Введение
В настоящее время предпринимаются попытки создания инструментов и интеллектуальных платформ для облегчения клинической реализации метода функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя (фМРТп) в хирургическом планировании, обеспечения его точности и снижения ресурсозатрат, включая анализ и обработку данных.
Одним из таких решений является использование машинного обучения (machine learning) с целью создания интеллектуальных систем предсказаний локализации критически значимых функциональных зон (нейронных сетей) у пациентов с опухолями головного мозга [1—5]. Применяемые для этого контролируемые методы обучения могут использовать данные фМРТп для предсказания на индивидуальном уровне. Картирование различных функционально значимых зон с идентификацией нейронных кластеров в мозге является в этом вопросе основной прикладной задачей, а метод фМРТп совместно с методами машинного обучения создают многообещающую основу для достижения этой цели.
Разработанная нами предиктивная система на основе данных фМРТп и функциональной стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии (фМРТс) здоровых испытуемых, взятых из открытых источников (база данных Human Connectome Project https://www.humanconnectome.org/), является уникальным инструментом в «переносе знаний» (transfer learning) на пациентов. Процесс «предобучения» на здоровых испытуемых и «дообучения» на пациентах обусловливает не только новый подход в неинвазивном предоперационном планировании, но также открывает новые возможности в изучении индивидуальной вариабельности и пластичности мозга в норме и патологии.
В этом исследовании мы приводим результаты предсказанной сетевой архитектуры моторной и речевой зон пациентов с глиомами головного мозга, полученные на основе разработанной интеллектуальной системы с применением машинного обучения, и их верификации на основе интраоперационного картирования методом прямой электрической стимуляции коры головного мозга.
Цель исследования — на основе данных фМРТ исследований — фМРТп и фМРТс, а также интраоперационного картирования методом прямой электростимуляции коры (ЭСК) головного мозга разработать с использованием методов машинного обучения систему предсказаний индивидуальной активации моторной и речевой областей для предоперационного планирования у пациентов с глиомами головного мозга.
Материал и методы
В исследование включены 33 пациента с глиомами (19 женщин, 14 мужчин в возрасте от 19 до 54 лет, медиана возраста — 38 лет), которым выполнено хирургическое удаление опухоли с применением ЭСК. У 19 человек опухоль располагалась в моторной области, у 14 — в речевой (зоны Брока или Вернике). Предоперационное МР-сканирование выполнено по разработанному и описанному ранее протоколу (T1, фМРТс, фМРТп) [6]. фМРТс с двигательной парадигмой использовали при локализации опухоли в моторной области, с речевой парадигмой — при локализации вблизи зон Брока и Вернике. При выполнении фМРТп пациент не выполнял никаких внешних указаний, лежал неподвижно с закрытыми глазами, но не спал.
Прямая ЭСК выполнена всем пациентам и осуществлялась до удаления опухоли. При локализации опухоли в речевых областях краниотомию выполняли с пробуждением (awake craniotomy) и сохранением полного речевого контакта с пациентом во время операции. Для интраоперационного нейрофизиологического контроля использовали аппарат Vicing Select («Nikolet Biomedical», США). При стимуляции коры мозга использовали биполярные электроды с силой тока для моторной области 10—15 мА, в речевых областях — 4—5 мА. Во время стимуляции областей речевой коры при интраоперационном мониторинге речи выполняли компьютеризированный naming-тест с называнием существительных или глаголов по представленным простым черно-белым картинкам (всего по 50 картинок, изображающих действия или предметы), а также оценивали автоматизированные ряды (счет от 1 до 10, перечисление месяцев, дней недели). Методики тестирования речи выбирали в зависимости от состояния больного при пробуждении [7].
Результаты интраоперационного картирования использовали в качестве «золотого стандарта» для верификации результатов предоперационного картирования. Согласованность между ЭСК и активацией при обоих методах фМРТ оценивали по точкам стимуляции, которые вызывали двигательные ответы или нарушения речи пациентов в зависимости от исследуемой области коры. Все точки стимуляции, как с ответами (положительные), так и без ответа (отрицательные), заносили в навигационную систему.
Машинное обучение и предиктивная система
Для построения системы машинного обучения использованы данные открытых источников (проект Human Connectome Project https://www.humanconnectome.org/, HCP). Данные, полученные у здоровых испытуемых в моторных и речевых задачах согласно методике, описанной I. Tavor и соавт. (2016) [8], использованы для предобучения предсказательной системы. С этой целью получен доступ к 200 наборам МРТ здоровых взрослых испытуемых в возрасте от 22 до 35 лет из этой базы, включая фМРТп и фМРТс. Все участники HCP просканированы по единому протоколу. Такой подход позволяет повысить точность предсказательной системы без необходимости набора группы нормы при фМРТс и фМРТп.
Для выделения различных зон активации в зависимости от задания для данных фМРТс применяли стандартный GLM-анализ; по данным фМРТп и фМРТс пациентов применен общий подход машинного обучения на основе линейной системы для прогнозирования активаций индивидуальной задачи (двигательной, речевой) с учетом полученных результатов фМРТп.
Предобработка данных HCP осуществлялась на основе стандартного HCP-конвейера (https://github.com/Washington-University/HCPpipelines), реализованного в виде программного контейнера Docker. Конвейеры HCP включали три конвейера обработки структурных данных (PreFreeSurfer, FreeSurfer и PostFreeSurfer) и два конвейера обработки функциональных данных (fMRIVolume и fMRISurface) со стандартными параметрами.
Для прогнозирования пространственных карт активации в базовом варианте использованы модели линейной регрессии согласно работе I. Tavor и соавт. [8].
Далее предобученная на здоровых испытуемых система «дообучалась» на данных пациентов для прогнозирования у них зон активации при фМРТс, а также сопоставления с результатами традиционного анализа независимых компонент (Independent Component Analysis, ICA) и в дальнейшем — с прямой ЭСК.
Прогнозы предсказательной системы (нейронные сети/функциональные зоны по фМРТп) также получены в пространстве так называемых грейординат (grayordinates) — координат на поверхности коры головного мозга в формате CIFTI (формат для организации данных в проекте HCP), и сопоставлены с воксельным пространством стандартизированной системы координат при картировании головного мозга (MNI) с помощью оригинального метода отображений; далее отображены из MNI в пространство T1-изображений каждого пациента посредством корегистрации в программе ANTs (https://www.stnava.github.io/ANTs). Прогнозы активаций также сглажены Гауссовым ядром.
Результаты
На рис. 1, 2 представлены результаты совмещения предоперационного картирования функционально значимых зон (двигательная и речевая активация) и ЭСК. На срезах структурных МРТ (T1) визуализируются активация фМРТп, фМРТс и точки ЭСК.
Рис. 1. Картирование зон Брока (а), Вернике (б).
Зона Брока верифицирована в левой нижней лобной извилине. Зона Вернике верифицирована в задней части левой верхней височной извилины. Активация речевой сети по функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя обозначена синим цветом, по функциональной стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии — желтым; «положительные» точки электрической стимуляции коры — зеленым, «отрицательные» — красным.
Рис. 2. Картирование двигательной зоны правой руки (а), левой руки (б), моторной зоны речи (в).
Зоны правой и левой рук верифицированы в верхнелатеральных частях левой и правой прецентральных извилин соответственно. Зона моторной речи — в нижнелатеральной части левой прецентральной извилины. Активация речевой сети по функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя обозначена синим цветом, по функциональной стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии — желтым, «положительные» точки электрической стимуляции коры — зеленым, «отрицательные» — красным.
Всего при интраоперационном картировании с ЭСК у 33 пациентов использованы 332 стимуляционные точки, из них в 173 получен положительный ответ. По результатам сопоставлений функциональной активации при фМРТп и фМРТс положительных ответов ЭСК оказалось больше в зонах, предсказанных фМРТп (132 по сравнению со 112). Точки стимуляции без ответа («отрицательные» точки) преобладали в зонах активации, выявленных при фМРТс (69 и 44). В табл. 1, 2 приведены результаты картирования на основе предсказательной системы фМРТп, фМРТс и прямой ЭСК.
Таблица 1. Сравнение результатов картирования зон нейрональной активности при электрической стимуляции коры и предсказательной функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя: «положительные» точки
| Число проб ЭСК и/о | Число совпадений | Количество случаев | Вероятность совпадений с и/о точками (чувствительность)* | ||
| фМРТс + | фМРТп + | Т+ | Р+ | ||
| 173 | 112 | 132 | 33 | 0,65 | 0,76 |
Примечание. ЭСК — электрическая стимуляция коры; фМРТп — функциональная магнитно-резонансная томография состояния покоя; фМРТс — функциональная стимул-зависимая магнитно-резонансная томография; * T+ — стимул-зависимая фМРТ; P+ — предсказательная фМРТп; и/о — интраоперационный.
Таблица 2. Сравнение результатов картирования зон нейрональной активности электрической стимуляция коры и предсказательной системы функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя: «отрицательные» точки
| Число проб ЭСК и/о | Число совпадений | Количество случаев | Вероятность совпадений c и/о точками (специфичность)* | ||
| фМРТс – | фМРТп – | Т– | Р– | ||
| 159 | 69 | 44 | 33 | 0,43 | 0,28 |
Примечание. ЭСК — электрическая стимуляция коры; фМРТп — функциональная магнитно-резонансная томография состояния покоя; фМРТс — функциональная стимул-зависимая магнитно-резонансная томография; * T– — стимул-зависимая фМРТ; P– — предсказательная фМРТп; и/о — интраоперационный.
На рис. 3 графически отражены средние значения вероятностей совпадений зон активации двух методов фМРТ с данными интраоперационного картирования. Предсказательная система фМРТп имеет более высокие значения в оценке чувствительности по сравнению с классической фМРТс — 0,79 и 0,62 соответственно (p<0,05) в идентификации моторных зон, 0,72 и 0,66 (p<0,05) — речевых. Следует отметить низкие значения в оценке специфичности обоих методов, особенно в моторных зонах — 0,65 для фМРТп и 0,51 для фМРТс (p<0,05) по сравнению с более высокими значениями в речевых зонах —0,84 и 0,64 соответственно (p<0,05). По нашему мнению, это связано с тем, что в моторных зонах, имеющих более обширные участки функциональной активации, большее количество произведенных стимуляций осталось без ответа.
Рис. 3. Вероятности совпадения результатов функциональной стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии (фМРТс), функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя (фМРТп) и данных электрической стимуляции коры.
а — с положительными ответами в зонах активации при фМРТс и фМРТп; б — без ответа в зонах активации фМРТс и фМРТп.
Обсуждение
Нашей целью была разработка такой предсказательной системы, которая сможет надежно отобразить топографию функционально значимых зон у пациентов с глиомой мозга. Для оценки эффективности системы нами сопоставлены результаты предсказательной фМРТп на основе машинного обучения с фМРТс и результатами интраоперационного картирования с применением ЭСК. Это позволило понять, насколько точно разработанная предсказательная система отображает локализацию той или иной функционально значимой зоны (нейронной сети покоя) и, что значительно шире, — способен ли новый подход повысить точность метода фМРТп и определить его место в предоперационном планировании.
Свыше двух десятилетий в нейрохирургическом планировании операций при глиомах применялась стимул-зависимая фМРТ. Анализ опубликованных за этот период результатов показал, что эффективность предоперационного картирования с применением фМРТс неоднозначна, особенно при исследовании речевых функций по сравнению с сенсомоторными; высокая чувствительность присуща исследованиям в небольших группах по сравнению с более многочисленными, а степень согласованности речевых областей при применении ЭСК ниже, чем сенсомоторных и зрительных [9].
В применении сравнительно нового метода фМРТп в нейрохирургическом планировании как возможной альтернативы фМРТс важным остается вопрос соответствия результатов этих методов в контексте топографической принадлежности и точности локализации функциональных зон (нейронных сетей покоя). Несмотря на явные преимущества метода фМРТп для пациентов, особенно в случаях с неврологическим дефицитом, афазией, при обследовании детей и т.д., отсутствие стандартизации является критическим моментом и может приводить к неоднозначным результатам при использовании разных методов анализа.
Наиболее часто применяемыми методами анализа сетевой архитектуры являются метод ICA или же метод корреляционного картирования, предполагающий выбор априорной точки (seed-based) в зоне интереса (ROI). Метод ICA разделяет МР-сигналы за счет максимальной статистической независимости; на практике это означает обнаружение нейронных сетей, которые максимально отличаются друг от друга. Функциональная связность на основе выбора заданной точки (seed-based) обеспечивает большую гибкость, но требует индивидуального подхода в ее размещении, особенно при наличии диффузной глиомы, так как полученные серии изображений могут оказаться слишком сложными для принятия хирургического решения.
Так, C. Rosazza и соавт. сообщили, что картирование двигательной коры у пациента при ICA демонстрировало неидентичную локализацию активации по сравнению с фМРТс и ROI-корреляцией. Тем не менее ответы ЭСК при картировании двигательной коры включены в зоны активации и фМРТп, и фМРТс [10].
Новым решением в обработке данных фМРТп в нейровизуализации глиом явилось применение машинного обучения, открывающее широкие возможности для нейрохирургии [1, 2]. Однако несмотря на быстрый рост количества исследований и разработку различных программных продуктов, к настоящему времени опубликованы единичные работы об использовании нового подхода в анализе прогнозируемой машинным обучением фМРТп для хирургического планирования [3—5]. В них мы не обнаружили однозначных результатов в применении метода фМРТп с их верификацией на основе ЭСК. Так, в исследовании K.Y. Park и соавт. (2020) [5] с применением машинного обучения в идентификации речевых зон чувствительность фМРТс превышала чувствительность фМРТп только в зоне Брока при сопоставлении с ЭСК: 0,92 по сравнению с 0,79 (p<10−6). Во всех других случаях чувствительность фМРТп превышала чувствительность фМРТс: зона Вернике без ЭСК — 0,92 по сравнению с 0,63 (p<10−6), зона Вернике с ЭСК — 0,81 по сравнению с 0,47 (p<10−6). По нашим результатам, при верификации с помощью ЭСК метод фМРТп имеет большую чувствительность по сравнению с классической фМРТс: при идентификации речевых зон — 0,72 по сравнению с 0,66 (p<0,05), при идентификации моторных — 0,79 и 0,62 (p<0,05) соответственно. Однако с нашей точки зрения, усредненные по группе показатели эффективности любого диагностического метода не являются абсолютной метрикой в контексте хирургического планирования, так как резекцию опухоли выполняют каждому пациенту индивидуально. Тем не менее данное исследование определило благоприятный прогноз и перспективу применения прогнозируемой системы на основе фМРТп и методов машинного обучения для предоперационного планирования у пациентов с опухолями головного мозга.
Заключение
Анализ результатов предоперационного и интраоперационного картирования функционально значимых зон у пациентов с глиомами различных локализаций показал, что результаты прогнозов функциональной активации лучше на основе разработанной системы с машинным обучением функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя, чем при классической стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии, а также по сравнению с примененным ранее методом идентификации функциональных областей на основе ICA с пространственными ограничениями. Для успешного применения метода функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя необходимы дальнейшие исследования на больших выборках (возможно, межцентровые исследования) с учетом персонализированных анатомических, функциональных и гистологических данных.
Статья выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований № 18-29-01032/20 (Сбор, предобработка данных и статистический анализ карт активаций) и Российского научного фонда № 21-71-10136 (Выделение информативных признаков из фМРТ данных и построение карт активаций).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Смирнов А.С., Шараев М.Г., Мельникова-Пицхелаури Т.В.
Сбор и обработка материала — Смирнов А.С., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г., Пицхелаури Д.И., Жуков В.Ю., Буклина С.Б., Погосбекян Э.Л., Куликов А.С.
Статистический анализ данных — Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г., Яркин В.Э., Бернштейн А.В.
Написание текста — Смирнов А.С., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г.
Редактирование — Смирнов А.С., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г., Бернштейн А.В., Пицхелаури Д.И., Пронин И.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена использованию машинного обучения при функциональном картировании моторной и речевой коры у пациентов с глиомами вблизи функционально значимых зон методами стимуляционной фМРТ и фМРТ покоя. В качестве референтного метода использована прямая электрическая стимуляция коры (ЭСК) головного мозга («золотой стандарт» для функционального картирования). Цель данного исследования — разработка системы предсказаний индивидуальных зон активации (моторной и речевой областей) для предоперационного планирования у пациентов с глиомами головного мозга на основе анализа данных фМРТп, фМРТс и интраоперационного картирования с использованием методов машинного обучения. Результаты функциональной МРТ верифицировали интраоперационным картированием на основе прямой ЭСК. Репрезентативная выборка состояла из 33 пациентов, у 19 из которых глиома локализовалась вблизи моторной коры, а у 14 — вблизи зон Брока и Вернике. Для сравнительного анализа карт активации с картами прямой стимуляции коры применен метод машинного обучения с использованием данных 200 здоровых лиц и последующего дообучения на данных пациентов. Результаты работы не вызывают сомнений и соответствуют цели исследования.
Р.Н. Коновалов (Москва)