История изучения фибромиалгии
История изучения фибромиалгии (ФМ) неразрывно связана с развитием представлений о ревматизме, который впервые был описан французским врачом Гийомом де Байю (Guillaume de Baillou) в 1592 г. К середине XVIII в. в медицинском сообществе ревматизм разделяли на «суставной» и «мышечный». В наши дни под этими терминами описано более 200 заболеваний, имеющих различную клиническую картину и патогенез.
Еще одной важной вехой в изучении боли, связанной с мягкотканными элементами опорно-двигательного аппарата, стало описание в 1824 г. хирургом из Эдинбурга Вильямом Бальфуром (William Balfour) «тендерных точек» (tender points, точек мышц, в которых возникает болезненность при легком надавливании).
В 1904 г. Британский невролог и ученый Сэр Вильям Говерс (Sir William Gowers) предложил термин «фиброзит» для заболевания, характерными признаками которого были распространенная скелетно-мышечная боль в спине, повышенная чувствительность к механическому давлению и растяжению мышц, общая слабость и нарушения сна.
На протяжении более чем 70 лет ХХ в. термин «фиброзит» оставался дискуссионным, предлагались другие, как близкие по смыслу названия, такие как «фибромиозит», «тендомиалгия», «миофибриллоз», «миодисневрия», так и принципиально иные, например «психогенный ревматизм» [1]. В 1976 г. американский ревматолог P. Hench предложил термин «синдром фибромиалгии», который используется до сих пор [2].
Прародителем современных представлений о заболевании по праву считается канадский врач H. Smythe, который в 1972 г. дал описание фиброзита как синдрома генерализованной мышечной боли, сочетающегося с утренней скованностью, хронической усталостью, низким качеством сна, эмоциональным дистрессом и наличием тендерных точек [3]. Параллельно с H. Smythe канадский врач и ученый H. Moldofsky и соавт. описали нарушения сна при этом заболевании [4].
В дальнейшем H. Smythe и H. Moldofsky, объединив усилия, создали для исследовательских целей первые критерии ФМ [5], чем придали дополнительный импульс к ее изучению. Свой вклад в понимание ФМ в разное время внесли ревматолог из США M. Yunus, одним из первых предложивший относить ФМ к дисфункциональным болевым синдромам, а также показавший роль механизма центральной сенситизации в поддержании боли при этом заболевании [6, 7], C. Burckhardt и соавт., разработавшие опросник для оценки нарушений физической активности и психических функций (Fibromyalgia Impact Questionnaire) [8], и, наконец, американский ревматолог F. Wolfe, стоявший вместе с H. Smythe и M. Yunus у истоков создания в 1990 г. диагностических критериев ФМ, принятых Американской ассоциацией ревматологов (American College of Rheumatology (ACR) [9].
В последующем F. Wolfe выступил одним из инициаторов пересмотра этих критериев сначала в 2010—2011 гг., а затем в 2016 г. [10, 11]. Несмотря на многолетнюю историю, проблема ФМ продолжает привлекать внимание ученых и врачей и остается предметом пристального изучения [12].
Определение. Эпидемиология. Классификация
В настоящее время ФМ рассматривается как заболевание, характеризующееся сочетанием хронической распространенной мышечной боли и широкого спектра ассоциированных психосоматических проявлений, таких как утомляемость, нарушения сна, общая скованность, депрессия, тревожность, когнитивные расстройства [13].
Распространенность ФМ в общей популяции варьирует от 2 до 4% [14, 15], при этом в разных странах и среди различных культур она схожая, не существует доказательств того, что в промышленно развитых странах распространенность выше [16]. Известно, что распространенность ФМ увеличивается с возрастом, достигая пика в 50—59 лет, и затем плавно снижается [17].
Возраст пациентов на момент появления первых симптомов фибромиалгии обычно составляет 25—40 лет. ФМ чаще встречается у женщин, соотношение женщины/мужчины варьирует от 2:1 до 30:1 в зависимости от используемых диагностических критериев [16, 18]. Для ближайших родственников пациентов с фибромиалгией риск возникновения этого заболевания в 8 раз выше, чем в общей популяции [19].
ФМ сопровождается значительным социальным и экономическим бременем, по данным исследований, проведенных во Франции, Германии и США, более чем 75% расходов — непрямые и связаны не с затратами на лечение ФМ, а с потерей производительности труда и компенсационными выплатами по болезни, при этом рост расходов пропорционален тяжести состояния [20].
Более высокая распространенность ФМ наблюдается у пациентов с ревматическими заболеваниями. Согласно последним данным, при ревматоидном артрите она встречается у 18—24%, при аксиальном спондилоартрите — у 14—16%, при псориатическом артрите — у 18% больных [21, 22]. На основании столь высоких показателей коморбидности, которые следует трактовать с осторожностью, так как критерии диагностики ФМ не прошли валидацию у больных с заболеваниями суставов, некоторые исследователи выделяют «первичную» и «вторичную» ФМ.
При «первичной» ФМ на момент осмотра у пациента обычно не обнаруживают идентифицируемый источник ноцицептивной импульсации, при этом в анамнезе выявляются большое количество стрессовых событий (как текущих, так и отдаленных, особое значение приобретают стрессовые события детского возраста) и психиатрическая коморбидность.
Наличие «вторичной» ФМ, или синдрома фибромиалгии, предполагают у пациентов, если есть текущее ревматическое заболевание (ревматоидный артрит, спондилоартриты, псориатический артрит, системная красная волчанка). В то же время, согласно МКБ 10, ФМ — это болезнь, относится к классу XIII «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани», кодируется как М.79.7, имеет диагностические критерии, о которых пойдет речь ниже.
В МКБ 11 ФМ также классифицируется как самостоятельное заболевание, входящее в рубрику «первичная хроническая боль» [23]. В силу этого вызывает сомнение обоснованность выделения синдрома ФМ, или «вторичной ФМ», тем более что ФМ имеет высокую коморбидность не только с ревматической патологией, сопровождающейся болью, но и с мигренью, головной болью напряжения, хронической тазовой болью и другими хроническими болевыми синдромами [24].
Этиология и патогенез
Патогенез ФМ сложен и не до конца изучен. Большинство экспертов сходятся во мнении, что ФМ — это синдром центральной гиперчувствительности к боли, обусловленный нарушением контроля и восприятия боли в центральной нервной системе (ЦНС) [7, 25, 26]. Функциональная магнитно-резонансная томография у пациентов с ФМ демонстрирует усиление активности ЦНС в ответ на болевые стимулы малой интенсивности, тогда как для появления такой же активности в ЦНС у здоровых испытуемых интенсивность стимулов должна быть выше на 50% [27].
I. Russell и соавт. показали, что для пациентов с ФМ характерен низкий уровень серотонина в сыворотке крови и снижение количества метаболитов серотонина, норадреналина и дофамина в спинномозговой жидкости [28, 29]. Этот факт позволяет предполагать, что боль при ФМ может быть обусловлена, помимо прочего, дисфункцией нисходящих антиноцицептивных систем.
Ряд исследователей небезосновательно рассматривают ФМ как заболевание, обусловленное стрессом, который нарушает функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Факты такого нарушения включают неспособность к подавлению кортизола и кортикотропин-рилизинг гормона в крови; нарушения циркадианных ритмов кортизола в плазме; повышение базального уровня кортизола в надпочечниках; повышение уровня вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и нарушение суточных колебаний АКТГ и кортизола в ЦНС [30—32].
Предполагается, что психосоциальные факторы также могут играть роль в возникновении заболевания. В этой связи вызывает интерес предложенная недавно R. Casale и соавт. концепция адаптивности ФМ (в английском варианте — «resilience», в дословном переводе — устойчивость или эластичность) [33]. В рамках данной концепции адаптивность в широком смысле — это способность успешно приспосабливаться к изменениям, которые могут угрожать жизнеспособности индивида, его нормальному развитию и функционированию, она является защитным фактором, который делает человека менее уязвимым к неблагоприятным жизненным событиям.
У пациентов с ФМ имеющийся определенный генотип, но что гораздо важнее, факторы внешней среды могут приводить к тому, что адаптивность снижается, вызывая возникновение симптоматики, которая не разовьется у людей с высоким уровнем адаптивности [34]. Адаптивность тесно связана с реакцией на острый или хронический стресс и, следовательно, зависит от состояния механизмов реагирования на стресс. Патофизиологической основой сниженной адаптивности при ФМ, согласно мнению авторов концепции, являются дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также нарушение баланса в ЦНС нейротрансмиттеров, таких как серотонин, норадреналин, дофамин и холин.
Патофизиологические изменения у пациентов с ФМ могут способствовать развитию утомляемости, когнитивных расстройств, нарушений сна и эмоциональных изменений, поскольку ряд нейротрансмиттеров и анатомических структур нервной системы отвечает не только за адаптацию организма и трансмиссию болевых стимулов, но и играет важную роль в цикле «сон—бодрствование», регуляции настроения и эмоций [35, 36].
Изучаются и другие аспекты патогенеза ФМ, например, нарушения со стороны оси «кишечник—мозг». Известно, что эта ось поддерживает двустороннюю связь микробиома (через нервную систему кишечника) и головного мозга, обеспечивая нейро-иммунно-гуморальную регуляцию работы кишечника. Ранее показано, что изменения микробиома могут приводить к развитию таких заболеваний, как депрессия, аутизм и синдром раздраженного кишечника [37].
M. Clos-Garcia и соавт. обнаружили, что, с одной стороны, пациенты с ФМ имеют меньшее разнообразие кишечных бактерий, таких, например, как Bifidobacterium и Lactobacillus genera, участвующих в метаболизме глутамата и образовании гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). С другой стороны, метаболомный анализ сыворотки показал измененные уровни глутамата, что свидетельствует о нарушении метаболизма глутамата, являющегося ключевым игроком в генезе болевых синдромов и тревожных расстройств [38].
В последнее время накапливается все больше данных о том, что боль при ФМ может быть обусловлена невропатией тонких волокон. Так, метаанализ, проведенный в 2018 г., включал 8 публикаций (n=222) и показал, что частота невропатии тонких волокон у пациентов с ФМ составляет в среднем 49% (95% ДИ: 38—60%), при этом частота, полученная методом кожной биопсии, составила 45% (95% ДИ: 32—59%), а методом конфокальной микроскопии роговицы — 59% (95% ДИ: 40—78%). Вероятно, значение невропатии тонких волокон недооценивается и требуются дальнейшие исследования с целью уточнения ее роли в патогенезе ФМ [39].
Таким образом, причина ФМ до конца неизвестна, в формировании боли и ассоциированных симптомов принимают участие различные патогенетические механизмы; это в реальной практике приводит к тому, что заболевание плохо диагностируется и трудно поддается курации.
Диагностика и клиническая картина
Диагностика ФМ — клиническая, не существует лабораторных исследований и методов, позволяющих объективно подтвердить наличие заболевания, в этом случае большое значение приобретают сбор жалоб, изучение анамнеза и клиническая оценка пациента. В то же время с учетом большого количества сопутствующих соматических и психических заболеваний диагностика представляет собой определенную сложность, что в конечном итоге выражается в позднем установлении диагноза [40].
Жалобы
Ведущей жалобой у пациентов с ФМ является хроническая боль, чаще диффузная, но она может быть и мультифокальной, и в этом случае с течением времени зоны болезненности могут мигрировать. По характеру боль глубинная, ноющая, иногда жгучая, стягивающая; она изнуряющая и монотонная, несмотря на колебания ее интенсивности в течение суток. Отмечается диссоциация между невысокой интенсивностью боли и ее субъективным переживанием пациентами. Боль может усиливаться при физической нагрузке и под влиянием эмоций, но также во время длительного отдыха и без физической активности. Часто в отсутствие верифицированного повреждения периферической нервной системы боль может сопровождаться сенсорными ощущениями в виде парестезий и дизестезий преимущественно в конечностях и описываться пациентами как невропатическая, например, такими словами, как жжение, онемение, покалывание, ползание мурашек и т.д. [41, 42].
Помимо боли пациентов нередко беспокоит утренняя скованность, ее длительность — от 45 мин до 4 ч, в течение дня она уменьшается. Пациенты часто жалуются на субъективное ощущение припухлости суставов, однако объективно наличие синовита не выявляется.
Порядка 80% пациентов испытывают чувство тяжелой усталости, которое может возникать сразу после пробуждения и нередко усиливается в середине дня. Сон при ФМ поверхностный, неглубокий, с частыми пробуждениями в середине ночи и невозможностью заснуть в дальнейшем. Даже при условии, что пациент спит полноценно 8—10 ч, он чувствует себя разбитым и неотдохнувшим, сон при ФМ принято называть термином «невосстановительный».
Жалобы на различные нарушения сна предъявляют около 90% пациентов с ФМ. Когнитивные нарушения могут быть представлены в виде расстройства внимания и концентрации, трудностей в подборе слов при разговоре и объединяются единым термином «фибромиалгический туман» (от англ. fibro fog) [41, 42].
Данные анамнеза
Сбор анамнеза у пациентов с подозрением на ФМ может потребовать значительного количества времени, но в то же время крайне важен для установления диагноза. Нередко в анамнезе у родственников первого порядка выявляют наличие хронических болевых синдромов, например хронической боли в спине, «ревматизма» и т.д. [19]. У самих пациентов чаще всего отмечается длительный, начиная с детского и подросткового возраста, анамнез различных хронических болевых синдромов, таких как дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, мигрень и головная боль напряжения, синдром раздраженного кишечника, интерстициальный цистит/«болезненный мочевой пузырь», эндометриоз, другие региональные болевые синдромы, чаще в спине и шее.
Пациенты с ФМ обращаются к врачам различных специальностей по поводу болевого синдрома и активно требуют проведения тех или иных вмешательств для купирования боли (в том числе хирургических, таких как операции на позвоночнике) [40]. При этом они не отвечают на терапию опиоидами, а проведенные хирургические манипуляции также оказываются неэффективными [40, 43].
Для пациентов с ФМ характерна общая гиперчувствительность к прикосновениям, резким запахам, яркому свету, шумам, различным вкусам, возможно развитие синдрома множественной химической гиперчувствительности [42].
Для ФМ характерна высокая психиатрическая коморбидность. В анамнезе у пациентов могут выявляться расстройства тревожно-депрессивного спектра: биполярное и большое депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное, паническое, посттравматическое стрессовое расстройство и социофобия. Нередко встречаются нарушения пищевого поведения: анорексия, булимия. Все эти состояния ухудшают течение и прогноз заболевания, отрицательно влияют на эффективность проводимой терапии. Вместе с тем данные состояния являются потенциально корригируемыми, и это должно учитываться при работе с пациентом [44].
Диагностика и дифференциальная диагностика фибромиалгии
Диагноз ФМ является диагнозом исключения, прежде всего необходимо убедиться в отсутствии соматических заболеваний, являющихся причиной распространенной боли. Развитие или усиление генерализованной боли и утомляемости могут быть вызваны ревматическими, эндокринными, онкологическими заболеваниями. Поэтому при осмотре пациента необходимо обращать внимание на «красные флаги»: поздний возраст дебюта заболевания (старше 60 лет), преимущественно суставную локализацию боли, измененную конфигурацию суставов, ограничение подвижности в них, профузное (в том числе ночное) потоотделение, увеличение или снижение массы тела, отеки, изменение тембра голоса, акромегалию, констипацию или диарею, нарушение мочеиспускания, повышение температуры тела, очаговую неврологическую симптоматику, усиление болей в покое [45].
В процессе дифференциальной диагностики необходимо исключать другие заболевания: гипотиреоз, ревматическую полимиалгию, системную красную волчанку, болезнь Лайма, ревматоидный артрит. В то же время важно понимать, что пациент может страдать одним из этих заболеваний одновременно с ФМ (табл. 1) [46].
Таблица 1. Дифференциальная диагностика фибромиалгии
Table 1. Differential diagnosis of FM
| Заболевание, которое следует исключить | Лабораторное исследование |
| Гипотиреоз | Тиреотропный гормон |
| Ревматическая полимиалгия | Скорость оседания эритроцитов |
| Системная красная волчанка | Антинуклеарные антитела |
| Болезнь Лайма | Титр антител к боррелиям |
| Ревматоидный артрит | Ревматоидный фактор |
В процессе дифференциальной диагностики необходимо исключить нежелательные явления принимаемых лекарственных препаратов. Известно, что выраженный болевой синдром в мышцах наиболее часто может развиваться на фоне приема статинов, реже бисфосфонатов и опиоидов. При назначении статинов боль появляется в начале лечения и может сопровождаться повышением уровня креатининфосфокиназы. Умеренная или интенсивная боль в таких случаях нередко требует отмены препарата, после чего болевой синдром регрессирует в течение 1—2 мес [45].
Критерии диагноза фибромиалгии
В 1990 г. эксперты Американской ассоциации ревматологов впервые представили критерии диагностики ФМ, включавшие сочетание распространенной боли продолжительностью не менее 3 мес и болезненности при надавливании в 11 из 18 тендерных точек на теле [9]. Однако исследование точек в силу его сложности, субъективности и ненадежности не нашло широкого применения в рутинной клинической практике. В 2010 г. предложена новая диагностическая концепция, и исследование тендерных точек заменено на оценку индекса распространенности боли (Widespread Pain Index, WPI), при этом значение индекса может составлять от 0 до 19 по количеству «тендерных зон», при пальпации которых возникает дискомфорт или болезненность.
Помимо оценки распространенности боли предложено учитывать выраженность сопутствующих боли утомляемости, нарушений сна, когнитивной дисфункции, а также соматических симптомов, для чего разработана балльная шкала оценки тяжести симптомов (Symptom Severity Scale, SSS; градация шкалы от 0 до 12 баллов). Длительность наличия указанных симптомов должна составлять не менее 3 мес [10].
Поскольку оценка распространенной боли и сопутствующих симптомов требует детального опроса пациента врачом, а исследование зон болезненности является субъективным и зависит от навыков и умений специалиста, проведена модификация диагностических критериев с использованием опросника ФМ (Fibromyalgia Survey Questionnaire, FSQ), полностью заполняемого пациентом. Русскоязычная версия данного опросника на момент написания статьи недоступна, англоязычный вариант — в открытом доступе по ссылке [47]. Опросник оценивает число болезненных зон и степень выраженности соматических симптомов.
Изначально предполагалось, что для установления диагноза необходимо наличие распространенной боли как минимум в 7 из 19 зон, а степень тяжести сопутствующих симптомов должна составлять минимум 5 из 12 баллов. Однако в связи с тем, что данные критерии приводили к диагностическим ошибкам, в 2016 г. предложена дальнейшая их модификация: значение индекса распространенной боли должно соответствовать 4—6 болевым зонам, а тяжесть соматических симптомов должна быть равна 9 и более баллам. Кроме того, обязательно должна присутствовать распространенная (генерализованная) боль (наличие болевых зон минимум в 4 из 5 областей тела, за исключением лица и живота). Упразднены исключения, касающиеся других заболеваний/состояний, которые могут объяснить наличие боли. Согласно новой концепции, диагноз ФМ устанавливается вне зависимости от их наличия, но не исключает других клинически значимых заболеваний [11].
Скрининговая диагностика и оценка тяжести фибромиалгии с помощью опросников. Для скрининговой диагностики предлагается опросник FiRST (Fibromyalgia Rapid Screening Tool), состоящий из 6 простых вопросов, при этом 5 и более положительных ответов позволяют заподозрить ФМ. Несмотря на высокую чувствительность (90,5%) и специфичность (85,7%), опросник не является самостоятельным диагностическим инструментом [48, 49].
Для оценки степени ограничения функций может быть использован опросник тяжести ФМ (Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) [9]. При этом заболевании также могут быть применены общепринятые опросники, направленные на выявление тревоги и депрессии (например, Гамильтона, Бека и другие), оценку утомляемости, различные опросники качества сна и жизни [45].
Лечение
С учетом многообразия патогенеза и большого количества сопутствующих соматических и психологических проявлений лечение ФМ является сложной задачей, требующей комплексного подхода с привлечением большого количества различных специалистов (неврологов, ревматологов, врачей ЛФК и физиотерапевтов, психотерапевтов и других). Прежде чем приступить к лечебным мероприятиям, необходимо выполнить многомерную оценку болевого синдрома, функциональных нарушений и психосоциальных факторов у конкретного больного.
Предлагаемые программы лечения обязательно должны включать нефармакологические методы воздействия. Выбор того или иного метода должен определяться предпочтениями больного и учитывать предшествующий опыт лечения. Кроме того, предлагается использовать пошаговый подход к терапии, на старте лечения следует использовать нелекарственные методы и только при их недостаточной эффективности переходить к фармакотерапии. Пациентов необходимо стимулировать к ведению своего обычного образа жизни, насколько это возможно [45, 50, 51].
Согласно рекомендациям Европейской противоревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR), в план лечения должны входить обучение пациента (групповые школы боли), психотерапия, когнитивно-поведенческая психотерапия. Основная задача использования этих методов — необходимость в убеждении пациента в отсутствии органической природы заболевания, формирование ожиданий от лечения и стратегий преодоления. В схему лечения должна быть также включена физическая нагрузка по индивидуально разработанной программе, могут использоваться иглорефлексотерапия, йога, гимнастика тай-чи, различные методики стресс-менеджмента (табл. 2) [50].
Таблица 2. Рекомендации Европейской противоревматической лиги по нефармакологическому лечению фибромиалгии
Table 2. The European League Against Rheumatism recommendations of non-pharmacologic therapy of fibromyalgia
| Метод терапии | Уровень убедительности доказательств | Уровень убедительности рекомендаций |
| Аэробная укрепляющая гимнастика | Ia | Сильный |
| Когнитивно-поведенческая психотерапия | Ia | Слабый |
| Многокомпонентная терапия | Ia | Слабый |
| Акупунктура и спа-терапия | Ia | Слабый |
| Медитативная двигательная гимнастика (йога, гимнастика тай-чи), терапия осознанностью (mindfulness) | Ia | Слабый |
В последнее время активно изучается возможность включения диетического питания в комплексные программы лечения. В пилотных исследованиях показано, что использование низкокалорийной, безглютеновой и сырой вегетарианской диет приводит к улучшению качества сна, уменьшению интенсивности боли и выраженности тревожно-депрессивной симптоматики у больных ФМ [52].
Фармакотерапия
Согласно большинству международных рекомендаций, медикаментозное лечение ФМ следует применять в качестве второго шага комплексной программы лечения в ситуации, когда нефармакологические методы не дают достаточного эффекта. При выборе препаратов следует учитывать возможность развития нежелательных явлений, особенно тех из них, которые способны ухудшить когнитивную дисфункцию и усилить утомляемость. Проводимую терапию необходимо регулярно оценивать и проводить ее коррекцию в случаях недостаточной эффективности или плохой переносимости [45, 50].
К основным классам препаратов, имеющих доказательства эффективности в лечении ФМ, относятся трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты (прегабалин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (милнаципран и дулоксетин), слабые опиоиды (трамадол) и миорелаксанты [45, 50, 51]. Прегабалин, дулоксетин и милнаципран одобрены FDA для терапии этого заболевания в США [45].
Трициклические антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты, и прежде всего амитриптилин, хорошо изучены при хронической боли, показан их аналгетический эффект, не связанный с антидепрессивным действием. Известно, что амитриптилин вызывает относительно сбалансированное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина, но основной его метаболит, нортриптилин, ингибирует преимущественно обратный захват норадреналина, что способствует повышению его уровня в ЦНС с последующей активацией антиноцицептивных систем, дисфункция которых является одним из важных звеньев патогенеза ФМ [53].
Доказательная база по применению амитриптилина при ФМ включает 17 исследований и ряд метаанализов, благодаря чему препарат относится к первой линии терапии в ряде международных рекомендаций. Амитриптилин статистически значимо по сравнению с плацебо уменьшает боль, усталость, нарушения сна и качества жизни, однако его влияние на депрессию при ФМ практически не изучалось [53, 54]. Рекомендуемая доза амитриптилина для лечения ФМ составляет 10—50 мг/сут [50].
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
Механизм действия препаратов этой группы сходен с таковым амитриптилина. При этом они не обладают значительным сродством к гистаминовым, мускариновым и альфа-адренорецепторам, что обеспечивает их большую безопасность по сравнению с трициклическими антидепрессантами. В отношении ФМ наиболее полно исследованы дулоксетин и милнаципран. Дулоксетин в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) показал преимущество перед плацебо в купировании боли и уменьшении симптомов депрессии, однако не влиял на степень выраженности утомляемости и нарушений сна. Дулоксетин для лечения ФМ рекомендуют назначать в дозе 60 мг/сут [54, 55].
Эффективность препарата милнаципран (иксел) при ФМ исследована в 6 РКИ (4238 участников), во всех исследованиях осуществлялось титрование до целевой дозы Милнаципрана 100 или 200 мг/сут, оценивалась эффективность терапии продолжительностью от 8 до 24 нед. Милнаципран по сравнению с плацебо показал статистически значимо более высокую эффективность в отношении уменьшения интенсивности боли и снижения выраженности утомляемости, в меньшей степени препарат влиял на симптомы депрессии и нарушения сна. При ФМ эффективные дозы милнацпрана составляют 100—200 мг/сут [55, 56].
Следует помнить о необходимости медленной титрации антидепрессантов на старте терапии (например, с 25 мг/раз в сутки от 3—4 дней для милнаципрана).
Таким образом, по количеству пациентов в проведенных исследованиях милнаципран (иксел) — наиболее исследованный СИОЗСиН при фибромиалгии и относится к препаратам первой линии терапии согласно ряду авторитетных международных рекомендаций по лечению ФМ [45, 51, 52].
Следует также учитывать наличие коморбидности у пациентов с фибромиалгией, в частности — ожирения. До 25% пациентов с фибромиалгией и ожирением на милнаципране показывают значимое снижение веса (на 5% и более), в то время как минимум 16% пациентов на дулоксетине набирают вес. Убедительные данные по влиянию милнаципрана на вес были получены в исследовании с участием 2096 пациентов с ожирением (и фибромиалгией). Количество пациентов, снизивших вес, зависело от срока терапии — чем дольше была терапия, тем больше пациентов показали снижение веса: 13% через 3 мес, 20% через 6 мес, 25% через 12 мес. Степень влияние на вес милнаципрана зависела от веса пациента. Пациенты с большим индексом массы тела (BMI>30) худели сильнее (минус 1,5 кг в среднем на человека), чем пациенты с низким BMI (при BMI<25 снижение было на 0,33 кг). Дозировка 100 мг милнаципрана приводила к снижению веса в отдаленной перспективе сильнее, чем дозировка 200 мг [57, 58].
Антиконвульсанты
Среди антиконвульсантов наиболее изученными препаратами при ФМ являются габапентин и прегабалин. Последний входит во все международные рекомендации по лечению этого заболевания. Механизм действия прегабалина и габапентина обусловлен их способностью связываться с α2-дельта субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС, что в свою очередь препятствует выбросу болевых медиаторов (глутамата, кокальцигенина и субстанции Р). Габапентин при ФМ исследован только в одном РКИ и в дозе 1200—2400 мг/сут уменьшал интенсивность боли, одновременно восстанавливая нарушенный сон [59]. Прегабалин имеет большее количество доказательств эффективности при ФМ. Краткосрочные, длительностью от 4 до 12 нед, плацебо-контролируемые исследования показали уменьшение интенсивности боли и восстановление нарушенного сна на фоне лечения прегабалином. Длительное 6-месячное исследование прегабалина статистически значимо показало способность этого препарата купировать боль, уменьшать утомляемость, благоприятно влиять на сон и качество жизни. Однако в Кокрейновском обзоре исследований по применению антиконвульсантов при ФМ продемонстрированы более скромные результаты [59, 60].
Трамадол. Препарат обладает двойным механизмом действия, является слабым агонистом мю-опиоидных рецепторов со свойствами ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, что теоретически позволяло предполагать его высокую эффективность при ФМ, однако метаанализ 4 РКИ с участием 459 пациентов показал статистически незначимое уменьшение боли и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо [61].
Ряд международных рекомендаций по лечению ФМ предлагает использовать центральные миорелаксанты для уменьшения болезненного мышечного напряжения [45, 50, 51]. Метаанализ данных 5 РКИ мышечного релаксанта Циклобензаприна гидрохлорид, назначаемого на период от 2 до 24 нед, показал, что его применение приводило к улучшению качества сна и функционирования, а также к небольшому снижению интенсивности боли у пациентов с ФМ [62]. Многие из применяемых на сегодняшний день миорелаксантов оказывают седативное действие, а значит, могут ухудшать когнитивную дисфункцию и усиливать утомляемость у пациентов с ФМ. Подобных неблагоприятных свойств лишен толперизон (калмирекс), в недавнем плацебо-контролируемом сравнительном исследовании показано, что назначаемый в полной дозе 450 мг/сут толперизон, равно как и плацебо, в отличие от цклобензаприна гидрохлорида не влиял на способность управлять автомобилем, не вызывал сонливости и не ухудшал когнитивные функции [63].
Помимо перечисленных исследовали также ряд препаратов из других групп, например антипсихотик кветиапин, способный уменьшать интенсивность боли, симптомы депрессии и тревоги, нормализовать сон у пациентов с ФМ и большим депрессивным расстройством [64]. Антидепрессант тразодон (антагонист-ингибитор обратного захвата серотонина), назначаемый в виде монотерапии или в комбинации с прегабалином, существенно улучшал качество и продолжительность сна, снижал выраженность тревожно-депрессивных симптомов, а также положительно влиял на качество жизни пациентов с ФМ [65]. В двух небольших РКИ получены данные об эффективности синтетических каннабиноидов при ФМ [66]. Ряд наблюдений и пилотных исследований дает основания предполагать, что тиамин (витамин В1) и цианкобаламин (витамин В12) способны уменьшать тяжесть симптомов у пациентов с ФМ [67].
Опубликованы данные РКИ, в которых проведена оценка эффективности комбинированной терапии. Наибольшая эффективность в купировании боли при хорошей переносимости показана для трех комбинаций: дулоксетин и прегабалин; мелатонин и амитриптилин; флуоксетин и амитриптилин [68].
К препаратам, не рекомендованным для фармакотерапии ФМ, относят сильные опиоиды, кортикостероиды, гормон роста, ингибиторы моноаминоксидазы и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в силу отсутствия доказательств эффективности и/или наличия высокого риска развития нежелательных явлений [45].
Заключение
Достижения последних десятилетий привнесли определенный прогресс в понимание причин и природы фибромиалгии, позволили сформировать целостное представление о заболевании, в основе которого лежит дисфункция центральных отделов соматосенсорного анализатора. Фибромиалгия — это не только генерализованная мышечная боль, но и целый спектр ассоциированных с ней симптомов, таких как депрессия, утомляемость, нарушения сна, когнитивная дисфункция, базирующихся, по-видимому, на общности патогенетических механизмов; тяжесть этих симптомов в немалой степени определяется поведенческими, социальными и психологическими факторами. Разработка новых, более простых критериев диагностики фибромиалгии является важным шагом к облегчению страданий этих больных. Несмотря на появление новых, более современных средств фармакотерапии, многообразие симптомов фибромиалгии требует междисциплинарных подходов к терапии с применением одновременно фармакологического и нефармакологического воздействия. Реализовать эти подходы на уровне первичного звена здравоохранения — сложная задача, ее решение возможно в рамках специализированных клиник боли.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.