Введение

Болевые синдромы в области спины и шеи признаются одной из значимых медицинских и социальных проблем современного общества. Предполагается, что в течение жизни хотя бы один эпизод боли в спине испытывают 84% населения мира [1, 2]. Результаты эпидемиологического исследования, полученные на основании опроса более 46 тыс. жителей Европы, свидетельствуют о том, что хронической болью в спине без уточнения локализации страдают 24% населения, болью в поясничной области — 18% населения, а болью в шее — 8% населения [3]. По данным другого исследования, до 23% популяции испытывали хроническую боль в спине, которая сопровождалась значимым ограничением повседневной жизнедеятельности, включая временную или стойкую нетрудоспособность [4]. В исследовании глобального бремени болезней, в котором анализировалась заболеваемость в 188 странах мира, в том числе в России, показано, что боль в спине занимает первое место среди всех медицинских причин, приводящих к стойкому ухудшению качества жизни [5].

В России хроническая боль в спине имеет характер «молчаливой эпидемии», что еще раз подтвердило исследование, проведенное Российским обществом по изучению боли (РОИБ) при участии Всероссийского центра изучения общественного мнения (ВЦИОМ) в 2021 г. Так, в ходе всероссийского (более 80 регионов) телефонного опроса порядка 16% респондентов указали на наличие хронической боли в области поясницы [6]. Учитывая высокую популяционную распространенность, пациенты с болью в спине составляют значимую долю среди всех больных, обратившихся за амбулаторной помощью в первичном звене здравоохранения России. По данным ряда наблюдательных исследований, проведенных как в Москве, так и в 61 городе России, около 25% пациентов, обратившихся в поликлиники, это пациенты с болью в спине. При этом наибольшая нагрузка возникает на приеме у терапевта и невролога: эти пациенты составляют до 50% от всех обратившихся с болью, а у ревматолога и хирурга — до 25% [7, 8].

Наиболее частыми анатомическими источниками боли в спине и шее являются мышцы спины и области шеи, их сухожилия и связки, фасеточные суставы, крестцово-подвздошные сочленения, межпозвонковый диск. Боль в спине и шее расценивают как скелетно-мышечную (неспецифическую) боль, если не обнаруживаются повреждения спинномозгового корешка (радикулопатия) и поясничный стеноз, а также нет других специфических причин боли (такие как перелом позвонков, опухоль, инфекционное поражение или другие заболевания) [9—11]. Известно, что специфические причины составляют порядка 4—6% от всех случаев боли в спине и шее, при этом радикулопатия и поясничный стеноз превалируют, например, в амбулаторном звене одного из регионов Швеции доля таких пациентов — 64% среди пациентов с болью в спине специфического генеза [12]. Из ряда других, более ранних исследований известно, что заболеваемость пояснично-крестцовой радикулопатией в течение жизни составляет 2—5% [13, 14].

Современные стратегии терапии острой неспецифической боли в спине и шее, как и радикулопатии, обязательно предусматривают предотвращение хронизации болевого синдрома, что предполагает учет и модификацию различных факторов риска: психологических (стресс, тревога, депрессия, катастрофизация, неадаптивное поведение), социальных (профессиональная невостребованность, поддержка пассивного поведения членами семьи) и медицинских (неоптимальное лечение, соматические заболевания, тяжесть структурных повреждений и т.д.) [15—19].

Положение о необходимости адекватного купирования острой боли и, соответственно, о профилактике перехода острой боли в хроническую отражено в большинстве международных и российских рекомендаций по лечению неспецифической боли в спине и радикулопатии. В качестве средств первой линии фармакотерапии рассматриваются прежде всего нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и мышечные релаксанты центрального действия, в ряде документов предлагается использовать в качестве коанальгетиков витамины группы B [18—23].

Не так давно в России для лечения острого вертеброгенного болевого синдрома, корешковых болей, а также послеоперационной боли был зарегистрирован препарат Неодолпассе, предназначенный для внутривенного введения. Он представляет собой фиксированную комбинацию эффективного и быстродействующего НПВП диклофенака (75 мг) и миорелаксанта центрального действия орфенадрина (30 мг) [24]. Диклофенак — ЦОГ-ингибитор, рассматривается как «золотой стандарт» в лечении скелетно-мышечной боли, в том числе боли в спине, а в многочисленных публикациях, посвященных препарату орфенадрин, описывается его самостоятельное обезболивающее действие, реализуемое через дофаминергическую и гистаминергическую антиноцицептивные системы ЦНС, а также посредством ингибирования постсинаптических NMDA-рецепторов и Na⁺ 1.8 каналов периферических нервов [25—27]. Сравнение Неодолпассе с его отдельными компонентами, использовавшимися в качестве монотерапии, продемонстрировало большую эффективность именно фиксированной комбинации, что, вероятно, достигается за счет потенцирования центральных антиноцицептивных эффектов диклофенака и орфенадрина, а не простой суммацией действия каждого из них [28]. В то же время исследования эффективности Неодолпассе при болях в спине немногочисленны [26, 27, 29].

Целью исследования является оценка эффективности и безопасности препарата Неодолпассе (фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина) у пациентов с острой неспецифической болью в шее и пояснице, а также у пациентов с острой болевой шейной и поясничной радикулопатией.

Для достижения поставленной цели было запланировано последовательное решение нескольких задач:

1. Провести сравнительную оценку эффективности и переносимости двух схем применением Неодолпассе с однократным и двукратным введением препарата в течение суток у пациентов с неспецифической болью в спине и болевой радикулопатией.

2. Оценить долю пациентов с невропатической болью среди пациентов с радикулопатией, до и после терапии препаратом Неодолпассе.

3. Проанализировать удовлетворенность пациентов лечением болевого синдрома с применением Неодолпассе.

4. Изучить необходимость и потребность в дополнительном обезболивании при однократном и двукратном применении Неодолпассе.

5. Оценить характер и частоту возникновения нежелательных реакций Неодолпассе.

Материал и методы

Статистическое наблюдательное исследование NEODOLEX проводилось с сентября 2020 г. по декабрь 2021 г. в Волгограде, Екатеринбурге, Москве, Ростове-на-Дону, Санкт-Петербурге, Ярославле.

Для наблюдения были отобраны 317 пациентов (180 мужчин и 137 женщин) в возрасте от 18 до 80 лет с острой неспецифической болью в спине и шее, шейной и поясничной радикулопатией. В исследование включались пациенты с длительностью боли/обострения, не превышающей 3 мес, с одним из следующих диагнозов согласно МКБ-10: цервикалгия (М54.2) — 29 человек, цервикокраниалгия (М53.0) — 26 человек, цервикобрахиалгия (М53.1) — 36 человек, люмбалгия (М54.5) — 43 человека, радикулопатия шейная (М50.1) — 40 человек, радикулопатия поясничная (М51.1) — 98 человек. У всех пациентов использовался единый протокол обследования и оценки эффективности и безопасности проводимой терапии, проводился неврологический и краткий невроортопедический осмотр, исследовались кровь и моча в рамках стандартной клинической практики. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника проводилась по показаниям пациентам с радикулопатией, миелопатией и при подозрении на специфическую природу боли («красные флажки»), две последние группы пациентов в исследование не включались. До включения пациента в исследование врач принимал решение о назначении препарата Неодолпассе с учетом наличия/отсутствия противопоказаний к его применению. Дизайн исследования (рис. 1) предполагает разделение пациентов на группу A (неспецифическая боль в спине — 179 пациентов) и группу B (радикулопатия — 138 пациентов).

Исследуемый препарат Неодолпассе (диклофенак натрия 75 мг + орфенадрина цитрат 30 мг), раствор для инфузий 250 мл вводился внутривенно капельно в течение 1,5—2 ч; при этом до введения, во время инфузии, а также после нее осуществлялся мониторинг артериального давления, частоты пульса, а также возможных нежелательных реакций, связанных с введением препарата.

В зависимости от интенсивности боли и выраженности обезболивающего эффекта после первого введения препарата пациенты получали Неодолпассе либо один раз (подгруппы A1 и B1), либо два раза (подгруппы A2 и B2) в сутки (с интервалом 8—12 ч) на протяжении 24—48 ч (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Интенсивность болевого синдрома измерялась с помощью 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) в подгруппах с однократным введением (A1, B1) исходно, через 1; 4; 24 ч после каждой инфузии. У пациентов с двукратным введением (подгруппы A2, B2) интенсивность болевого синдрома по ВАШ оценивалась исходно, через 1 и 4 ч после первого введения, перед вторым введением в 1-й и 2-й дни, через 4 ч после второго введения в эти дни и через 24 ч после второго введения Неодолпассе во 2-й день (в конце лечения). Конечная оценка анальгетической эффективности препарата проводилась путем подсчета количества человек, у которых в первый день терапии произошло уменьшение болевого синдрома на 50; 75 и 100%. Также оценивалась динамика ВАШ до и после лечения во всех четырех подгруппах.

У пациентов с радикулопатией использовалась валидированная русскоязычная версия Лидской шкалы оценки невропатической боли (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs — LANSS) [30, 31], которая заполнялась исходно и в конце курса лечения.

В конце курса лечения пациентом заполнялась шкала «Общая оценка изменений самочувствия пациента» (Patient Global Impression of Change Scale — PGIC), которая предназначена для определения изменения самочувствия пациентов (в том числе с болью в спине) на фоне лечения [32]. Шкала позволяет оценить изменение самочувствия с момента начала текущей терапии и включает 7 градаций изменений — от «без изменений или стало хуже» до «значительно лучше». Больному предлагалось выбрать одну из градаций, результат далее переводился в баллы от 1 до 7. Выбор больными градаций «отчетливо лучше» и «значительно лучше» или балл ≥6 расценивался как улучшение самочувствия.

Описательная статистика для количественных данных приводится в виде медианы и 25 и 75% квартилей (Me (Q1; Q3)). Для качественных данных приводятся количество пациентов для данного значения и процент данного значения от общего количества пациентов в виде N (n %) или n % (N). Различия между выборками с количественными значениями определялись при помощи критерия Стьюдента или рангового критерия Манна—Уитни; оценка различий количественных показателей в динамике выполнялась с помощью парного критерия Стьюдента или критерия Уилкоксона. Проверка нормальности проводилась с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Параметрическая статистика применялась в случаях, когда изучаемые выборки были нормально распределены. Для поиска различий в выборках по качественным атрибутам использовался критерий χ² и точный критерий Фишера для малых выборок, а именно: если одна из ожидаемых по методу χ² величин была меньше 10. Критический уровень значимости p при проверке гипотез принимали равным 0,05. Статистическая обработка проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2019, IBM SPSS 20.0, PAST 4.03.

Результаты

Все 317 пациентов, включенных в исследование, закончили его в полном соответствии с протоколом. Общая характеристика группы пациентов представлена в таблице.

Результаты оценки купирования боли с применением препарата Неодолпассе. Полученные результаты лечения острой неспецифической боли в спине свидетельствуют о высокой эффективности препарата Неодолпассе как средства для ургентной терапии болевого синдрома, независимо от его исходной интенсивности и выбранной схемы лечения (графическая интерпретация результатов лечения боли в исследованных группах пациентов представлена на рис. 2, а и б). Так, в первые 4 ч после инфузии болевой синдром уменьшился наполовину и более от исходного значения у 188 (59,3%) пациентов. При этом сразу после введения препарата уменьшение боли на 50% отметил 61 (19,2%) пациент и через 1 ч — еще 67 (21,1%) пациентов. Наибольшая доля больных, отметивших снижение болевого синдрома на 50% и более в течение первых 4 ч, была в подгруппе A1 — 84 (71,8%) пациента, наименьшая — в подгруппе B2 — 34 (45,3%) пациента (p<0,001).

Рис. 2а. Динамика уменьшения интенсивности боли по ВАШ при однократной в сутки инфузии Неодолпассе у пациентов с неспецифической болью в спине (A1) и радикулопатией (B1).

По оси ординат — интенсивность боли по ВАШ; по оси абсцисс — сроки лечения (ч).

Рис. 2б. Динамика уменьшения интенсивности боли по ВАШ при двукратной в сутки инфузии Неодолпассе у пациентов с неспецифической болью в спине (A2) и радикулопатией (B2).

По оси ординат — интенсивность боли по ВАШ; по оси абсцисс — сроки лечения (ч).

В подгруппе A1 через 24 ч после второй инфузии по данным ВАШ отмечено достоверное снижение интенсивности боли на 85,7% по сравнению с исходным периодом (с 70 до 10 мм) (p<0,0001) (рис. 2, а).

Сходные высокие результаты обезболивания получены у 62 пациентов из подгруппы A2, у которых были исходно более выраженные показатели интенсивности боли по ВАШ (80 мм) и которым препарат вводился 2 раза в сутки. Уже к концу первых суток лечения показатели по ВАШ у них достоверно снизились по сравнению с исходным периодом, а через двое суток интенсивность боли уменьшилась на 75,0% (с 80 до 20 мм) (p<0,0001) (рис. 2, б). Досрочно завершили лечение в подгруппах A1 и A2 в связи с полным купированием болевого синдрома 47 человек: 33 — после первого введения, 13 — после второго введения, 1 — после третьего введения препарата.

В результате применения Неодолпассе при шейной и поясничной радикулопатии интенсивность боли по данным ВАШ при однократной в сутки инфузии к концу лечения уменьшилась в подгруппе B1 (63 пациента) на 71,4% (с 70 до 20 мм) (p<0,0001) и при двукратном в сутки введении препарата в подгруппе B2 (75 пациентов) на 85,7% (с 70 до 10 мм) (p<0,0001) (рис. 2, б). Досрочно завершили лечение 38 человек: после первого введения — 6 человек, после второго введения — 11 человек, после третьего введения — 21 человек.

Результаты оценки по опроснику LANSS до и после терапии Неодолпассе. У пациентов с радикулопатией показатели LANSS ≥12 баллов зарегистрированы у 90 (65%) пациентов обеих подгрупп (B1 и B2) (таблица). Через два дня применения Неодолпассе доля пациентов с LANSS ≥12 баллов сократилась до 34 пациентов (на 63%). Медиана шкалы LANSS в подгруппах B1 и B2 исходно была равна 16,5 (12; 12) балла, а к концу лечения снизилась до 11 (0; 0) баллов (p<0,0001).

Характеристика пациентов, принявших участие в исследовании

Оценка потребности в дополнительном обезболивании. Использование дополнительной анальгезии в подгруппе A1 в первые сутки лечения понадобилось 35% пациентов, а в подгруппе A2 — 21% пациентов (p=0,036). У пациентов с радикулопатией дополнительная анальгезия потребовалась 11,1% пациентов подгруппы B1 и 17,3% пациентов подгруппы B2 (p=0,5). В качестве дополнительного обезболивания применялись парацетамол, габапентин, прегабалин в индивидуальных дозировках.

Оценка результатов лечения по шкале PGIC. Среди всех 317 участников исследования 186 человек (58,7%) оценили эффективность проведенного лечения по шкале PGIC как высокую и очень высокую («отчетливо лучше» и «значительно лучше» или ≥6 баллов). В подгруппе A1 такую оценку дали 77 (65,8%) пациентов, в подгруппе A2 — 42 (67,7%) пациента, в подгруппе B1 — 29 (46,0%) пациентов и в подгруппе B2 — 38 (50,7%) пациентов.

Оценка безопасности и переносимости терапии. Переносимость внутривенных инфузий Неодолпассе была хорошей и отсутствие каких-либо нежелательных реакций отмечено у 225 (71%) пациентов. Со стороны центральной нервной системы (ЦНС) сразу после инфузии зафиксированы кратковременные (несколько минут) головокружение, слабость, сонливость у 46 (14,5%) пациентов, со стороны сердечно-сосудистой системы у 28 (8,8%) пациентов отмечались незначительное повышение (максимально до 150 мм рт.ст. у 2 пациентов) и снижение (максимально до 110 мм рт.ст. у 3 пациентов) систолического артериального давления, тахикардия (максимально до 100 уд/мин у 3 пациентов), со стороны ЖКТ у 18 (5,7%) пациентов были жалобы на изжогу, вздутие живота, снижение аппетита. У больных старшей возрастной группы (>65 лет) нежелательные реакции регистрировались в 30,4% случаев, а в возрасте 18—65 лет — в 28,8% случаев (p=0,6). Все нежелательные реакции носили транзиторный характер и не повлекли за собой отказа от терапии. Это свидетельствует о хорошей переносимости однодневного и двухдневного курса лечения препаратом Неодолпассе пациентами разных возрастных групп (рис. 3).

Рис. 3. Переносимость двудневного лечения острой боли препаратом Неодолпассе пациентами разных возрастных групп.

Таким образом, результаты исследования NEODOLEX показывают, что применение препарата Неодолпассе позволяет добиться снижения интенсивности острой боли в спине и радикулопатии на 50% и более у 94,6% пациентов, при этом у 36,0% из них болевой синдром удается купировать полностью. Эффективность препарата не зависит от исходной интенсивности боли и выбранной схемы лечения, а нежелательные реакции, наблюдаемые в процессе терапии, не приводят к ее отмене.

Обсуждение

Полученные результаты, говорящие о высокой эффективности применения препарата Неодолпассе у пациентов с острой неспецифической болью в спине, соотносятся с многочисленными данными литературы. Не вызывает сомнений эффективность отдельных компонентов Неодолпассе — диклофенака и орфенадрина. Последний Кокрейновский обзор, в котором проанализировано 32 РКИ различных НПВП с общим числом участников 5356, еще раз подтвердил эффективность и безопасность этой группы препаратов для купирования острой боли в спине [33]. Многочисленные систематические обзоры и метаанализы по оценке эффективности различных по механизмам действия мышечных релаксантов достоверно подтверждают эффективность миорелаксантов небензодиазепинового ряда (в том числе орфенадрина) в качестве средства для эффективного купирования острой боли в пояснице в комбинации с НПВП или в качестве самостоятельных средств [34—37].

По мнению ряда специалистов, использование фиксированных комбинаций анальгетиков, в том числе НПВП, и мышечных релаксантов повышает эффективность и приверженность терапии, так как они имеют сбалансированное соотношение доз отдельных компонентов, доказанную в клинических исследованиях эффективность и безопасность, позволяют снизить лекарственную нагрузку на пациента и более удобны для применения [38—41]. Объективным подтверждением вышесказанного являются ранее проведенные за рубежом исследования эффективности и безопасности внутривенных инфузий фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина при лечении болевых синдромов, возникших вследствие травм позвоночника, его дегенеративных и воспалительных заболеваний, остеоартритах, мышечных повреждениях воспалительного и травматического генеза, и в послеоперационном периоде у пациентов с ортопедической патологией [26, 27, 29, 42—44]. Многочисленные сравнительные исследования эффективности различных лекарственных форм НПВП не выявили существенного преимущества какого-либо пути введения этого класса лекарственных средств при лечении различных болевых синдромов. Только внутривенный путь применения НПВП доказал свое преимущество у пациентов с выраженным болевым синдромом [45, 46].

Вызывают определенный оптимизм результаты применения препарата Неодолпассе у пациентов с радикулопатией. Например, как при однократном, так и при двукратном введении интенсивность боли значимо снизилась: на 71,4 и 85,7% соответственно. Следует подчеркнуть, что с позиций доказательной медицины эффективность как НПВП, так и миорелаксантов в лечении радикулопатии остается дискуссионной. Авторы опубликованного в 2017 г. Кокрейновского обзора 10 РКИ (1651 участник) пришли к неутешительным выводам о том, что НПВП практически не отличаются по эффективности от плацебо в купировании болевого синдрома при радикулопатии, но в большей степени, чем плацебо, улучшают нарушенные функции. В то же время в отдельных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана эффективность различных НПВП, в том числе диклофенака (150 мг/сут)и др. [47, 48]. В отношении центральных миорелаксантов в двух систематических обзорах подчеркивается, что отсутствуют публикации, доказывающие эффективность применения этих лекарственных средств при радикулопатии [36, 37]. Тем не менее и НПВП, и центральные миорелаксанты являются препаратами первого выбора для лечения радикулопатии согласно ряду международных и Российских рекомендаций [19, 21, 23]. Кроме того, ряд рекомендаций предполагает назначение антиконвульсантов габапентиноидов, эффективность которых в купировании боли у пациентов с радикулопатией также была подвергнута сомнению в одном из последних систематических обзоров [49]. Учитывая вышеизложенное и принимая во внимание положительные результаты проведенного исследования, использование препарата Неодолпассе позволяет добиться успеха в лечении радикулопатии, особенно у пациентов с высокоинтенсивной болью.

Представляют определенный интерес результаты использования опросника LANSS у пациентов с радикулопатией. Было показано, что после лечения препаратом Неодолпассе значительно (на 63%) уменьшилась доля пациентов, имевших невропатическую боль согласно этому опроснику. Клинико-метрические свойства использованного опросника LANSS базируются на анализе дескрипторов невропатической боли, таких как «покалывающая», «стреляющая», «жгучая» боль, «иголки», и симптомов — аллодинии и гиперальгезии. Несмотря на то что данное исследование не ставило целью проанализировать влияние терапии на конкретные симптомы или дескрипторы, можно с высокой долей вероятности утверждать, что балл опросника на фоне лечения снижался вследствие исчезновения тех или иных симптомов невропатической боли. Известно, что сенсорные симптомы являются отражением механизмов поддержания невропатической боли, а сама по себе острая радикулопатия рассматривается как частое сочетание ноцицептивной и невропатической боли. Полученное на фоне лечения препаратом Неодолпассе улучшение состояния пациентов с радикулопатией наиболее рационально объясняется выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием диклофенака (т.е. влиянием на ноцицептивную боль), а также самостоятельным миорелаксирующим и собственным анальгетическим действием орфенадрина (в том числе через потенциальное воздействие на механизмы невропатической боли).

Проведенная в ходе наблюдения оценка выраженности и частоты нежелательных реакций показала, что терапия препаратом Неодолпассе переносилась хорошо и была безопасной. Нежелательные реакции, отмеченные в ходе наблюдения, описаны в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства и не приводили к отмене терапии. Отмеченный у ряда больных седативный эффект может иметь положительное значение у пациентов с сопутствующей тревогой и инсомнией. Следует отметить хорошую переносимость как однодневного, так и двудневного курса терапии и высокую оценку пациентами проведенного лечения.

Заключение

Результаты исследования NEODOLEX по оценке эффективности и переносимости препарата Неодолпассе свидетельствуют, что данный препарат, представляющий собой фиксированную комбинацию 75 мг диклофенака и 30 мг орфенадрина, может эффективно и безопасно применяться для купирования острой неспецифической боли и болевой радикулопатии в спине и шее у пациентов, не имеющих противопоказаний к применению НПВП и миорелаксантов центрального действия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.