Мигрень и головная боль напряжения (ГБН) широко распространены среди населения работоспособного возраста, они вызывают снижение продуктивности выполняемой работы и приводят к экономическим потерям [1, 2]. Хроническая головная боль (ГБ) приводит к снижению качества жизни и значительным финансовым расходам. До настоящего времени диагноз мигрени и ГБН является исключительно клиническим, и разработанные ранее диагностические тесты направлены на исключение других причин ГБ. Поиск биомаркеров мигрени и ГБН, подтверждающих этот диагноз, является актуальным научным направлением [3]. Генетические маркеры хронической мигрени (ХМ) и хронической головной боли напряжения (ХГБН) позволят дифференцировать методики лечения этих заболеваний. Во время приступов мигрени и ГБН или между ними существует множество различных симптомов, не связанных с ГБ. Вестибулярная дисфункция (ВД), тревожно-фобические расстройства, депрессия, нарушение сна, миофасциальные и вертеброгенные болевые синдромы относятся к коморбидным состояниям и значительно нарушают качество жизни пациентов с первичной ГБ, вызывают их социальную дезадаптацию [4—7]. Своевременное выявление коморбидных состояний требует активной их диагностики для последующей коррекции с целью эффективной терапии основного заболевания. Важен индивидуальный подход к лечению пациентов с ХМ и ХГБН с учетом коморбидных состояний.
Несмотря на большой выбор лекарственных средств для лечения, у 20% пациентов стандартная терапия не приводит к удовлетворительному результату [8]. Организация эффективных мероприятий по лечению ХМ и ХГБН требует особого внимания также в связи с тем, что при неправильном и неэффективном лечении (в результате бесконтрольного приема пациентами анальгетиков) развивается лекарственно-индуцированная ГБ, к лечению которой необходим более трудоемкий подход [9]. Таким образом, актуален поиск новых методов лечения ХМ и ХГБН, особенно при сочетании их с лекарственно-индуцированной ГБ и коморбидными состояниями [10].
Цель исследования — разработать критерии риска развития хронизации ГБ и алгоритм выбора метода лечения ХМ и ХГБН с учетом коморбидных состояний и результатов молекулярно-генетических исследований.
Материал и методы
У 56 пациентов (средний возраст — 40±11,7 года) применен алгоритм обследования пациентов с ХМ и ХГБН. Для оценки систем, участвующих в формировании коморбидных состояний, использовали шкалу ситуационной тревожности, индекс влияния ГБ (HIT-6), экспресс-опросник для выявления типа головокружения [11], визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), Макгилловский болевой опросник [12]. Применяли следующие нейрофизиологические методы исследования: вестибулометрию с функциональными тестами на аппаратно-программном комплексе «Электронистагмограф» (НПФ «Статокин», РФ) [13], стабилометрию с функциональными тестами («Стабилан-01-2», ОАО «Ритм», РФ) [14], нейроортопедическое тестирование, эстезиометрическое исследование («Эстезиметр Э-01», ОАО «МПОВТ», РБ). Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга для исключения вторичных ГБ проводили на аппарате DISCOVERY MR750W 3.0T (GE, США).
Молекулярно-генетические исследования. В ходе проведенного исследования оптимизированы состав амплификационной смеси и условия термоциклирования для изучения полиморфизма генов, кодирующих белок-переносчик серотонина (SLC6A4), дофамин-бета-гидроксилазу (DBH) и препротахикинин (ТАС1). Проведены молекулярно-генетические исследования по определению аллельных вариантов и генотипных профилей 5-HTTLPR и G29A гена, кодирующего белок-переносчик серотонина (SLC6A4); DBH2 и DBH3 гена, кодирующего дофамин-бета-гидроксилазу (DBH); rs7793277 и Intron3SNP гена, кодирующего препротахикинин (TAC1) [15].
Критерий включения в исследование: наличие ГБ, отвечающей критериям диагностики ХМ и ХГБН (МКГБ-3, 2018).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Statistica 8.0. Проверка нормальности проводилась с использованием критерия Холмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро—Уилка. Тип распределения количественных данных при распределении признака, отличном от нормального, представлен как медиана значений и интерквартильный интервал (Me [25%; 75%]). Применяли критерий Манна—Уитни (U-test) при сравнении двух независимых выборок для непараметрических данных или при различных дисперсиях исследуемых выборок с нормальным распределением и критерий Краскела—Уоллиса (H-test) при сравнении трех и более независимых количественных признаков с поправкой Бонферрони. Зависимость количественных признаков от значений переменных оценивалась с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса, при нарушении предположений, лежащих в основе критерия хи-квадрат, применялся критерий Фишера—Фримена—Халтона (F). Критерий Уилкоксона (W-test) использовали для сравнения двух зависимых групп данных. Статистически значимыми принимали различия при величине ошибки меньше 5% (p<0,05).
Результаты
По данным анамнеза 43 пациентов из 56 испытывали головокружение различных типов в анамнезе (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пароксизмов головокружения в анамнезе по данным экспресс-опросника у пациентов с ГБ, n=43 (абс., %)
| Симптом | Доля выявленного типа головокружения | χ2 с поправкой Йейтса |
| Пароксизмы внезапного системного головокружения | 1 (3)* | χ2=9,12 p=0,0025 |
| Пароксизмы системного головокружения при повороте головы | 10 (33)* | χ2=12,78 p=0,0004 |
| Пароксизмы системного головокружения при укладывании | 35 (81) | χ2=3,34 p=0,067 |
| Несистемное головокружение | 17 (40) | χ2=0,09 p=0,761 |
| Вестибуловегетативные жалобы по типу укачивания | 38 (88) | χ2=25,58 p=0,0001 |
| Сочетание нескольких вариантов головокружения | 22 (51)* | χ2=10,82 p=0,0001 |
Примечание. * — p<0,05 по критерию χ2 с поправкой Йейтса.
Установлена значимая доля головокружение при укладывании — у 35 (81%) из 43 пациентов. Статистически достоверно чаще отмечались вестибуловегетативные жалобы по типу укачивания — у 38 (88%) пациентов (χ2=25,58, p=0,0001). Сочетание нескольких вариантов головокружения отмечено в 22 (51%) случаях (χ2=10,82, p=0,0001). Далее оценивали состояние вестибулярной функции по данным вестибулометрического исследования. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Таблица 2. Состояние вестибулярной функции у пациентов с ХМ и ХГБН, n=56 (абс., %)
| Провокационный тест | Количество пациентов, n=56 | Статистическая значимость различия по критерию χ2 с поправкой Йейтса, p |
| Спонтанный нистагм | 0 (0,0) | |
| Проба де Клейна справа | 27 (48)* | χ2=32,99, p=0,00001 |
| Проба де Клейна слева | 7 (13)* | χ2=5,49, p=0,019 |
| Проба Дикс—Холлпайка справа | 30 (54)* | χ2=38,29, p=0,00001 |
| Проба Дикс—Холлпайка слева | 5 (9)* | χ2=3,35, p=0,067 |
| Проба Вальсальвы | 7 (13)* | χ2=5,49, p=0,019 |
| Проба с ГВ | 26 (46)* | χ2=31,31, p=0,00001 |
Примечание. * — p<0,05 по критерию χ2 с поправкой Йейтса.
По данным вестибулометрии в межприступном периоде спонтанный нистагм не регистрировался у всех пациентов. Однако проба де Клейна в 27 (48%) случаях справа и в 7 (13%) случаях слева спровоцировала нистагм (χ2=32,99, p<0,0001 и χ2=5,49, p<0,05 соответственно), ГВ спровоцировала нистагм в 26 (46%) случаях (χ2=31,31, p<0,0001). Установлена высокая доля выявления провокационного нистагма при позиционных тестах, таких как проба Дикс—Холлпайка: справа — в 30 (54%) случаях, слева — в 5 (9%) случаях (χ2=33,29, p<0,0001 и χ2=3,35, p=0,067 соответственно). Асимметрии вестибулоокулярных и оптокинетических реакций в группе исследования не установлено.
Нейроортопедическое тестирование при оценке статики позвоночника выявило увеличение грудного кифоза у 11 (20%) пациентов, выпрямление грудного кифоза у 12 (21%) пациентов. Региональная гипермобильность шейного отдела позвоночника (ШОП) установлена в 8 (14%) случаях. Функциональные блокады позвоночно-двигательного сегмента (ПДС) ШОП, грудного отдела, переходных зон позвоночника выявлялись у всех пациентов. Функциональные нарушения подвижности краниоцервикального перехода, как правило двусторонние, диагностированы у 39 (69%) обследованных. Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава в виде ограничения или увеличения объема движений или девиации нижней челюсти выявлена у 28 (48%) пациентов. Миофасциальный гипертонус (МФГ) различной степени болезненности выявлялся у всех пациентов изучаемой группы. Количество МФГ варьировало от 3 до 12 у каждого пациента. Активные триггерные точки (ТТ) в количестве от 1 до 8 выявлены у 45 (80%) пациентов, также и латентные ТТ в количестве от 1 до 8 — у 54 (96%) пациентов, только латентные ТТ — у 13 (23%) пациентов. Для оценки вклада МФГ в формирование болевого синдрома у пациентов группы исследования проводилась их пальпация, оценивался характер отраженной или вызванной боли, ее изменение. Так, у 23 (41%) пациентов, у которых выявлялись активные ТТ, локализация отраженной и вызванной боли при стимуляции ТТ соответствовала локализации клинических проявлений первичной ГБ.
Далее оценивали пороги болевой чувствительности (ПБЧ) по данным эстезиометрического исследования. В связи с тем, что выявлены существенные различия ПБЧ в зависимости от пола, данные были проанализированы отдельно в подгруппах мужчин и женщин. Исследование выполнено у 36 пациентов женского пола и у 20 пациентов мужского пола с ХМ и ХГБН. Группу контроля составили 25 здоровых женщин и 15 здоровых мужчин. Средний возраст пациентов составил 39,8±9,6 года.
Выявлено снижение ПБЧ у пациентов с ХМ и ХГБН по сравнению с группой контроля.
В височной области справа и слева. Мужчины — 0,16 [0,16; 0,20] мА и 0,16 [0,12; 0,24] мА соответственно; у здоровых — 0,22 [0,20; 0,24] мА и 0,20 [0,12; 0,24] мА соответственно. Женщины — 0,12 [0,12; 0,16] мА и 0,12 [0,12; 0,20] мА соответственно; у здоровых — 0,20 [0,16; 0,22] мА и 0,20 [0,16; 0,20] мА соответственно.
В области височно-нижнечелюстных суставов справа и слева. Мужчины — 0,16 [0,12; 0,20] мА и 0,16 [0,16; 0,20] мА соответственно; у здоровых — 0,20 [0,16; 0,20] мА и 0,20 [0,16; 0,22] мА соответственно. Женщины — 0,12 [0,12; 0,18] и 0,12 [0,12; 0,16] мА соответственно; у здоровых — 0,16 [0,14; 0,24] мА и 0,20 [0,16; 0,20] мА соответственно.
В области жевательных мышц справа и слева. Мужчины — 0,16 [0,16; 0,16] мА и 0,16 [0,12; 0,20] соответственно; у здоровых — 0,20 [0,16; 0,24] мА и 0,20 [0,16; 0,22] мА соответственно. Женщины — 0,12 [0,08; 0,20] мА и 0,14 [0,12; 0,16] мА соответственно; у здоровых — 0,16 [0,12; 0,20] мА и 0,16 [0,12; 0,19] мА соответственно.
В области трапециевидных мышц справа и слева. Мужчины — 0,16 [0,16; 0,20] мА и 0,16 [0,16; 0,28] мА соответственно; у здоровых — 0,20 [0,16; 0,24] мА и 0,20 [0,12; 0,24] мА соответственно. Женщины — 0,12 [0,12; 0,16] мА и 0,12 [0,08; 0,20] мА соответственно; у здоровых — 0,20 [0,20; 0,20] мА и 0,16 [0,16; 0,20] мА соответственно (p<0,05).
У 39 (69,6%) пациентов исследуемой группы в анамнезе выявлены изменения статокинетической устойчивости (СКУ) по данным стабилографии. При сравнении показателей СКУ в тестах Ромберга с открытыми и закрытыми глазами установлено, что депривация зрения статистически значимо влияет на изменение всех показателей СКУ и отражает недостаточность регуляции СКУ при депривации зрения, что привело к статистически достоверному снижению интегрального показателя качества функции равновесия (КФР) — с 89,46 [79,33; 93,71]% до 77,80 [65,82; 85,10]% (W, T=83, Z=5,756, p<0,0001).
Изменение проприоцептивной афферентации также привело к статистически достоверным изменениям показателей СКУ и достоверному ухудшению состояния СКУ со снижением КФР до 83,26 [73,45; 87,11]% (W, T=522,0, Z=2,251, p<0,05). Значимое влияние на СКУ оказали и тесты с поворотами головы. Поворот головы вправо вызвал статистически достоверное ухудшение КФР до 82,22 [74,15; 92,25]% (W, Т=434,0, Z=2,969, p<0,05). Оптокинетическая стимуляция (ОКС) в горизонтальной плоскости статистически достоверно снизила КФР у пациентов за счет значимого влияния на большинство показателей СКУ, а КФР снизилось до 83,76 [75,61; 89,23]% (W, Т=44, Z=2,485, p<0,05) при ОКС вправо и до 73,76 [71,41; 82,27] (W, Т=44, Z=2,485, p<0,05) при ОКС влево.
Установлены молекулярно-генетические факторы риска развития ХГБН: выявление А-аллеля, а также AA-генотипа полиморфизма DBH3 гена дофамин-бета-гидроксилазы DBH увеличивает вероятность развития хронизации заболевания в 1,467 раза и 1,823 раза соответственно; выявление G-аллеля, а также GG-генотипа полиморфизма Intron3SNP гена препротахикинина TAC1 увеличивает вероятность развития хронизации заболевания в 1,991 раза и 1,395 раза соответственно [15].
Установлены молекулярно-генетические факторы риска развития ХМ: выявление А-аллеля, а также GA-генотипа полиморфизма G29A гена транспортера серотонина SLC6A4 увеличивает вероятность развития хронизации заболевания в 1,393 раза и 1,235 раза соответственно, а выявление AA-генотипа является абсолютным фактором риска развития хронизации заболевания; выявление G-аллеля, а также GG-генотипа полиморфизма rs7793277 гена препротахикинина TAC1 увеличивает вероятность развития хронизации заболевания в 1,353 раза и 1,395 раза соответственно [15].
На основе полученных результатов разработан алгоритм выбора лечения пациентов с ХМ и ХГБН с учетом клинико-инструментальных данных и результатов молекулярно-генетического исследования:
1. Выявление коморбидных состояний на основе анамнестических и нейрофизиологических данных (табл. 3).
Таблица 3. Оценочная шкала выраженности клинических, инструментальных проявлений коморбидных состояний и результатов молекулярно-генетических исследований
| № | Коморбидное состояние | Отсутствие признака | Наличие признака |
| Анамнестические данные: | |||
| 1 | Наличие головокружения | 0 | 2 |
| 2 | Лекарственно-индуцированная головная боль | 2 | 2 |
| 3 | Нарушение сна | 0 | 1 |
| 4 | Ожирение | 0 | 1 |
| 5 | Значимые стрессовые события в жизни | 0 | 1 |
| Результаты клинического осмотра: | |||
| 6 | Симптомы депрессии по шкале Бека свыше 20 баллов | 0 | 2 |
| 7 | Симптомы тревоги по шкале Спилберга—Ханина 31 балл и более | 0 | 2 |
| 8 | При оценке влияния головной боли на повседневную активность с использованием индекса HIT-6 60 баллов и более | 0 | 2 |
| 9 | При приступе головной боли оценка по ВАШ 7 баллов и более | 0 | 1 |
| 10 | При оценке времени нетрудоспособности, связанной с головной болью, индекс HALT 20 баллов и более | 0 | 1 |
| Результаты нейроортопедического тестирования: | |||
| 11 | Функциональные блокады краниовертебральной области | 0 | 1 |
| 12 | Активные миофасциальные триггерные точки в мышцах шеи и плечевого пояса с паттерном боли, отраженной в различные области головы | 0 | 2 |
| 13 | Признаки дисплазии соединительной ткани (гипермобильность позвоночника и периферических суставов, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) | 0 | 2 |
| Результаты эстезиометрического исследования: | |||
| 14 | Снижение порога восприятия боли в височной области с двух сторон: у мужчин — менее 0,24 мА, у женщин — менее 0,20 мА | 0 | 1 |
| 15 | Снижение порога восприятия боли в области височно-нижнечелюстных суставов с двух сторон: у мужчин и женщин — менее 0,20 мА | 0 | 1 |
| 16 | Снижение порога восприятия боли в трапециевидных мышцах с двух сторон: у мужчин и женщин — менее 0,20 мА | 0 | 1 |
| 17 | Снижение порога восприятия боли в височной области с двух сторон: у мужчин — менее 0,24 мА, у женщин — менее 0,20 мА; в области височно-нижнечелюстных суставов с двух сторон: у мужчин и женщин — менее 0,20 мА; в трапециевидных мышцах с двух сторон: у мужчин и женщин — менее 0,20 мА | 0 | 2 |
| Результаты рентгенографии ШОП с функциональными пробами: | |||
| 18 | 2—3-я стадии остеохондроза | 0 | 2 |
| 19 | Аномалия Киммерли | 0 | 1 |
| 20 | Нестабильность ПДС | 0 | 1 |
| Результаты вестибулометрии с функциональными тестами | |||
| 21 | Провокационный нистагм | 0 | 1 |
| 22 | Спонтанный нистагм | 0 | 2 |
| 23 | Нарушения вестибулоокулярного рефлекса | 0 | 2 |
| Результаты стабилографического исследования с функциональными тестами: | |||
| 24 | Нарушение СКУ в тесте Ромберга | 0 | 1 |
| 25 | Нарушение СКУ в тесте с поворотами головы | 0 | 2 |
| 26 | Нарушение СКУ в тесте с оптокинетической стимуляцией | 0 | 1 |
| 27 | Нарушение СКУ в нескольких тестах | 0 | 2 |
| Молекулярно-генетические факторы хронизации головной боли напряженного типа: | |||
| 28 | А-аллель полиморфизма DBH3 гена дофамин-бета-гидроксилазы DBH | 0 | 1,5 |
| 29 | AA-генотип полиморфизма DBH3 гена дофамин-бета-гидроксилазы DBH | 0 | 1,8 |
| 30 | G-аллель полиморфизма Intron3SNP гена препротахикинина TAC1 | 0 | 2,0 |
| 31 | GG-генотип полиморфизма Intron3SNP гена препротахикинина TAC1 | 0 | 1,4 |
| Молекулярно-генетические факторы хронизации мигрени: | |||
| 32 | А-аллель полиморфизма G29A гена транспортера серотонина SLC6A4 | 0 | 1,4 |
| 33 | GA-генотип полиморфизма G29A гена транспортера серотонина SLC6A4 | 0 | 1,2 |
| 34 | АА-генотип полиморфизма G29A гена транспортера серотонина SLC6A4 | 0 | 2 |
| 35 | G-аллель полиморфизма rs7793277 гена препротахикинина TAC1 | 0 | 1,3 |
| 36 | GG-генотип полиморфизма rs7793277 гена препротахикинина TAC1 | 0 | 1,4 |
2. Оценка в баллах молекулярно-генетических факторов хронизации мигрени и ГБН в соответствии с табл. 3.
3. Выбор лечения ХМ и ХГБН в зависимости от степени влияния коморбидных состояний с учетом данных, приведенных табл. 3. Алгоритм выбора лечения ХМ и ХГБН представлен эффективными методами коррекции установленных коморбидных факторов и использованием патогенетически обоснованных лекарственных средств для лечения ХМ и ХГБН [16] (см. рисунок).
Алгоритм выбора лечения хронической мигрени и хронической головной боли напряженного типа с учетом результатов молекулярно-генетических исследований.
Обсуждение
Вопросы патофизиологии коморбидных состояний и их влияние на процесс перехода от эпизодической к хронической форме ГБ пересматриваются до настоящего времени, что, естественно, сказывается и на общих принципах лечения и медицинской реабилитации данных пациентов. Формирование ТТ приводит к центральной сенситизации, формируются генератор патологически усиленного возбуждения и зоны вторичной гиперальгезии, что способствует процессу перехода в хроническую фазу с развитием аллодинии [17]. Выявление провокационного нистагма при вестибулометрии с функциональными тестами в пробе де Клейна и пробе Дикс—Холлпайка указывает на сосудистый генез латентной ВД, обусловленной дисциркуляцией в бассейне позвоночной артерии и внутреннем ухе при коморбидной патологической афферентации из ТТ в мышцах и фиброзных тканях шеи у пациентов с ХМ и ХГБН. Полученные эстезиометрические данные позволяют предположить нарушение сенсорного восприятия у пациентов с ХМ и ХГБН, что может подтверждать факт участия периферической и центральной сенситизации в патогенезе ХМ и хронической ГБН. Учитывая большую роль напряжения мышц лица и перикраниальной области в патогенезе и хронизации мигрени и ГБН, провокации болевых эпизодов и пароксизмов головокружения, а также негативное влияние МФГ, ВД на качество жизни и состояние пациентов в межприступном периоде, коррекция коморбидных состояний должна быть одной из важнейших задач терапии мигрени и ГБН наряду с традиционными профилактическими подходами. Наличие указанных полиморфизмов генов дофамина и препротахикинина увеличивает риск хронизации ГБН в 1,395—1,991 раза, риск хронизации мигрени — в 1,235—1,395 раза.
Заключение
Для лечения хронической мигрени перспективно применение инъекций ботулинического токсина типа A и транскраниальной магнитной стимуляции. Однако в Республике Беларусь у врачей-неврологов нет опыта применения препарата abobotulinumtoxin A, четкие показания для отбора пациентов не разработаны. Внедрение в практическое здравоохранение алгоритма выбора метода лечения пациентов с ХМ и ХГБН позволит улучшить эффективность лечения с помощью персонифицированного подхода к выбору методов терапии с учетом коморбидных состояний и результатов молекулярно-генетического тестирования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.