Абдоминальный болевой синдром как манифестация миелопролиферативного заболевания

Читать метаданные

Введение. Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — гетерoгенная группа забoлеваний системы крови клoнального происхождения с избытoчной пролиферацией миелоидных клеток кoстного мозга, характеризующихся присутствием сoматических мутаций. Боль при МПЗ весьма разнородна: это цефалгии, абдоминальные боли различной окраски и локализации, эритромелалгии, почечные колики, подагрические боли. Кроме того, возможно появление кожного зуда. Диагностика МПЗ часто затруднительна и отсрочена, в связи с этим пациенты с абдоминалгиями проходят «долгий путь» до начала эффективной терапии. Цель исследования — изучить характер абдоминальной (вызванной тромбозами) боли, по наличию которой можно заподозрить МПЗ. Материал и методы. В проспективное исследование, проведенное в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России в 2018—2019 гг., включен 31 пациент с МПЗ, которые сопровождались абдоминальной болью. Изучены различные характеристики боли и способы ее лечения. Использовали опросник боли МакГилла (MPQ), опросник по выявлению невропатической боли. Результаты. В исследование вошли 20 женщин и 11 мужчин. Медиана возраста женщин 43 года, мужчин 36 лет. Пациентам установлены следующие диагнозы: МПЗ неуточненное, истинная полицитемия, идиопатический тромбоз, эссенциальная тромбоциемия, первичный миелофиброз. Во всех случаях дебютом заболевания была абдоминалгия. Клиническая картина включала в себя тромбозы портальной вены, селезеночной вены, синдром Бадда—Киари, характерные для МПЗ изменения в периферической крови, у большинства (85%) Jak2V617F позитивный. Интенсивность боли по 10-балльной числовой рейтинговой шкале (NRS) была от 5 баллов и выше. Наиболее частая локализация боли: эпигастрий — 31%, подвздошная область — 19%, правое и/или левое подреберье — 25%. Все пациенты характеризовали боль как сжимающую, тянущую и ноющую. Невропатическая боль не выявлена. Некоторые пациенты длительно получали лечение у различных специалистов. Время до установления диагноза и начала антикоагулянтной терапии составляло максимально 365 дней, в среднем 1—1,5 мес. Эффект от обезболивающих препаратов отсутствовал, при этом отмечен регресс боли после начала антикоагулянтной терапии. Вывод. Миелопролиферативные заболевания являются достаточно редкой нозологической группой; установление диагноза связано с существенными трудностями. Знание картины болевых ощущений позволяет избежать диагностических ошибок и осложнений, вовремя заподозрить заболевание, установить верный диагноз и проводить патогенетическую терапию, в том числе для обезболивания.

Ключевые слова:

боль

абдоминалгия

миелопролиферативные заболевания

обезболивание

антикоагулянты

Авторы:

Левченко О.К.

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Соколова М.А.

Гематологический научный центр Минздрава РФ, Москва

Гемджян Э.Г.

Гематологический научный центр Минздрава РФ, Москва, Россия

Савченко В.Г.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия ,

Дата поступления:

28.04.2020

Дата принятия в печать:

03.05.2020

Список литературы:

Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2018.
Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н., Шуваев В.А., Афанасьев Б.В., Агеева Т.А., Байков В.В., Виноградова О.Ю., Голенков А.К., Грицаев С.В., Зарицкий А.Ю., Капланов К.Д., Ломаиа Е.Г., Мартынкевич И.С., Морозова Е.В., Поспелова Т.И., Соколова М.А., Судариков А.Б., Туркина А.Г., Шатохин Ю.В., Савченко В.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275-315. https://doi.org/10.25837/HAT.2019.51.88.001
Kalala F, Mamara A, Ioannou M, Speletas M. Transient ischemic attacks as the first presentation of JAK2-V617F positive chronic myeloproliferative neoplasm. Hematology Reports. 2012;4(2):12. https://doi.org/10.4081/hr.2012.e12
Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M. Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP). Arthritis Care and Research. 2011;63(11):240-252. https://doi.org/10.1002/acr.20543
Давыдов О.С., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Абузарова Г.Р., Амелин А.В., Балязин В.А., Баранцевич Е.Р., Баринов А.Н., Барулин А.Е., Бельская Г.Н., Быков Ю.Н., Данилов А.Б., Доронина О.Б., Древаль О.Н, Евсеев М.А., Загорулько О.И., Исагулян Э.Д., Калинский П.П., Каракулова Ю.В., Каратеев А.Е., Копенкин С.С., Курушина О.В., Медведева Л.А., Парфенов В.А., Сергиенко Д.А., Строков И.А., Хабиров Ф.А., Широков В.А. Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли. Боль. 2018;12(4):5-41. https://doi.org/10.25731/RASP.2018.04.025
Левченко О.К., Шулутко Е.М., Гемджян Э.Г., Городецкий В.М. Тромбоцитопения и послеоперационное обезболивание. Анестезиология и реаниматология. 2014;59(5):27-32.
Minsart C, Liefferinckx C, Lemmers A, Dressen C, Quertinmont E, Leclercq I, Devière J, Moreau R, Gustot T. New insights in acetaminophen toxicity: HMGB1 contributes by itself to amplify hepatocyte necrosis in vitro through the TLR4-TRIF-RIPK3 axis. Scientific Reports. 2020;10(1):5557. https://doi.org/10.1038/s41598-020-61270-1

Закрыть метаданные

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — гетерoгенная группа забoлеваний системы крови клoнального происхождения с избытoчной пролиферацией миелоидных клеток кoстного мозга, характеризующихся присутствием сoматических «драйверных» мутаций [1]. К МПЗ относят три основные нозологии: истинную полицитемию (ИП), первичный миелофиброз (ПМФ) и эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ). Отличительной особенностью клинической картины МПЗ являются тяжелые нарушения гемостаза, которые могут проявляться как тромбозами, так и кровотечениями. Боль при МПЗ весьма разнородна: это цефалгии, абдоминальные боли различной окраски и локализации, эритромелалгии, почечные колики, подагрические боли. Кроме того, возможно появление кожного зуда [2]. Зачастую именно абдоминальные венозные тромбозы могут быть первыми проявлениями МПЗ [3].

Цель исследования — изучить характер абдоминальной (вызванной тромбозами) боли, по наличию которой можно заподозрить МПЗ.

Материал и методы

В проспективное исследование включен 31 пациент с МПЗ, которые имели абдоминальный болевой синдром и находились под наблюдением в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России за период с 2018 по 2019 г. C целью изучения характера боли использованы числовая рейтинговая шкала (NRS), опросник боли МакГилла (MPQ), включающий три шкалы: сенсорную (перечень ощущений боли), аффективную (воздействие боли на психику), шкалу, оценивающую интенсивность боли. Использовали также опросник Pain Detect для выявления невропатического компонента боли [4, 5].

Критерием включения в исследование был дебют заболевания в виде абдоминальной боли, обусловленной наличием верифицированной нозологической формы МПЗ: ИП, ПМФ, ЭТ. Идиопатический тромбоз, определяемый наличием мутации V617F гена Jak2 в качестве единственного диагностического критерия МПЗ, отнесен к латентным МПЗ.

Учитывали такие показатели, как пол, возраст, присутствие мутации V617F гена Jak2, время от момента появления болей в животе до установления диагноза МПЗ, наличие оперативных вмешательств и других причин боли в животе, определение локализации боли, интенсивности боли по числовой ранговой шкале (NRS) от 0 до 10. Изучено связанное с болью поведение: были ли нарушения сна, как пациенты устраняли боль, был ли эффект от терапии обезболивающими средствами и антикоагулянтами.

Статистический анализ. Для представления данных использованы медиана (Me) с межквартильным размахом (IQR), среднее арифметическое (M) с 95% доверительным интервалом (ДИ) и мода (Mode). Эмпирические распределения представлены частотными гистограммами.

Результаты

В исследование вошли 20 женщин и 11 мужчин. Медиана возраста женщин 43 года, мужчин 36 лет. Пациенты распределены в соответствии со следующими подтипами МПЗ: истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз и идиопатический тромбоз (МПЗ неуточненное). Клиническая картина включала в себя тромбозы портальной вены, селезеночной вены, синдром Бадда—Киари. Латентные МПЗ встречались в 56% случаев. Мутация Jak2V617F обнаружена у 85% пациентов.

Абдоминалгия характеризовала дебют заболевания у данной когорты больных. Локализация боли различная: эпигастрий — 31%, подвздошная область — 19%, правое и/или левое подреберье — 25%, околопупочная область — 6%, также встречалось сочетание двух областей (эпигастрий и подреберье или подвздошная область).

Многие пациенты длительно получали лечение у разных специалистов. Время до установления диагноза и начала антикоагулянтной терапии составляло максимально 365 дней, в среднем 1—1,5 мес (рис. 1). В ходе длительного диагностического поиска некоторые пациенты перенесли хирургические вмешательства (в том числе диагностическую лапароскопию).

Рис. 1. Распределение времени от первых симптомов абдоминальных болей до установления диагноза миелопролиферативного заболевания.

Характер боли приступообразный (44%) и постоянный (56%). Интенсивность боли (рис. 2) по 10-балльной числовой рейтинговой шкале от 5 баллов и выше (боль чаще соответствовала умеренной и сильной).

*Рис*. 2. Частота различных оценок интенсивности абдоминальной боли по числовой шкале оценки боли (NRS) у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями.

Несмотря на то что с помощью опросника МакГилла выявлено, что индекс частоты выделенных дискрипторов и ранговый индекс боли были относительно невелики (это указывает на скудную характеристику и яркость боли), отмечена определенная «картина» боли у пациентов с МПЗ. По данным сенсорной шкалы, не отмечалось большого разнообразия дискрипторов боли, однако все респонденты практически единогласно характеризовали боль как сжимающую, тянущую и ноющую (рис. 3). По данным аффективной шкалы, все пациенты склонялись к одной дефиниции: боль утомляет и обессиливает.

*Рис. 3.* Частота различных характеристик боли, вызванной абдоминальными тромбозами при миелопролиферативных заболеваниях (n=31).
Результаты опроса пациентов по сенсорной шкале опросника МакГилла (MPQ).

В результате анализа шкалы Pain Detect выяснено, что ни один из пациентов не указывал на наличие невропатической боли. Примерно в 20% случаев пациенты отмечали диспепсические расстройства (тошнота, изжога), что также затрудняло диагностику. Пациенты принимали различные анальгетические препараты, которые либо назначали себе сами, либо их назначал врач (хирург, терапевт). В качестве средства от боли пациенты принимали (в среднем 1 раз в неделю) преимущественно нестероидные противовоспалительные препараты, парацетамол, трамадол. У всех пациентов из-за боли нарушался сон.

На вопрос «Насколько способен «снять» боль используемый Вами анальгетик?» лишь 1 пациент ответил, что ощущал эффект, остальные сообщили, что боль после приема анальгетиков практически не отступала. При этом почти все пациенты отметили регресс боли после начала патогенетического лечения — антикоагулянтной терапии (рис. 4).

*Рис. 4*. Соотношение числа пациентов с абдоминальными болями, получивших и не получивших обезболивающий эффект от антикоагулянтов.

Обсуждение

Болевой синдром у пациентов с МПЗ в большинстве случаев патогенетически обусловлен тромботическими осложнениями. Возможны различные локализации формирования тромбов: вены нижних конечностей, церебральные и абдоминальные вены [2]. Тромбозы последних могут развиваться в дебюте МПЗ и являться причиной интенсивных болей животе, которые трудно поддаются диагностике и лечению, приводят к длительным «скитаниям» пациента по лечебным учреждениям, неконтролируемому приему анальгетиков, полипрагмазии. Тромбообразование в брюшной полости может происходить в эктра- и интрапеченочных венах с симптомами синдрома Бадда—Киари, в портальной системе с вовлечением селезеночной, мезентериальных вен [3]. Подобная клиническая картина чаще встречается у молодых пациентов, преимущественно женщин, может протекать без характерных изменений в периферической крови, что существенно затрудняет диагностику. Абдоминальные венозные тромбозы нередко осложняются циррозом печени, рецидивирующими тромбоэмболиями, что объясняет высокую смертность у данной категории пациентов. При ПМФ ведущим симптомом является спленомегалия, обусловливающая чувство тяжести в левом подреберье, ощущение давления в желудке и кишечнике, периодически возникающие острые боли в животе (острые инфаркты селезенки или периспленит) [1]. Повышенное образование гранулоцитов, в том числе базофилов, сопровождается появлением так называемых миелопролиферативных симптомов, к которым относятся кожный зуд, а также возможно нарушение уратового обмена — гиперурикемия с клиническими проявлениями в виде мочекислого диатеза, подагры или подагрической полиартралгии. Повышенное образование тромбоцитов и нарушение их функциональных свойств приводят к эритромелалгии, что, безусловно, увеличивает риск развития других, особенно тромботических осложнений у больных с ИП и ЭТ [3].

Применение различных классов анальгетических препаратов оказывается неэффективным при лечении боли при МПЗ. Кроме того, большинство пациентов с МПЗ на ранних стадиях получают различные анальгетики, которые могут осложнять течение заболевания. Больные МПЗ имеют высокий риск как тромбозов, так и кровотечений различных локализаций [2]. На первом месте среди геморрагических осложнений стоят пищеводно-желудочные кровотечения, связанные с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с варикозным расширением вен пищевода (проявления портальной гипертензии). Использование неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов способно усилить гипокоагуляцию путем дезагрегации тромбоцитов и отрицательно воздействовать на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, резко увеличивая риск развития пищеводно-желудочного кровотечения. Учитывая высокий риск возникновения тромботических осложнений и высокую частоту артериальной гипертензии у больных МПЗ, не следует использовать также группу селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (ингибиторов ЦОГ-2). Интервенционные методы обезболивания с применением инвазивных технологий — лечебно-диагностических блокад, эпидуральных инъекций, интратекальных помп, нейромодуляции — также не рекомендованы в связи с высоким риском развития геморрагических и инфекционных осложнений [6]. Печеночная недостаточность, развивающаяся на фоне абдоминальных тромбозов (особенно при синдроме Бадда—Киари), является основанием для ограничения использования таких неопиоидных анальгетических препаратов центрального действия, как параацетиламинофенол (парацетамол) — группа анилидов и селективного активатора нейрональных калиевых каналов — флупиртина, а также метамизола натрия [7].

Таким образом, у пациентов с МПЗ назначение анальгетической терапии нецелесообразно и неэффективно. При обнаружении тромбозов абдоминальных вен необходимо проводить тщательный онкопоиск, генетическое исследование на наличие точечной мутации V612F гена JAK2 (замена валина на фенилаланин в положении 617), в случае отрицательного результата — мутации генов CALR и MPL, а также скрининг на наличие тромбофилии. Учитывая патогенез развития болевого синдрома, следует отметить, что единственным верным способом, быстро действующим и эффективно устраняющим болевые ощущения у пациентов с МПЗ, является патогенетическое лечение. Последнее включает в себя назначение дезагрегантов, прямых антикоагулянтов, антикоагулянтов непрямого действия (варфарин), а также циторедуктивное лечение (гидроксикарбамид, препараты интерферона альфа-2β, тромборедуктин) [1, 2].

Заключение

Диагностика миелопролиферативных заболеваний, дебют которых проявился абдоминальным синдромом, вызывает значительные трудности у врачей различных специальностей. Знание картины болевых ощущений при миелопролиферативных заболеваниях позволяет избежать серьезных диагностических ошибок и осложнений, вовремя начать лечение.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.Л.

Сбор и обработка материала — М.С.

Статистический анализ данных — Э.Г.

Написание текста — О.Л.

Редактирование — В.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.