, но сроки ее развития и регресса могут существенно отличаться. Завершенное течение ПП представляет собой классический вариант течения. Вероятной причиной незавершенной ПП является недостаточный срок наблюдения, и такие пациенты нуждаются в продолжении наблюдения путем проведения контрольных МРТ, чтобы более обоснованно судить о результате. C. Frisch и соавт. (2017) в группе из 20 пациентов описали 1 (5%) случай, соответствующий атипичной завершенной ПП, через 6 лет после СРХ [19], а S. Klijn и соавт. (2016) упоминали о 17 (4%) подобных случаях из 420 пациентов [20].

Заключение

Таким образом, вероятность атипичной ПП необходимо учитывать при оценке динамики постлучевых изменений ВШ для дифференциального диагноза с продолженным ростом опухоли и обоснованного выбора тактики лечения. Факт развития ПП не влияет на отдаленные результаты СРХ ВШ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ильялов С.Р., Голанов А.В., Усачев Д.Ю.

Сбор и обработка материала — Ильялов С.Р.

Статистический анализ данных — Ильялов С.Р.

Написание текста — Ильялов С.Р.

Редактирование — Банов С.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Увеличение объема вестибулярной шванномы после радиохирургического лечения зачастую становится «неожиданностью» для пациентов и курирующих нейрохирургов. Учитывая все более частое применение в лечении этих опухолей радиохирургического метода как обеспечивающего высокую эффективность контроля опухолевого роста (>90%) и минимальный уровень осложнений, следует отметить, что знание явления «псевдопрогрессии» имеет большое значение для правильной интерпретации результатов лечения и принятия обоснованных клинических решений. Согласно данным литературы, транзиторное увеличение объема опухоли вследствие лучевого воздействия встречается часто (до 70% случаев) и обычно наблюдается в течение 2—3 лет после радиохирургического лечения [1]. Наибольшее клиническое значение это имеет при опухолях Koos III—IV, так как компрессионное воздействие на ствол головного мозга может усилиться. Предрасполагающие факторы, достоверно влияющие на возникновение псевдопрогрессии, на сегодняшний день не обнаружены, несмотря на многочисленные исследования, проведенные в том числе с использованием искусственного интеллекта [2]. Наиболее важной является интерпретация данного явления для принятия клинически обоснованных решений. Согласно рекомендациям, предложенным EANO [3] и ISRS [4], увеличение объема вестибулярной шванномы без нарастания клинической симптоматики в течение 3 лет после радиохирургии не является показанием к хирургическому вмешательству или проведению повторной радиохирургии, но необходимо динамическое наблюдение. Однако, как показали авторы данной статьи, увеличение объема опухоли может происходить и в более поздние сроки. Это свидетельствует о необходимости дифференциальной диагностики между псевдопрогрессией и продолженным ростом опухоли. Поэтому необходимы дальнейшие исследования радиобиологических особенностей вестибулярных шванном, а также применение диагностических методов, включая метаболические исследования.

Литература/References

1. Wage J, Mignano J, Wu J. Tufts Medical Center Experience with Long-Term Follow-Up of Vestibular Schwannoma Treated With Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery: Novel Finding of Delayed Pseudoprogression. Advances in Radiation Oncology. 2021;6(4):100687.

https://doi.org/10.1016/j.adro.2021.100687

2. Yang HC, Wu CC, Lee CC, Huang HE, Lee WK, Chung WY, Wu HM, Guo WY, Wu YT, Lu CF. Prediction of pseudoprogression and long-term outcome of vestibular schwannoma after Gamma Knife radiosurgery based on preradiosurgical MR radiomics. Radiotherapy and Oncology. 2021;155:123-130.

https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.10.041

3. Goldbrunner R, Weller M, Regis J, Lund-Johansen M, Stavrinou P, Reuss D, Evans DG, Lefranc F, Sallabanda K, Falini A, Axon P, Sterkers O, Fariselli L, Wick W, Tonn JC. EANO guideline on the diagnosis and treatment of vestibular schwannoma. Neuro-Oncology. 2020;22(1):31-45.

https://doi.org/10.1093/neuonc/noz153

4. Tsao MN, Sahgal A, Xu W, De Salles A, Hayashi M, Levivier M, Ma L, Martinez R, Régis J, Ryu S, Slotman BJ, Paddick I. Stereotactic radiosurgery for vestibular schwannoma: International Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) Practice Guideline. Journal of Radiosurgery and SBRT. 2017;5(1):5-24.

П.И. Иванов (Санкт-Петербург)