Введение

Молекулярно-генетические особенности глиом головного мозга, зафиксированные в классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2021 г., ставят перед врачами важнейшую задачу неинвазивного определения биологического поведения опухолей в ответ на проводимое химиолучевое лечение на основе данных первичной диагностики [1]. Методы нейровизуализации, такие как магнитно-резонансный томограф (МРТ) с дополнительными технологиями перфузии, спектроскопии, диффузионно-тензорной методики и позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), традиционно применяемые для градации глиом по степени злокачественности (grade), оказываются успешно применимы и в данном случае [2, 3]. Поиск связи между генотипом опухоли и параметрами визуализации изучает новое направление, обозначенное как радиогеномика [4]. В последнее время все чаще в диагностический процесс и процесс оценки прогноза заболевания вовлекаются методы радиомики, то есть проводятся попытки выделения особых (включая количественные) паттернов изображений на основе методов искусственного интеллекта и машинного обучения с целью определения генотипа опухоли на дооперационном этапе [5].

МРТ с внутривенным контрастированием является золотым стандартом диагностики и мониторинга опухолей головного мозга. Дополнительные возможности МР-визуализации (диффузионно-взвешенные последовательности (ДВИ), МР-перфузия и МР-спектроскопия) позволяют получать как качественную, так и количественную информацию о гемодинамических и метаболических особенностях опухоли, что улучшает наше понимание об их биологии.

Т2/Т2-FLAIR mismatch (несовпадение)

T2 и T2-FLAIR mismatch (T2/FLAIR mismatch) — качественный признак несоответствия интенсивности МР-сигнала на изображениях в режимах T2 и T2-FLAIR. Наличие феномена T2/FLAIR mismatch по результатам многочисленных исследований свидетельствует о наличии в опухоли мутации гена IDH-1 без коделеции 1p/19q. Первые исследования, убедительно продемонстрировавшие значимость этого признака, опубликованы в 2018 г. A. Lasocki и соавт. [6] и M.P.G. Broen и соавт. [7], в которых в изучаемой группе контраст-негативных опухолей результаты по специфичности анализируемого признака достигали 100%. По итогам их работ было установлено, что наличие или отсутствие признака T2/FLAIR mismatch в опухолях без коделеции 1p/19q не связано с возрастом, половой принадлежностью, grade и локализацией опухоли.

Исследование S.H. Patel и соавт., основанное на анализе МР-изображений 125 пациентов с глиомами grade II и III, показало, что T2/FLAIR mismatch обладает 100% положительной прогностической значимостью, в то время как отрицательная прогностическая значимость составила 54% [8]. Исключения из этого правила отмечены в работе D.R. Johnson и соавт., в которой было выявлено 5 случаев несоответствия признака T2-FLAIR mismatch стандартной генетической картине [9]. Следует отметить, что 4 случая были представлены детскими опухолями, а одна опухоль оказалась олигодендроглиомой (IDH1mut, 1p/19q codel) у взрослого пациента. В этой связи было высказано предостережение активного применения T2/FLAIR mismatch в работе с пациентами детского возраста.

ASL-перфузия

Дополнительные количественные методики МРТ являются более эффективными в определении степени злокачественности глиом на дооперационном этапе по сравнению с рутинными последовательностями. T1- и T2*-МР-перфузионные технологии связаны с использованием МР-контрастных средств, что может иметь ограничения у пациентов с почечной недостаточностью [10], в то время как перфузия с помощью маркирования артериальных спинов (–arterial spin labeling, ASL) является полностью неинвазивной методикой получения карт объемного мозгового кровотока (CBF). В некоторых работах с примененеием импульсной ASL (pASL) и непрерывной ASL (cASL) последовательности, было показано, что карты CBF имели достаточную диагностическую ценность в определении степени злокачественности глиом и прогнозе заболевания [11]. В работе А. Баталова и соавт. у 253 пациентов с супратенториальными глиомами различной степени злокачественности представлены максимальные значения кровотока в опухоли (tumor blood flow, TBF) и рассчитан нормализованный показатель максимального кровотока (nTBF) относительно интактного белого вещества контралатерального полушария на уровне семиовального центра, что позволило получить пороговые значения (64 мл/100 г/мин) и достаточно высокие показатели чувствительности (85,1%) и специфичности (96,9%) в дифференциальной диагностике глиом высокой и низкой степени злокачественности [12]. Схожие результаты были получены в исследованиях Q. Zeng и соавт. и H. Xiao и соавт. [13, 14]. В другом исследовании А.И. Баталова и соавт. ASL-перфузия изучалась с точки зрения прогноза глиом в зависимости от статуса гена IDH1. Авторы пришли к выводу, что показатели TBF в HGG IDH1-дикого типа были значительно выше, чем в IDH1-мутантных HGG. Чувствительность и специфичность ASL-перфузии в диагностике IDH1-диких и IDH1-мутантных HGG составили 60 и 83,3% соответственно. Была также обнаружена статистически значимая положительная корреляция между TBF и значением Ki-67 [15]. Кроме того, в ряде отечественных работ была доказана высокая информативность ASL-перфузии в дифференциальной диагностике глиобластом, солитарных метастазов и лимфом ЦНС, а также в оценке прогноза интраоперационной флуоресценции глиом [16—18].

На основе вышеуказанных исследований справедливо утверждать, что ASL-перфузия является ценным диагностическим инструментом и имеет высокий потенциал для дальнейшего углубленного изучения глиом головного мозга, в том числе с учетом молекулярно-генетических особенностей.

Диффузионно-взвешенное изображение и измеряемый коэффициент диффузии

Диффузионно-взвешенная МРТ (ДВИ) является методом визуализации броуновского («беспорядочного») движения молекул воды в тканях с возможностью количественной оценки в виде измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). В опухолях с высокой плотноклеточностью уменьшение объема внеклеточного пространства приводит к ограничению диффузии и, как следствие, к низким значениям ИКД (например, в лимфомах или HGG).

Метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) является важным предиктором химиотерапевтического ответа и выживаемости больных со злокачественными глиомами, что придает важность попыткам прогноза статуса метилирования MGMT на дооперационном этапе с помощью методов нейровизуализации. T. Kanazawa и соавт. провели корреляционный анализ статуса метилирования O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в глиобластомах на основе ИКД [19]. Полученные результаты продемонстрировали, что средние значения ИКД ≥1,12 свидетельствовали о наличии метилирования промотора гена MGMT со специфичностью 74,1% и чувствительностью 81,0%. Была также выявлена отрицательная корреляция средних значений ИКД и энтропии с коэффициентом MGMT-положительных клеток при иммуногистохимическом анализе.

Учитывая легкость и быстроту в получении ДВИ и обсчете карт ИКД, методика диффузионно-взвешенной МРТ остается перспективной в изучении особенностей глиальных опухолей головного мозга.

Магнитно-резонансная спектроскопия

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) основана на оценке содержания в полученных спектрах основных структурных метаболитов мозговой ткани, что дает возможность определить характер патологического процесса в тех случаях, когда сигнальные характеристики выявленного объемного образования неспецифичны. Протонная МРС — неинвазивный метод бесконтрастной визуализации метаболических особенностей тканей мозга, на основе которого можно провести альтернативную оценку степени злокачественности глиом.

Наибольшее количество опубликованных работ по ¹Н-МРС посвящены дифференциальной диагностике различных типов опухолей с выявлением некоторых специфических особенностей метаболизма высоко злокачественных глиом [20—22]. МРС с 2-гидроксиглутаратом (2HG) в оценке мутации гена IDH в глиомах демонстрирует более высокие диагностические показатели (чувствительность 89—100% и специфичность 81—88%), чем стандартные МР-последовательности и ДВИ (чувствительность 71—100% и специфичность 51—100%), а также МР-перфузия (чувствительность 56—100% и специфичность 63—100%) [20—25]. Кроме того, исследование C.H. Suh и соавт. показало высокие возможности 2HG МРС в оценке прогноза течения IDH-мутантных глиом (чувствительность 95%, специфичность 91%) [26], что делает методику еще более ценной при принятии ряда важных клинических решений.

ПЭТ/КТ в последние десятилетия активно применяется в изучении генеза глиом наравне с мультипараметрической МРТ [27]. ПЭТ/КТ как метод оценки метаболической активности опухолевой ткани in vivo основан на более высоком поглощении опухолевыми клетками веществ, необходимых для обеспечения их пластического и энергетического обмена. Доказанная гиперэкспрессия транспортеров системы LAT, отвечающих за перенос аминокислот в клетках большинства внутримозговых опухолей, обуславливает активное применение радиофармпрепаратов (РФП) на основе ¹¹C-метионина (¹¹C-МЕТ) и ¹⁸F-тирозина (¹⁸F-ФЭТ) для ПЭТ/КТ головного мозга.

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям EANM/EANO/RANO (Europian Association of Nuclear Medicine/Europian Association of Neuro-Oncologe/Response Assessment in Neuro-Oncology), применение ПЭТ/КТ с аминокислотами может быть целесообразно на всех этапах лечения пациента. Считается, что при первичной диагностике новообразований головного мозга ПЭТ/КТ обладает возможностями дифференцировки опухолевых и неопухолевых процессов (чувствительность и специфичность для ¹¹C-МЕТ — 91 и 86%, для ¹⁸F-ФЭТ — 94 и 88%). Высокая вероятность глиального генеза опухоли по МРТ делает проведение ПЭТ/КТ целесообразным для оценки объема опухоли, выявления наиболее злокачественных участков — «горячих точек», — для планирования СТБ и хирургического вмешательства [27, 28]. По данным морфологически подтвержденных исследований показано, что участки гиперфиксации аминокислот могут превышать объем контрастного усиления в глиомах grade III—IV, а в отдельных случаях встречаются ПЭТ-позитивные очаги за пределами зоны отека-инфильтрации на T2-FLAIR, то есть ПЭТ/КТ уточняет истинные границы распространенности опухоли и становится стартовой точкой для планирования и дальнейшего мониторинга химиолучевого лечения [27—30].

Результаты работы G. Ninatti и соавт. показывают, что ПЭТ/КТ с ¹¹C-МЕТ предоставляет независимую прогностическую информацию у больных с верифицированными глиомами (grade II—III) с наличием отрицательной корреляции между индексом накопления РФП (ИН) и безрецидивной выживаемостью, что подтверждает целесообразность рутинного применения ПЭТ/КТ с аминокислотами для уточнения клинических решений [31].

Помимо стандартных клинических полуколичественных оценок уровня метаболической активности глиом по данным ПЭТ/КТ, в настоящее время стремительно растет интерес к применению искусственного интеллекта и машинного обучения в уточняющей оценке их генетических особенностей (в частности, IDH-мутации, наличия 1p/19q коделеции, метилирования MGMT и др.), степени злокачественности опухоли в сочетании с прогнозом ее течения.

Работа J. Haubold и соавт. демонстрирует, что объединение подходов радиомики и геномики дает достаточно высокий уровень декодирования и фенотипирования глиом низкой и высокой степени злокачественности (площадь под кривой — AUC 85,2%), а также выявления мутации IDH1 (AUC 88,7%), коделеции 1p19q (AUC 97,8%), метилирования гена MGMT (AUC 75,7%) и ATRX (AUC 85,1%) на основе изображений статической ПЭТ/МРТ с ¹⁸F-ФЭТ и применения методики МР-finger-printing [32].

Оценка статуса метилирования гена MGMT представлена в нескольких работах с применением различных РФП. Например, в исследовании P. Yu и соавт. гистограммный анализ объемного распределения ¹¹C-МЕТ показал статистически значимые различия в общей группе глиом (grade II—IV) [33]; в работе J. Qian и соавт. изучение ¹⁸F-ДОФА продемонстрировало достаточно высокие значения площади под кривой (AUC 80%), а в аналогичном исследовании с ¹⁸F-ФДГ машинное обучение повысило AUC с 69 до 86% [34, 35].

Возможны ситуации, когда уровень накопления РФП при ПЭТ/КТ и данные МР-изображений объективно не связаны с генетическими особенностями глиомы. В таких случаях применение методов радиогеномики не даст никаких преимуществ. Отрицательные результаты обычно оказываются за рамками публикаций. Из редких примеров можно привести статью Y. Matsui и соавт., в которой приводится оценка статуса IDH1-мутации и коделеции 1p/19q методами радиомики на основе ПЭТ/КТ ¹¹C-МЕТ в глиомах низкой степени злокачественности [36]. При точности диагноза более 90% на тестовой группе, состоявшей из более 200 пациентов, показатели упали ниже 70%, что косвенно свидетельствовало о «переобученности» системы или об отсутствии объективного различия между паттернами исследованных подгрупп.

Заключение

Развитие методов нейровизуализации открывает новые возможности в изучении процессов роста и развития глиом. Усовершенствованные неинвазивные методики МРТ (ASL-перфузия, спектроскопия и др.) более эффективны в оценке природы опухолей по сравнению с традиционными анатомическими МР-последовательностями. Данный обзор подчеркивает потенциал совместного применения МРТ, ПЭТ/КТ с аминокислотами и машинного обучения в качестве альтернативы инвазивной верификации глиом. Радиомика и радиогеномика используют мультимодальный подход с оценкой клинико-морфологических, генетических и биологических маркеров опухоли в сопоставлении с данными визуализации для получения неинвазивной прогностической информации. В связи с последним пересмотром классификации опухолей ЦНС (ВОЗ, 2021) мультипараметрический анализ данных МРТ в сочетании с ПЭТ/КТ и генетическим профилем глиом имеет большие перспективы клинического применения, однако требует дальнейших исследований на больших выборках пациентов при многоцентровом подходе.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2021-1343).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Пронин И.Н.

Сбор и обработка материала — Постнов А.А., Шульц Е.И., Баталов А.И., Калаева Д.Б., Тюрина А.Н.

Написание текста — Тюрина А.Н., Вихрова Н.Б., Калаева Д.Б.

Редактирование — Пронин И.Н., Баталов А.И., Вихрова Н.Б., Тюрина А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Данная статья посвящена актуальной проблеме нейроонкологии — поиску биомаркеров различных генотипов глиом с помощью сопоставления мультимодальной магнитно-резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографией с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ). Целью данной статьи является анализ литературных данных. В работе отражена роль ПЭТ/КТ и различных модальностей МРТ, таких как диффузионно-взвешенные изображения, МР-перфузия, МР-спектроскопия, которые позволяют не только качественно оценить изменения вещества мозга, но и получить информацию о гемодинамических и метаболических особенностях опухоли, что улучшает наше понимание об их биологическом строении.

Актуальность представленной статьи не вызывает сомнений, так как выявление различных биомаркетов глиом на дооперационном уровне может иметь важное значение как для выработки тактики лечения, так и для прогноза течения заболевания.

Статья написана грамотным русским языком, читается легко, заключение отражает результаты исследования.

Научная статья может быть высоко оценена как специалистами лучевой диагностики, так и нейрохирургами и неврологами.

Р.Н. Коновалов (Москва)