Используемые аббревиатуры:
CGRP — кальцитонин-ген-родственный пептид;
CRLR — рецептор, подобный рецептору кальцитонина;
RAMP — белок, модифицирующий активность рецептора;
RCP — белок компонента рецептора;
AMY1-3 — рецептор амилина 1-3;
CTR — кальцитониновый рецептор;
TG — тройничный ганглий;
PTA — задняя таламическая область.
Мигрень — распространенное неврологическое заболевание, которое характеризуется приступами головной боли продолжительностью 4—72 ч, сопровождающимися повышенной чувствительностью к свету, звуку, запаху, появлением тошноты и/или рвоты и усиливающимися при физической нагрузке [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), мигрень занимает второе место среди ведущих причин нетрудоспособности взрослого населения во всем мире [3], причем женщины страдают мигренью чаще [4]. Распространенность этого вида головной боли в популяции стран Европы и США в среднем составляет 14% (17% среди женщин и 8% среди мужчин) [1, 3]. По данным российского исследования Ayzenberg и соавт., частота заболеваемости мигренью составила 15,9% (без ауры — 13,5%, с аурой — 2,4%) [4].
Точная этиология возникновения мигрени до сих пор неизвестна, однако благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям за последние два десятилетия была подтверждена роль сосудорасширяющего нейропептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), в патофизиологии этого заболевания [5, 6]. В организме человека CGRP представлен в виде двух основных изоформ: α-CGRP и β-CGRP, которые образуются в результате тканеспецифичного альтернативного сплайсинга генов CACLI и CACLII [6]. Известно, что α-CGRP преобладает в центральной и периферической нервной системе, а β-CGRP — в энтеральной сенсорной системе, но, поскольку α-CGRP и β-CGRP отличаются только тремя аминокислотами и обладают одинаковой биологической активностью (далее в статье будет использоваться термин CGRP) [7]. В системе тройничного нерва CGRP высвобождается из нервных волокон, которые идут вдоль менингеальных, мозговых артерий и других кровеносных сосудов, а также в тройничном ганглии, поскольку почти половина нейронов в нем обладает иммунореактивностью к CGRP [8, 9].
A.L.H. Vollesen и соавт. в клиническом исследовании приводят доказательства того, что CGRP является необходимым и достаточным условием для индуцирования мигрени [10]. Повышенный уровень CGRP был выявлен в плазме, слюне и слезной жидкости пациентов при спонтанном приступе мигрени, а также в плазме пациентов при мигренозном приступе, вызванном нитроглицерином [11, 12]. Когда CGRP внутривенно вводили пациентам, страдающим мигренью, у 78% развивалась отсроченная мигренеподобная головная боль, а у пациентов без мигрени в анамнезе — легкая головная боль [13]. Другие агенты, обладающие сильным сосудорасширяющим действием, такие как полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), и доноры оксида азота (NO), также могут вызывать мигренеподобные головные боли [14, 15]. Таким образом, вазодилатация, вызванная CGRP, не является единственным необходимым фактором развития мигрени [16].
Важность данного обзора обусловлена появлением противомигренозных препаратов, нацеленных на CGRP [17]. Чтобы понимать механизмы действия и безопасность препаратов, необходимо знать роль CGRP в патофизиологии мигрени. В данном обзоре рассмотрены современные теории участия CGRP и рецепторов к нему в патогенезе мигрени.
Структура CGRP и рецепторов к нему
CGRP является многофункциональным нейропептидом, состоящим из 37 аминокислот и обладающим нейрососудистой и ноцицептивной активностью. CGRP вызывает внутриклеточный ответ (фосфорилирование протеинкиназ, деградацию лизосом) благодаря связыванию с рецептором CGRP, состоящим из рецептора, подобного рецептору кальцитонина (CRLR), и белка, модифицирующего активность рецептора (RAMP) [18, 19]. CRLR является одним из рецепторов, связанных с G-белком, который содержит семь трансмембранных доменов: длинный внеклеточный N-конец и короткий внутриклеточный C-конец, а RAMPs представляют собой одиночные трансмембранные белки [20]. В дополнение к CRLR и RAMP белок компонента рецептора (RCP) связывает участки мембраны с внутриклеточным белком Gs, который активирует аденилатциклазу для повышения уровня циклического аденозинмонофосфата (АМФ) [21]. Белки RAMP необходимы для доставки CLR к клеточной мембране, а специфические RAMP определяют лигандную специфичность семейства рецепторов кальцитонина [22].
Основная функциональная единица рецептора, CALCRL (известная также как кальцитонин-подобный рецептор (CLR или CRLR), может быть связана с одним из трех RAMP, которые, соответственно, продуцируют разные рецепторы [23]. С RAMP1 CALCRL образует канонический рецептор CGRP, с RAMP2 — рецептор амилина (AM), обозначаемый как AM1, и с RAMP3 — двойной рецептор CGRP/AM, обозначаемый как AM2. Субъединица RAMP1 отвечает за специфическое связывание CGRP с рецептором CGRP. Кроме того, RAMP1-3 образует три рецептора амилина (AMY1-3) путем гетеродимерной ассоциации с кальцитониновым рецептором (CTR), из которых AMY1 имеет равную аффинность с амилином и CGRP [24, 25]. Поскольку AMY1 был открыт позднее, среди ученых есть предположение, что препараты, нацеленные на CGRP, блокируют передачу сигналов только через канонический рецептор CGRP [26].
Высвобождение в тригеминоваскулярной системе
Наибольшее представительство CGRP находится в ганглии тройничного нерва (ГТН). В первую очередь их CGRP обнаруживают в нейронах малого и среднего диаметра, а рецепторы CGRP, определяемые по иммунореактивности CLR и RAMP1, расположены в нейронах ГТН большого диаметра, которые не экспрессируют CGRP, и на сателлитных глиальных клетках [27, 28].
CGRP экспрессируется в C-волокнах, тогда как его рецептор экспрессируется в Aδ-волокнах — двух типах волокон, участвующих в различных аспектах восприятия боли [31, 32]. Для передачи болевых сигналов эти волокна проецируются как центрально — через каудальное ядро тройничного нерва в заднюю таламическую область (ЗТА) и к вышележащим областям коры, — так и в периферическом направлении — к кровеносным сосудам и твердой мозговой оболочке [33]. H.L. Rossi и A. Recober в 2015 г. продемонстрировали важную роль задней таламической области в развитии светобоязни и определили ЗТА как возможный центр интеграции света и боли [34].
Соматосенсорные и ноцицептивные стимулы восходящих путей соединяются на CGRP-продуцирующих нейронах субпарафасцикулярных и интраламинарных ядер [35]. В течение мигренозного приступа ядра заднего таламуса активируются и изменяют функциональное взаимодействие с несколькими областями мозга, такими как префронтальная и соматосенсорная кора [36]. Таким образом, предсинаптические и постсинаптические нейромодулирующие действия CGRP могут способствовать гиперчувствительному состоянию ЗТА к сенсорным стимулам [36, 37].
Стимуляция тройничного нерва вызывает высвобождение нейропептидов, включая CGRP, субстанцию P, NO, вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и серотонин, что приводит к нейрогенному воспалению, которое имеет четыре основные особенности — это повышенная проницаемость сосудов, инфильтрация лейкоцитов, активация глиальных клеток и увеличение производства воспалительных медиаторов, таких как цитокины и хемокины [38]. Вазоактивные пептиды, такие как CGRP и субстанция P, связываются с рецепторами гладкой мускулатуры дуральных сосудов, что приводит к вазодилатации. Высвобожденные нейропептиды вызывают дегрануляцию тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина, который приводит к эндотелий-зависимой вазодилатации. Связывание высвобождаемой субстанции P с рецепторами NK1, экспрессируемыми в стенке микроциркуляторного русла, повышает проницаемость базальной мембраны и вызывает экстравазацию плазменных белков и лейкоцитов. Тучные клетки тесно связаны с нейронами, особенно около твердой мозговой оболочки, где они могут быть активированы после стимуляции тройничного нерва и шейного или меккелева ганглия. Высвобождение нейропептидов вызывает дегрануляцию тучных клеток, что приводит к выбросу гистамина и серотонина и избирательно может привести к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин (IL)-1 и IL-6. Под воздействием воспалительного сигналинга микроглия может стать реактивной. Активация микроглии приводит к дальнейшему производству воспалительных и цитотоксических медиаторов [38—40].
Вазодилатация
CGRP обладает мощным сосудорасширяющим действием вследствие богатой иннервации сосудистой системы, в частности крупных и средних сосудов головы, лица и мозговых оболочек [41]. CGRP-положительные волокна локализуются в адвентициальной оболочке мозговых артерий и на границе средней оболочки (в связи с чем вазодилатация CGRP не зависит от эндотелия), а также иннервируют твердую мозговую оболочку, где рецептор обнаружен в нервных пучках, в гладкомышечном слое артериальных сосудов и в мононуклеарных клетках (вероятно, в тучных клетках), локализованных в непосредственной близости от артерий [42, 43].
Центральная сенситизация
В фундаментальных и клинических исследованиях было продемонстрировано, что CGRP действует как на периферическую, так и на центральную нервную систему [18, 30]. Модуляция нейрональной активности в участках мозга, близких к мозговым оболочкам, может вызвать петлю обратной связи, что приводит к периферической сенсибилизации ноцицепторов, имеющей одно из решающих значений в действии CGRP [44].
Периферические и центральные эффекты действия CGRP, вероятно, синергистичны, а исходя из сложной природы мигрени, предполагается, что не только одно из действий CGRP ответственно за развитие мигрени [45, 46].
Роль CGRP в патогенезе мигрени
CGRP является одним из наиболее четко определяемых триггеров мигрени (см. рисунок) и вызывает множество мигренеподобных симптомов у животных [47, 48]. Согласно современным гипотезам, специфические факторы развития мигрени приводят к первичной дисфункции сосудов головного мозга, которая проявляется расширением церебральных кровеносных сосудов, иннервируемых чувствительными волокнами тройничного нерва [49]. Расширенные кровеносные сосуды механически активируют периваскулярные чувствительные нервные волокна тройничного нерва. В результате возникает болевой ответ, передающийся в ствол головного мозга и далее в высшие мозговые центры, и высвобождение вазоактивных пептидов, таких как субстанция P и CGRP, из волокон тройничного нерва [50, 51]. Эти пептиды увеличивают вазодилатацию и вызывают нейрогенное воспаление, дополнительно усиливающие активацию чувствительных волокон тройничного нерва, высвобождение вазоактивных пептидов, включая CGRP, и модулирующие передачу болевых импульсов в мозг [52, 53]. Предполагается, что по мере прогрессирования заболевания центры ствола и спинного мозга, первыми получившие болевые импульсы от тройничного нерва, становятся сенсибилизированными. Это приводит к усилению головной боли и повышению чувствительности к возможным раздражителям [54, 55].
CGRP-опосредованный механизм в развитии мигрени. Локализация рецепторов CGRP в центральной нервной системе.
а — в головном мозге CGRP и его рецепторы присутствуют в таламусе, миндалине, околоводопроводном сером веществе, каудальном ядре тройничного нерва, голубом пятне, парабрахиальном ядре, гипоталамусе и мозжечке. Рецепторы также обнаруживаются в менингеальном сосудистом русле; b — CGRP высвобождается из аксонов тройничного нерва и попадает в оболочечные кровеносные сосуды, где он участвует в вазодилатации и активации нейронов тройничного нерва. Препараты, направленные на CGRP, вероятно, действуют на этом этапе; c — CGRP высвобождается в тройничном ганглии тонкими C-волокнами и связывается со своими рецепторами на других нейронах (Aδ-волокнах) и глиальных клетках, вызывая нейрогенное воспаление. Препараты, направленные на CGRP, вероятно, действуют в этом месте, поскольку тройничный ганглий расположен за пределами гематоэнцефалического барьера.
F. Graus выявил ассоциацию между повышенным уровнем CGRP в плазме с мигренью и интенсивностью боли [56]. Также было показано, что антагонисты рецепторов CGRP уменьшают его концентрацию и головную боль во время приступа, а в экспериментах на животных снижают спинальную тригеминальную активность [57]. После введения CGRP 97% испытуемых сообщали о появлении головных болей, это свидетельствует о том, что CGRP оказывает действие, проникая через гематоэнцефалический барьер [58, 59].
Лечение
За последние годы было проведено множество клинических исследований, доказывающих эффективность блокирования активности CGRP или его рецептора в лечении симптомов мигрени. Выделяют несколько классов изучаемых соединений: антагонисты рецепторов CGRP (гепанты), моноклональные антитела против CGRP или его рецептора, а также связывающие CGRP шпигельмеры (L-РНК-аптамеры) [2, 60]. В результате клинических испытаний установлено, что пероральное или внутривенное введение гепантов купирует острый приступ мигренозной атаки, а также предупреждает развитие повторных приступов [61].
Первые антагонисты рецепторов CGRP показали свою высокую эффективность, но их дальнейшее тестирование было остановлено по ряду причин: олцегепант обладает низкой пероральной биодоступностью, телкагепант и MK-3207 повышают уровень печеночных ферментов [62].
В период 2019—2021 гг. три пероральных гепанта прошли три фазы клинических испытаний и получили лицензию для медицинского применения в США: уброгепант, римегепант и атогепант [63—65].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании уброгепант в дозе 50 мг или 100 мг продемонстрировал высокую эффективность в терапии мигренозного приступа. Доля пациентов, у которых либо уменьшилась выраженность головной боли, либо головная боль прекратилась спустя 2 ч после приема препарата, был значительно больше в группе уброгепанта, чем в группе плацебо (21,2 и 11,8% соответственно) при дозировке 100 мг. В дополнение было отмечено уменьшение наиболее неприятных симптомов мигрени, таких как тошнота, фотосенситивность и фоносенситивность [66]. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщали пациенты, были тошнота, усталость и сухость во рту [66, 67].
Согласно данным клинических испытаний, римегепант в дозе 75 мг обеспечивает быстрое купирование боли и наиболее беспокоящих симптомов во время мигренозного приступа в течение 2 ч после приема препарата. Профиль безопасности и переносимости римегепанта был сопоставим с таковым в группе плацебо, при этом самыми распространенными нежелательными явлениями были тошнота и инфекция мочевыводящих путей [68].
В ходе клинического исследования была доказана эффективность атогепанта — первого перорального гепанта, разработанного специально для профилактического лечения мигрени. Основной конечной точкой для атогепанта было изменение среднемесячного числа дней мигрени в месяц в течение 12 нед по сравнению с исходным уровнем. Все группы дозирования атогепанта (10, 30 и 60 мг) показали статистически значимое уменьшение количества дней головной боли по сравнению с плацебо. Побочные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению приема атогепанта, были тошнота, констипация, усталость/сонливость, снижение аппетита [69].
Гепанты не обладают сосудосуживающим действием, что является большим преимуществом, поскольку известно, что у пациентов с мигренью повышена распространенность сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [70]. Однако в литературе нет данных о повышенном риске развития инсульта и инфаркта миокарда у пациентов, получающих при лечении мигрени комбинацию триптанов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые являются препаратами выбора при мигрени [71].
Таблица 1. Сравнительное описание лицензированных на текущий момент пероральных гепантов
| Параметр | Уброгепант | Римегепант | Атогепант |
| Класс | Антагонист рецептора CGRP, противомигренозный препарат | Антагонист рецептора CGRP, противомигренозный препарат | Антагонист рецептора CGRP, противомигренозный препарат |
| Доза | 50 мг или 100 мг | 75 мг | 10 мг, 30 мг или 60 мг |
| Профилактика мигрени | Не применяется | Применяется через день для снижения частоты приступов | Применяется 1 раз в день для снижения частоты приступов |
| Лечение мигрени | Купирование острого приступа | Купирование острого приступа | Для купирования острого приступа не применяется |
| Побочные эффекты | Тошнота и сонливость. Как правило, препарат хорошо переносится | Тошнота, повышение риска инфекций мочевыводящих путей, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы | Тошнота, констипация |
После одобрения моноклональных антител (мАТ) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США (FDA) началась новая эра профилактического лечения пациентов с мигренью [72, 73].
Сегодня около 1 млн человек получают специфическую профилактическую противомигренозную терапию мАТ. У некоторых пациентов отмечается почти полное исчезновение приступов, в то время как у части пациентов терапевтический эффект отсутствует. Однако у большинства пациентов снизились частота и тяжесть приступов и улучшилось качество жизни благодаря новым препаратам [73].
На сегодняшний день для медицинского применения одобрены четыре мАТ: эптинезумаб, эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб. Эптинезумаб, фреманезумаб и галканезумаб действуют против молекулы CGRP, в то время как эренумаб действует на рецептор CGRP. Эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб вводятся подкожно, а эптинезумаб — это первое средство профилактической терапии мигрени, которое доступно в виде внутривенных инъекций [74, 75].
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROMISE-1 888 пациентов прошли лечение эптинезумабом. Эптинезумаб 100 мг и 300 мг достиг первичной конечной точки эффективности, значительно сократив количество мигренозных приступов в течение 12 нед применения. О нежелательных явлениях, связанных с лечением, сообщили 58,4% (30 мг), 63,2% (100 мг), 57,6% (300 мг) и 59,5% (плацебо) пациентов. С частотой, превышающей таковую в группе плацебо, встречались инфекция верхних дыхательных путей (30 мг, 11,4%; 100 мг, 9,9%; 300 мг, 10,3%; плацебо, 7,2%) и усталость (30 мг, 2,3%; 100 мг, 3,6%; 300 мг, 3,6%; плацебо, <1%). Таким образом, эптинезумаб является доказанно эффективным терапевтическим агентом для профилактики приступов мигрени [75].
В немецком 24-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании HER-MES было показано, что пациенты, получавшие эренумаб в последующие 3 мес, имели на 50% меньше мигренозных приступов, чем пациенты группы активного контроля, которые принимали топирамат — некогда препарат выбора для профилактики приступов мигрени, — на 31,2% меньше мигренозных приступов. Доля непереносимых побочных эффектов в группе эренумаба была значительно ниже, чем в группе контроля, — 10,6% против 38,9%, что указывает на лучшие переносимость и профиль безопасности данного препарата. Наиболее частыми побочными эффектами эренумаба были усталость, тошнота, нарушение внимания и головокружение [76]. Другие, в том числе более ранние исследования также показывают высокую эффективность и хороший профиль безопасности применения эренумаба [77, 78].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III проверялась эффективность снижения количества мигренозных приступов при применении фреманезумаба. Из 1130 пациентов 376 были отобраны в группу, получающую фреманезумаб 1 раз в 3 мес; 379 пациентов получали фреманезумаб ежемесячно; 375 пациентов получали плацебо. Среднее количество базовых мигренозных приступов в месяц составляло 13,2; 12,8 и 13,3 в трех группах соответственно. Среднее снижение среднего количества мигренозных приступов в месяц составило 4,3±0,3, 4,6±0,3 и 2,5±0,3 соответственно (p<0,001 в сравнении обеих групп с группой плацебо). В группах ежеквартального и ежемесячного применения фреманезумаба количество приступов в месяц снизилось на 50% у 38 и 41% пациентов соответственно (в группе плацебо этот процент составил 18%) [79].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PERSIST оценивалась эффективность галканезумаба в профилактике мигренозных приступов. 520 пациентов были разделены поровну: на группу, получающую галканезумаб 1 раз в месяц, и группу, получающую плацебо. Значительно большее количество пациентов в группе галканезумаба по сравнению с группой плацебо достигли снижения количества приступов в месяц на 50%, 75 и 100% по сравнению с базовым снижением за 3-месячный период исследования. Кроме того, доля пациентов, которые поддерживали снижение на 50% в течение всех 3 мес исследования, была значительно выше в группе галканезумаба по сравнению с группой плацебо (29,6% против 12,4%). По сравнению с плацебо галканезумаб значительно сократил количество ежемесячных приступов, требующих купирования лекарствами от головной боли [80].
У пациентов с эпизодической мигренью галканезумаб в дозировках 120 мг и 240 мг значительно снизил среднее количество мигренозных приступов в месяц по сравнению с плацебо — на 4,7 дня и 4,6 дня по сравнению с 2,8 дня соответственно (оба p<0,001) в исследовании EVOLVE-1 и на 4,3 дня и 4,2 дня против 2,3 дня соответственно (оба p<0,001) в исследовании EVOLVE-2 [81, 82].
Таким образом, препараты моноклональных антител к CGRP или его рецептору являются высокоэффективными средствами для долгосрочной профилактики мигренозных приступов у взрослых.
Безопасность применения анти-CGRP-препаратов
CGRP участвует в регуляции тонуса сосудов не только в структурах центральной нервной системы. Изучается роль CGPR в развитии артериальной гипертензии, церебральной ишемии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности после ишемии миокарда [83].
Отмечена регуляторная роль CGRP при росте костей у детей и подростков, его влияние на метаболизм (регуляция выработки инсулина), развитие иммунной системы, а именно тимуса, селезенки, костного мозга, кожи, лимфатических узлов и других структур [41].
CGRP оказывает влияние и на сосуды матки во время беременности. Концентрация системного CGRP увеличивается во время беременности, достигая своего пика в III триместре. Это приводит к адаптации организма женщины и улучшению маточного кровообращения. CGRP участвует в подавлении преждевременных и спонтанных сокращений в матке и фаллопиевых трубах [83].
Сердечно-сосудистая безопасность кратковременной блокады CGRP широко изучалась как для антагонистов CGRP, так и для моноклональных антител. На животных моделях несколько исследований, проведенных с непептидными антагонистами CGRP-R (олцегепантом), показали, что кратковременная блокада CGRP не оказывает влияния на гемодинамические параметры, такие как частота сердечных сокращений, артериальное давление, сердечный выброс, коронарный кровоток или тяжесть ишемии [84—86]. Антагонизм CGRP безопасен для здоровых добровольцев; исследование показало, что введение телкагепанта в сверхтерапевтических дозах не вызывает вазоконстрикции как в периферическом, так и в центральном сосудистом русле у здоровых мужчин [87]. Более того, этот препарат не влиял на время тренировки на беговой дорожке у пациентов со стабильной стенокардией [88].
Клинические испытания однократного приема телкагепанта перорально для лечения мигрени показали полное отсутствие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с мигренью [89, 90]. Были зарегистрированы лишь незначительные нежелательные явления (сухость во рту, сонливость, головокружение, тошнота, утомляемость) [91].
Поскольку период полувыведения моноклональных антител больше (21—50 дней), чем период полувыведения непептидных антагонистов CGRP, блокада CGRP моноклональными антителами имеет бóльшую продолжительность [92]. У крыс антитела, блокирующие CGRP, ингибируют нейрогенную вазодилатацию, что подтверждает роль этих молекул в лечении мигрени, но никакого влияния на частоту сердечных сокращений и артериальное давление не наблюдалось [93].
Аналогичные результаты были получены при использовании фреманезумаба на обезьянах в исследовании, в котором оценивали влияние однократной или многократных (1 раз в неделю в течение 14 нед) инъекций на сердечно-сосудистые параметры. Никаких значимых изменений параметров электрокардиограммы (ЭКГ), частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления не наблюдалось в обеих ситуациях [94]. В другом исследовании здоровые женщины старше 40 лет (средний возраст 56 лет) находились под наблюдением в течение 24 нед после приема однократной дозы фреманезумаба в различных дозах. Никаких изменений параметров ЭКГ, частоты сердечных сокращений и артериального давления не зарегистрировано [95].
Данные клинических исследований о безопасности и переносимости моноклональных антител против CGRP обнадеживают в отношении лечения как эпизодической, так и хронической мигрени. Все клинические испытания фазы II и III, завершенные к настоящему времени для четырех разработанных моноклональных антител, не выявили каких-либо проблем с безопасностью в отношении сердечно-сосудистой системы [96, 97].
Таблица 2. Сравнительное описание лицензированных на текущий момент моноклональных антител, таргетированных на CGRP
| Параметр | Эптинезумаб | Эренумаб | Фреманезумаб | Галканезумаб |
| Класс | Гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к CGRP | Рекомбинантное моноклональное антитело IgG1 к рецептору CGRP | Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG2a к CGRP | Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к CGRP |
| Доза | 100 мг | 70 мг и 140 мг в одноразовом шприце или автоинжекторе | 225 мг в одноразовом шприце | 120 мг в одноразовом шприце или ручке-автоинжекторе |
| Профилактика мигрени | 100 мг внутривенно медленно в течение 30 мин 1 раз в 3 мес | 70—140 мг подкожно 1 раз в месяц | 225 мг подкожно 1 раз в месяц или 675 мг подкожно 1 раз в 3 мес | 120 мг или 240 мг подкожно 1 раз в месяц |
| Лечение мигрени | Для купирования острых приступов не применяются | |||
| Побочные эффекты | Местные реакции в месте введения, назофарингит, головокружение, головная боль, слабость | Местные реакции в месте введения, констипация | Местные реакции в месте введения, реакции гиперчувствительности | Местные аллергические реакции в месте введения, реакции гиперчувствительности |
Следует отметить, что пациенты, набранные для клинических исследований, были молодыми (возрастной диапазон 18—65 лет, средний возраст около 40 лет), как правило, без каких-либо серьезных сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому профиль безопасности этого класса препаратов у пациентов из группы высокого риска требует особого внимания. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению сердечно-сосудистого эффекта эренумаба у пациентов со стабильной стенокардией. В частности, исследователи оценили влияние дозы препарата (внутривенное введение 140 мг) на время тренировки во время теста на беговой дорожке. В тредмил-тесте снижения не наблюдалось, поэтому исследователи пришли к выводу, что ингибирование рецептора CGRP не ухудшает ишемию миокарда [98]. Одно из основных критических замечаний по поводу этого исследования касается выбранной популяции, которая состояла из лиц, не страдающих мигренью; а наличие у пациентов мигрени в анамнезе повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний [99, 100]. Таким образом, безопасность моноклональных антител против CGRP у больных мигренью может отличаться от безопасности в общей популяции. Кроме того, в этом исследовании большинство (80%) пациентов были мужчины, тогда как мигрень чаще встречается у женщин. Как обсуждалось ранее, половые гормоны влияют на активность CGRP в отношении сосудистого тонуса, а женщины с мигренью подвергаются более высокому риску инфаркта миокарда, чем мужчины, что, возможно, обусловливает их специфическую чувствительность к блокаде CGRP [70, 90].
Промежуточный анализ после одного года открытого продленного исследования эренумаба (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) среди 383 субъектов, подвергавшихся воздействию в течение медианы 575 дней, выявил один случай смерти у 52-летнего мужчины с существующими сердечно-сосудистыми факторами риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, семейный анамнез) и посмертными данными ранее существовавших сердечно-сосудистых факторов риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям, ишемическая болезнь сердца и использование симпатомиметиков). Случай преходящей ишемии миокарда, вызванной физической нагрузкой во время тредмил-теста, был связан с приемом суматриптана за 4 ч до теста. Но наличие этих факторов может быть не связано с лечением, поскольку отсутствие группы плацебо затрудняет дифференциацию спонтанно возникающих нежелательных явлений от нежелательных явлений, вызванных эренумабом [101].
Резюмируя, отметим, что в опубликованных краткосрочных и долгосрочных исследованиях не наблюдалось ни гипертензивного эффекта анти-CGRP-препаратов, ни каких-либо их негативных эффектов в отношении развития или усугубления сердечной недостаточности, хотя этот последний вопрос специально не рассматривался, не было никакого специфического мониторинга и неясно, лечился ли какой-либо пациент с сердечной недостаточностью. Более того, временных рамок может быть недостаточно, чтобы наблюдать клинический эффект ремоделирования органов.
Что касается цереброваскулярного риска, связанного с препаратами против CGRP, то во всех завершенных к настоящему времени исследованиях не возникло никаких проблем с безопасностью этих препаратов.
Данные о безопасности использования моноклональных антител для профилактики мигрени, нацеленных на систему пептидов, связанных с геном кальцитонина (CGRP), во время беременности ограничены. По данным базы VigiBase, по состоянию на 31 декабря 2021 г. было найдено 286 отчетов по безопасности: 116 (40,6%) по эренумабу, 125 (43,7%) по гальканезумабу, 39 (13,6%) по фреманезумабу, 6 (2,1%) по эптинезумабу. В 149 (52,1%) отчетах о безопасности сообщалось только о воздействии препарата в связи с беременностью, а в 137 (47,9%) отчетах также были включены один и более исхода беременности: исходы для матери (n=64), самопроизвольный аборт (n=63), задержка роста плода (n=1), недоношенность (n=8), неонатальные исходы (n=13), плохое грудное вскармливание (n=1). Никаких специфических проявлений токсичности для матери, плода и новорожденного не наблюдалось. О спонтанных абортах не было непропорционально частых сообщений при приеме эренумаба, галканезумаба, фреманезумаба и эптинезумаба по сравнению со всей базой данных (ROR 1,1; 95% confidence interval (CI) 0,8—1,5), базой данных с 2018 года (ROR 1,3; 95% CI 1,0—1,8) и с данными при приеме триптанов (ROR 1,2; 95% CI 0,8—1,9) [102].
Обсуждение
За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в понимании патофизиологии мигрени. Была определена важная роль пептида CGRP, который высвобождается в тригеминоваскулярной системе и приводит к нейрогенному воспалению и вазодилатации. Понимание роли CGRP в патогенезе развития мигрени привело к появлению нескольких новых перспективных методов базисной терапии и профилактики эпизодической и хронической мигрени. Однако вопрос о локализации действия CGRP в процессе инициирования и поддержания мигрени остается открытым. Растущее число доказательств свидетельствует в пользу периферической «точки приложения», тем более что большинство клинически эффективных препаратов (триптаны, ботулотоксин типа A и моноклональные антитела к CGRP) не могут легко пройти через гематоэнцефалический барьер.
Тройничный нерв является связующим звеном между периферическими и центральными компонентами патогенеза мигрени и обеспечивает механизм, с помощью которого препараты, действующие периферически, могут оказывать эффект на центральные звенья. Сенсибилизируя афферентные волокна посредством взаимодействия с NO и медиаторами воспаления в нейроваскулярном комплексе и внутри тройничного ганглия (TG), CGRP может способствовать увеличению активности нейронов, что в конечном итоге приводит к центральной сенситизации, в том числе в подкорковых структурах, таких как таламус. Эти изменения могут привести к развитию независимой центральной сенситизации, что может способствовать хронизации эпизодической мигрени.
Патофизиология кластерной головной боли гораздо более расплывчата, чем патофизиология мигрени, но появляющиеся данные говорят о потенциальной роли CGRP в тригеминоваскулярной системе пациентов с кластерной головной болью. Результаты текущих клинических исследований с использованием антител к CGRP позволят получить ценные сведения о механизмах этого расстройства.
Многочисленные исследования свидетельствуют о существенном превосходстве пользы над рисками использования мАТ в сравнении с общепринятыми методами лечения мигрени, а также показывают лучший профиль приверженности пациентов [72].
Помимо CGRP существуют и другие нейропептиды, вероятно играющие аналогичную роль в патогенезе мигрени [103]. В частности, PACAP и его рецепторы представляют собой перспективные мишени, поскольку PACAP проявляет многие из тех же свойств, что и CGRP. Введение PACAP людям вызывает мигренеподобные головные боли [14, 104]. Препараты моноклональных антитела к PACAP уже находятся в процессе создания и, по-видимому, имеют многообещающее будущее.
Однако разработка антител к рецептору PACAP (PAC1) была прекращена, поскольку они оказались неэффективными для лечения мигрени. Есть вероятность, что другие рецепторы играют определенную роль в сигнализации PACAP. Например, PACAP может связываться и осуществлять свое действие через VIP/PACAP-рецепторы. Если развитию мигрени способствует именно сигнализация PACAP, а не VIP через эти рецепторы, то это объясняет, почему короткодействующий VIP не вызывает мигренеподобных симптомов после внутривенного введения, и подчеркивает возможность того, что длительная стимуляция рецепторов может способствовать патофизиологии мигрени. Помимо PACAP существуют сотни нейропептидов, которые могут действовать как нейромодуляторы [103].
Кроме того, было показано, что в сыворотке крови пациентов с мигренью повышены такие провоспалительные цитокины, как интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α [105, 106]. Выяснение роли этих пептидов и провоспалительных цитокинов и того, как их измененная активность способствует усилению сенсорной чувствительности, вероятно, приведет к более глубокому пониманию патогенеза мигрени и созданию новых эффективных лекарственных препаратов.
Заключение
CGRP создал прецедент для более глубокого изучения действия как его самого, так и других нейропептидов, которые помогают модулировать двунаправленный поток информации между органами чувств и головным мозгом. Создание таргетных препаратов для воздействия на CGRP обеспечило возможность для более эффективной патогенетической терапии мигрени и положило начало более глубокому и детальному анализу молекулярного механизма этого заболевания для выявления других точек приложения в будущем.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.