Введение

Глиомы являются наиболее распространенными нейроэпителиальными опухолями головного мозга [1]. Согласно классификации ВОЗ 2007 г., глиомы подразделяют на 4 степени злокачественности (WHO grade I — IV) [2], при этом глиомы I—II категории относят к низкой степени злокачественности (Low-Grade Glioma, LGG), а III—IV — к глиомам высокой степени злокачественности (High-Grade Glioma, HGG) [4]. Несмотря на расширение этой классификации в 2016 и 2021 г., с включением в нее молекулярно-генетической характеристики опухолей [3, 4], классификация 2007 г. все еще активно используется, особенно в странах с ограниченными ресурсами.

Появление новых неинвазивных методов гистологической и молекулярной диагностики новообразований нервной системы может революционно изменить эффективность и безопасность медицинской помощи пациентам с этой патологией и радикально сократить расходы системы здравоохранения. Одно из перспективных направлений — применение технологий искусственного интеллекта к данным нейровизуализации для выявления диагностически значимых паттернов, связанных с гистологическим и молекулярным профилями опухоли и недоступных в явном виде лучевому диагносту. Потенциал этих технологий связывают с возможностями распознавать сложные закономерности в данных больших объемов [5—7].

Технологии, оценивающие взаимосвязь между особенностями визуализации опухолей, их биологическими характеристиками, включая экспрессию генов, получили название «радиомики» и «радиогеномики» [8]. Эти методы направлены на создание визуализационных биомаркеров, которые могут идентифицировать гистологические и генетические признаки заболевания без проведения биопсии. В настоящее время большинство таких исследований ограничены небольшим объемом анализируемых данных, что препятствует применению наиболее эффективных технологий анализа и машинного обучения, в том числе глубокого, то есть с использованием искусственных нейронных сетей.

ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (далее — НМИЦ нейрохирургии) за более чем 20-летний период использования электронных медицинских карт и PACS-систем (Picture Archiving and Communication System — система передачи и архивации изображений) накопило большой архив изображений нервной системы, которые можно использовать в исследованиях с применением радиомики и искусственного интеллекта.

Цель исследования — проанализировать диагностическую точность глубокого обучения в типировании глиом по степени злокачественности ВОЗ (I—IV) по данным предоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Материал и методы

Критериями включения в исследование были:

— госпитализация в НМИЦ нейрохирургии в период с 2009 по 2018 г.;

— диагноз глиальной опухоли, верифицированный с помощью гистологического исследования;

— нейрохирургическое лечение в НМИЦ нейрохирургии;

— предоперационная МРТ головного мозга с контрастным усилением, выполненная в НМИЦ нейрохирургии.

Данные МРТ для каждого пациента получали в виде серий аксиальных 2D-изображений в формате DICOM. Отбирали исследования в режиме T1 с контрастным усилением. Первичный набор данных для экспериментов по машинному обучению был подготовлен за период с 2009 по 2018 г. из PACS НМИЦ нейрохирургии для 1280 пациентов с верифицированными глиомами головного мозга, которым на дооперационном этапе выполнили МРТ головного мозга. МР-изображения в формате DICOM были получены с разных томографов. Наблюдали различия в количестве срезов (от 18 до 30), режимах сканирования, разрешении изображений для каждого исследования. Из всего массива данных были выбраны аксиальные изображения в последовательности T1 с контрастным усилением (n=707), подавляющее большинство которых было создано на одном и том же устройстве.

В исследовании решали техническую задачу классификации данных МРТ по 4 градациям степени злокачественности ВОЗ (I—IV). Использовали два базовых подхода. Первый подход — 3D-классификация — обучение математической модели определять степень злокачественности опухоли по набору всех срезов головного мозга из одного исследования — как единому объекту. В этом случае метку класса (степень от I до IV) присваивали целому МР-исследованию. Второй подход — «2D-классификация» — это «посрезовая» классификация, для которой в качестве объекта анализа использовали один аксиальных срез. Таким образом, класс (I—IV) присваивали каждому срезу.

В случае 3D-классификации мы применяли следующие методы предобработки данных для их нормализации и унификации. DICOM-изображения представляли в виде массивов вещественных чисел. Каждое число отражало интенсивность соответствующего пикселя в исходном снимке. Данные нормализовали путем вычитания среднего по массиву и деления на стандартное отклонение:

Разрешение каждого изображения устанавливали равным 512×512. Для всех пациентов число срезов приводили к 32, используя алгоритм интерполяции. Таким образом, в исследования с меньшим количеством срезов добавляли дополнительные изображения, в то время как для пациентов с избыточным числом срезов некоторые соседние срезы усредняли.

В случае 2D-классификации предварительная подготовка изображений отличалась. Данные каждого среза также записывали в числовой массив. Исходное одноканальное изображение трансформировали в 3-канальное с дублированием одних и тех же значений по всем каналам. Такой подход не нарушал структуру изображения, но был необходим для форматирования данных для подачи на вход нейронной сети. Изображения приводили к одному размеру 512×512 и нормализовали с помощью среднего (0,485; 0,456; 0,406) и стандартного отклонения (0,229; 0,224; 0,225). Эти значения были получены из открытого набора данных ImageNet. Мы использовали несколько методов аугментации с вероятностью 0,2: поворот на угол ≤10 градусов, масштабирование на 0,9—1,1 от исходного изображения и зеркальное отображение изображения МР-снимков для искусственного увеличения размера обучающей выборки.

И в 3D, и в 2D случаях исходные данные делили на обучающую, валидационную и тестовую выборки со стратификацией по целевой переменной. В качестве базовой целевой переменной использовали категориальную величину — степень злокачественности опухоли, принимавшую значения (метки классов) «I», «II», «III» и «IV». Обучающую выборку формировали случайным образом так, чтобы она составляла 80% от исходной. Валидационная и тестовая выборки составили по 10% от общего набора данных.

Обучение нейронной сети представляло собой процесс нахождения наилучшей математической модели, устанавливающей соответствие между особенностями распределения интенсивности МР-сигнала на изображении опухоли и ее классом по ВОЗ. Нейронная сеть решала задачу распознавания класса опухоли, опираясь на характерные статистические закономерности распределения интенсивности МР-сигналов. В результате многократного обучения и тестирования компьютерный алгоритм настраивал модели таким образом, чтобы минимизировать ошибку определения класса по изображению глиомы. Основной моделью глубокого обучения на 3D-данных стала искусственная нейронная сеть с архитектурой DenseNet, адаптированная для работы с 3D-изображениями. В 2-мерном случае использовали архитектуру нейронной сети Resnest200e. Для всех моделей применяли алгоритм оптимизации Adam со скоростью обучения 1e—4. В качестве функции потерь была выбрана кросс-энтропия, реализованная по следующей формуле, где P — распределение истинного ответа, Q — распределение прогнозируемых моделью вероятностей, x — МР-изображение:

Обучение проводили для классификации глиальных опухолей как по всем 4 типам злокачественности, так и в бинарном случае, когда для каждого объекта определяли только низкую (I и II) и высокую (III и IV) степени злокачественности.

Процесс обучения реализовывали на суперкомпьютере НМИЦ нейрохирургии с использованием 8 графических процессоров NVIDIA A100-SXM4-40GB. Вычисления были распараллелены. Программный код для процедуры машинного обучения был написан с помощью языка программирования Python (версии 3.8) с использованием библиотек PyTorch (версии 1.7).

Результаты

Результаты бинарной классификации МР-изображений на опухоли низкой и высокой степени злокачественности с помощью 3D- и 2D-подходов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Метрики качества бинарной классификации МР-изображений с помощью 3D- и 2D-подходов

В экспериментах с 4-уровневой целевой переменной удалось достигнуть более высоких показателей качества при использовании 3D-подхода (табл. 2). Общую точность рассчитывали как отношение числа верно определенных классов к общему числу классифицируемых объектов (исследований МРТ — в случае 3D, единичных срезов — в случае 2D). Площадь под ROC-кривой (ROC AUC) вычисляли как среднюю ROC AUC при бинарной детекции каждого класса по принципу «один против всех».

Таблица 2. Обобщенные метрики качества мультиклассовой классификации МР-изображений с помощью 3D- и 2D-подходов

Метрики классификации по каждому из 4 классов для 3D- и 2D-подходов показаны в табл. 3 и 4 соответственно.

Таблица 3. Метрики качества мультиклассовой классификации МР-изображений с помощью 3D-подхода

Таблица 4. Метрики качества мультиклассовой классификации МР-изображений с помощью 2D-подхода

Обсуждение

Надежная неинвазивная персонализированная диагностика гистологического и молекулярно-генетического типа глиом по данным лучевых методов на дооперационном этапе может существенно улучшить выбор тактики лечения и повысить безопасность оказания медицинской помощи пациентам. На сегодняшний день «неинвазивная биопсия» головного мозга все еще является фантастикой. Однако исследования, направленные на развитие принципов минимальной инвазии и персонализированного подхода в диагностике, являются стратегически приоритетными.

В цифровых архивах НМИЦ нейрохирургии накоплен большой объем информации о случаях лечения пациентов с глиомами головного мозга. Ежегодно в НМИЦ нейрохирургии выполняют более 1000 операций по поводу этой патологии. Именно поэтому такой большой массив накопленных данных может быть использован вторично в исследовательских целях. Проанализировать и извлечь информацию из наборов данных такого масштаба сегодня помогают наука о данных и технологии «искусственного интеллекта».

В настоящей работе представлен наш первый опыт типирования МР-изображений глиальных опухолей по степени злокачественности ВОЗ (классификация 2007 г.) с использованием искусственных нейронных сетей. Эту же задачу, по сути, интуитивно решает лучевой диагност или нейрохирург, впервые знакомясь с МР-изображением опухоли. Полученные нами результаты не противоречат данным научной литературы об эффективности машинного обучения в разделении изображений глиом на классы злокачественности. Например, H. Cho и соавт. (2018) показали потенциал применения трех моделей (логистической регрессии, метода опорных векторов и случайного леса) в бинарном разделении изображений глиом на классы низкой и высокой степеней злокачественности со средней площадью под кривой (AUC) 0,9030 для тестовой выборки и средними точностью — 88%, чувствительностью — 95% и специфичностью — 70% [9]. Авторы проанализировали данные МРТ 285 пациентов с опухолями головного мозга, используя T1-взвешенные изображения, T1-изображения с контрастным усилением, T2-взвешенные сканы и FLAIR. Извлечение признаков было выполнено с использованием алгоритма минимальной избыточности и максимальной релевантности.

C. Su и соавт. (2019) изучили диагностическую ценность методов радиомики в приложении к структурной, диффузионной и перфузионной МРТ для дифференцирования типов глиом и прогнозирования прогрессии опухоли [10]. Наилучшее значение площади под ROC-кривой (AUC) в исследованиях авторов достигало для глиом II—III степени злокачественности — 0,896, II—IV— 0,997 и для III—IV — 0,881.

Упомянутые выше исследования опирались, в основном, на радиомику, или инженерию признаков МР-изображений. Z. Ning и соавт. (2021) попытались объединить локальные МР-признаки с признаками, извлеченными в процессе глубокого обучения с использованием сверточной нейронной сети в задаче неинвазивной классификации типов глиом [8]. Площадь под ROC-кривой, чувствительность и специфичность моделей, обученных на комбинации таких свойств изображений, составили для тестовой выборки 0,88 (95% ДИ 0,84; 0,91), 88% (95% ДИ 80%; 93%) и 81% (95% ДИ 76%; 86%) соответственно. Авторы показали, что разработанная модель имела большую эффективность, чем модели, обученные только на какой-либо одной категории признаков (p<0,001). При этом результаты работы модели оказались сопоставимыми с таковыми для лучевых диагностов.

В нашем исследовании применен изолированный подход к классификации МР-изображений на основе глубокого обучения. Согласно данным литературы и нашему первому опыту, бинарное разделение МРТ глиальных опухолей на низко- и высокозлокачественные классы является более решаемой задачей, чем дифференцирование подтипов глиом. Это вполне объяснимо, поскольку опытный врач, как правило, в типичных случаях видит различие между доброкачественной и злокачественной опухолью по данным МРТ. Табл. 3 показывает, что модель диагностирует I и IV классы достаточно уверенно, при этом точность дифференцирования между II и III классами меньше. Это согласуется и с опытом врачей, оценивающих сигналы МРТ.

Сегодня появляется все больше информации о том, что применение машинного обучения к предоперационным МР-данным позволяет с достаточно высокой вероятностью предсказать мутацию IDH I, метилирование промоутера MGMT и коделецию 1p/19q [5] — основных маркеров для дифференцировки злокачественных глиом. Результаты нашей работы, выполненной на значительном объеме данных, говорят в пользу перспективности развития данного направления исследований.

Тем не менее в настоящий момент не существует достаточной доказательной базы для того, чтобы ожидать появление инструментов неинвазивной лучевой «биопсии» по данным какой-либо одной модальности. Вероятнее, что наилучшее качество диагностики будет достигнуто за счет комбинации разных модальностей, включая МР-спектроскопию, КТ-перфузию и ПЭТ. Однако сбор такого набора данных для каждого пациента представляет значительные сложности по множеству причин.

Также нет оснований полагать, что какая-либо одна технология сможет обеспечить максимальную эффективность анализа данных. Хотя методы искусственного интеллекта имеют потенциал занять в диагностике глиом важное место. Решения, создаваемые даже на основе одного метода и для какой-либо одной модальности, вносят свой вклад в базу знаний о возможностях неинвазивной диагностики опухолей с помощью нейровизуализации и искусственного интеллекта.

Ограничения нашего исследования связаны с гетерогенностью данных МРТ, полученных от разных МР-томографов (с разным количеством срезов, разным разрешением), отсутствием разметки каждого среза по наличию и степени злокачественности глиомы, отсутствием учета клинических факторов при анализе данных. Количество доступных для анализа МР-объектов также является лимитирующим фактором. В то же время наш набор данных существенно превышает серии наблюдений многих других авторов.

Заключение

Наши предварительные результаты показывают принципиальную возможность разделения T1-взвешенных МР-изображений глиальных опухолей с контрастным усилением по типам злокачественности с помощью моделей глубокого обучения с точностью не менее 83%. Диагностическая точность предложенного решения может быть улучшена за счет добавления к данным других модальностей МРТ, тестирования новых методов пред- и постобработки изображений и алгоритмов машинного обучения.

Работы по глубокому машинному обучению были поддержаны грантом Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2021-1343).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г.В. Данилов, А.А. Потапов, В.В. Королев, Н.Г. Малоян, Е.А. Ильюшин

Сбор и обработка материала — И.Н. Пронин, М.А. Шифрин, Р.М. Афандиев, А.М. Шевченко, Т.А. Конакова, С.В. Шугай

Статистический анализ данных — В.В. Королев, Г.В. Данилов

Написание текста — Г.В. Данилов

Редактирование — М.А. Шифрин, Г.В. Данилов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

С интересом ознакомился с работой авторов, посвященной неинвазивной диагностике степени злокачественности глиальных опухолей (grade I—IV) по ВОЗ и выполненной с помощью современных технологий искусственного интеллекта. В статье приводится довольно много технической информации, непривычной и непонятной для клинициста, однако композиция работы составлена добросовестно, и, в целом, математические формулы не препятствуют восприятию главной ее идеи. Авторы показывают, что машина способна различать сложные образы в магнитно-резонансных изображениях и видеть за их особенностями степень злокачественности глиальных новообразований. Авторы подробно изложили методологию исследования и показали точность распознавания каждого класса. Примечательно то, что классы grade I и grade IV распознаются машиной лучше, чем классы grade II и grade III, что отражает реальные сложности в лучевой диагностике этих опухолей. Таким образом, показана способность нейронной сети имитировать работу нейрорентгенолога.

Точность классификации, показанная авторами, высока (более 80%) и в то же время не идеальна. Справедливо возникают вопросы: может ли такая модель использоваться в клинической практике, будет ли она работать в разных клиниках, какую именно пользу она принесет лучевым диагностам и нейрохирургам?

Действительно, высокой точности технологий искусственного интеллекта в медицине не всегда удается достичь. Причин для этого множество: небольшое количество данных для построения моделей, их гетерогенность, ограничения вычислительных мощностей, длительность обучения и т.д. Безусловно, если бы архивы лучевых изображений, доступных для машинного обучения, представлялись репрезентативными и более объемными, качество такой автоматизированной диагностики было бы выше.

И тем не менее исследование, выполненное авторами статьи, соответствует общемировым трендам. В последние годы было показано, что на основании математических преобразований первичных лучевых изображений можно получить дополнительную информацию о биологических свойствах опухолевой ткани. Если предположить, что распределение интенсивности сигнала по данным МРТ в разных модальностях, ПЭТ, КТ-перфузии специфическим образом характеризует гистологический или молекулярный тип опухоли, то искусственный интеллект — именно тот инструментарий, который поможет объективизировать эти сложные закономерности. Исследователи, занимающиеся этой проблемой по всему миру, делают шаги на пути к неинвазивной биопсии в нейроонкологии.

Безусловно, клиницистам не очень понятно, каким именно образом нейронная сеть получает ту информацию, которая позволяет ей дифференцировать биологическую природу опухоли по лучевому изображению. Ответ на этот вопрос не так прост. Работу искусственных нейронных сетей трудно интерпретировать, однако весь мир сегодня работает над этой задачей. Искусственная нейронная сеть — это особая архитектура математических моделей. Она способна обучаться на большом количестве примеров (данных), многократно корректируя себя, пока не достигнет минимальной ошибки в своей работе. Как бы сложно не был устроен внутренний механизм нейронной сети, важно то, что качество ее работы постоянно контролируется в эксперименте. Именно это и обеспечивает способность модели работать с заданной точностью в тех условиях, в которых она была обучена.

Поскольку искусственный интеллект — актуальный тренд в современной нейронауке, видится важным все большее знакомство клиницистов с этой областью, активное вовлечение врачей в эту работу. В конечном итоге это поможет развеять неоправданный скепсис медицинских специалистов и здраво оценить те реальные возможности, которые искусственный интеллект способен предложить медицине сегодня.

Ю.Н. Орлов (Москва)