Врачи анестезиологи-реаниматологи совместно с аллергологами уделяют большое внимание проблеме реакций гиперчувствительности немедленного типа (РГНТ) в периоперационном периоде [1—6]. РГНТ относятся к непредсказуемым, дозонезависимым, нежелательным реакциям на лекарственные препараты и связаны с иммунологической восприимчивостью пациента и/или генетическими факторами [7, 8]. Вне зависимости от механизма развития (аллергические или неаллергические) РГНТ сопровождаются сходной клинической картиной, тактика их лечения одинакова и зависит от степени тяжести реакции [9, 10].

Основной проблемой для анестезиологов являются РГНТ, возникающие в интраоперационном периоде, протекающие по типу анафилаксии с тяжелыми, жизнеугрожающими, генерализованными или системными проявлениями, которые быстро развиваются и при несвоевременных диагностике и лечении могут привести к смерти [10]. Частота тяжелых РГНТ во время общей анестезии колеблется от 0,03 до 0,29%, смертность пациентов, перенесших анафилаксию, составляет 6—9% [2, 3, 11, 12].

У пациентов кардиохирургического профиля анестезиологическое пособие сопряжено с необходимостью использования различных препаратов, которые связаны с потенциально высоким риском развития РГНТ (гепарин, протамин, компоненты крови и др.). Кроме того, искусственное кровообращение (ИК) неизбежно сопровождается явлениями системного воспалительного ответа, вызванного активацией иммунной системы при контакте крови с контуром аппарата ИК [13]. В связи с этим проблема РГНТ в кардиохирургии особенно актуальна.

Несмотря на достаточное число исследований в области оценки риска развития подобных реакций, нет единого мнения о факторах, повышающих вероятность возникновения РГНТ. Подобная ситуация может быть обусловлена использованием различных протоколов анестезии, неоднородностью групп пациентов, входивших в анализ, трудностью диагностики РГНТ и другими факторами [1, 2, 4, 5].

Цель исследования — выявить факторы риска развития РГНТ и определить степень влияния каждого из них на вероятность возникновения РГНТ в интраоперационном периоде у пациентов кардиохирургического профиля.

Для выявления факторов, влияющих на вероятностьразвития РГНТ, обследованы 740 пациентов кардиохирургического профиля, прооперированных в условиях общей анестезии в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского». РГНТ перенесли 53 пациента, 687 составили группу контроля. В исследование вошли 516 (69,7%) мужчин и 224 (30,3%) женщины в возрасте 59,7±11,2 года. На работающем сердце проведено 31,2% операций (n=231), в условиях ИК — 68,8% (n=509). При выполнении работы использованы данные анамнеза пациентов, проанализированы имеющиеся выписки, изучены записи врачей стационара, данные осмотра анестезиолога, а также электронные анестезиологические карты. Для построения модели прогноза развития РГНТ во время операции применяли логистическую регрессию с расчетом отношения шансов (ОШ), 95% доверительного интервала (95% ДИ) и уровня значимости (р) для каждого исследуемого фактора. Исследуемые параметры считали предикторами развития РГНТ при р<0,05. Для количественных факторов риска определяли оптимальный порог с помощью ROC-анализа с расчетом чувствительности, специфичности и уровня значимости. Исследуемая бинарная переменная (РГНТ) имеет 2 значения: «да» (развитие РГНТ во время операции) и «нет» (отсутствие данного осложнения).

Определены факторы, которые рассматривали как потенциальные предикторы. Всего оценивали 37 параметров. Среди количественных факторов рассматривали: возраст, вес, рост, индекс массы тела (ИМТ) и уровень глюкозы в крови после индукции анестезии. Среди качественных факторов анализировали следующие: пол, аллергологический анамнез, повторные операции, общие анестезии и гемотрансфузии в анамнезе, наличие сопутствующих заболеваний (сахарного диабета (СД), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, онкологических заболеваний с химиотерапевтическим лечением в анамнезе), постоянный прием β-адреноблокаторов и/или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), инсулинотерапию (в том числе применение нейтрального протамина Хагедорна — инсулина НПХ), курение, рентгеноконтрастные исследования, выполненные накануне (коронарная ангиография (КАГ) за 3 и менее дней до операции), сезонность (месяц, в который проводилось оперативное вмешательство), тип операции и применение И.К. Изучение аллергологического анамнеза включало анализ лекарственной аллергии, в частности на антибиотики, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), рентгеноконтрастные препараты и латекс; пищевой и бытовой аллергии; атопических заболеваний (атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического риноконъюнктивита, хронической крапивницы и ангиоотеков); анафилактических реакций III—IV степени тяжести в анамнезе. На основании однофакторного логистического регрессионного анализа оценили, какие из перечисленных независимых факторов и в какой степени влияют на вероятность развития РГНТ. У 570 пациентов иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом иммунохимическом анализаторе Access 2 («Beckman Coulter», США) проведен анализ исходной концентрации общего иммуноглобулина Е (IgE), референсные значения менее 100 МЕ/мл. У 5 пациентов в интраоперационном периоде зарегистрированы РГНТ, у 6 пациентов они были сомнительными. Контрольную группу составили 559 больных.

По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа влияние пола, возраста, а также антропометрических данных на развитие РГНТ не выявлено (табл. 1).

Не обнаружено влияния на развитие интраоперационных РГНТ выполненного оперативного вмешательства, использования ИК и сезонности (p>0,05). Нами выявлены факторы, повышающие вероятность развития РГНТ (табл. 2).

Среди пациентов с пищевой аллергией в анамнезе (n=35) непереносимость нескольких пищевых продуктов отмечена в 34% случаев (n=12). Преобладали реакции гиперчувствительности на красные ягоды (n=12) и цитрусовые (n=11) (р<0,05), зафиксирована аллергия на мед (n=7), рыбу (n=4). Больных с аллергией на латекс, с хроническими ангиоотеками или крапивницей не было.

Не выявлена связь между вероятностью возникновения РГНТ и наличием в анамнезе тяжелых анафилактических реакций (III—IV степени тяжести), бытовой аллергии, непереносимости рентгеноконтрастных препаратов, наличием атопических заболеваний, а также постоянным приемом β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, КАГ накануне операции (табл. 3).

В исследовании не выявлено влияния на возникновение РГНТ повторных оперативных вмешательств, общих анестезий в анамнезе, курения, сопутствующих заболеваний (табл. 4).

Среди пациентов с СД, принимающих инсулины НПХ, РГНТ не зарегистрированы.

На основании проведенного анализа выявлено статистически значимое влияние уровня глюкозы после индукции анестезии на вероятность развития реакции гиперчувствительности во время операции. Для обеспечения практической ценности этот предиктор, являющийся интервальной переменной, категоризирован.

У 358 пациентов определен уровень глюкозы в крови до операции и после вводной анестезии. В качестве независимой переменной исследовано изменение концентрации глюкозы после начала анестезии по сравнению с дооперационным уровнем. С помощью ROC-анализа определили оптимальное пороговое значение для этой переменной с расчетом AUC (площадь под кривой), 95% ДИ и р, чувствительности (Se) и специфичности (Sp). Результаты ROC-анализа представлены в табл. 5.

Используя полученное решающее правило, мы разделили всех пациентов на 2 группы: группу пациентов, у которых зарегистрировано изменение концентрацией глюкозы на ≥1,0 ммоль/л (значение переменной-предиктора — «да»), и группу со значением переменной — «нет» (изменение исследуемого метаболита <1,0 ммоль/л). Увеличение глюкозы на 1 и более ммоль/л зарегистрировано у 68 (19%) из 358 пациентов. Результаты однофакторного логистического регрессионного анализа показали, что вероятность развития РГНТ в 11,6 раза выше у пациентов с изменением уровня глюкозы более чем на 1,0 ммоль/л (р<0,05).

В связи с этим оценили интраоперационное применение инсулина как возможный фактор риска развития РГНТ. Анализ применения инсулина во время операции показал, что инсулинотерапия повышает вероятность развития РГНТ (ОШ 2,78; 95% ДИ от 1,53 до 5,06; р=0,00082). Теоретическая вероятность развития РГНТ при применении инсулина во время операции 73,5% (95% ДИ от 60,5 до 83,5%).

Для анализа двух этих факторов (концентрация глюкозы в крови и инсулинотерапия) пациентов разделили на группы в зависимости от исходного уровня глюкозы и применения инсулина во время операции. В качестве независимого фактора оценили инсулинотерапию у пациентов с высоким уровнем глюкозы после индукции анестезии (≥6,2 ммоль/л). Сравнили пациентов с высоким уровнем глюкозы, у которых применяли инсулин во время операции (n=147), с пациентами, у которых инсулин не применяли (n=78). Применение инсулина у пациентов с гипергликемией во время анестезии не влияет на вероятность развития РГНТ (ОШ 2,03; 95% ДИ от 0,78 до 5,29; р=0,1452).

Оценили применение инсулина у пациентов с нормальным уровнем глюкозы после индукции анестезии, сравнивая группу больных, которым применяли инсулин (n=187) с пациентами, у которых инсулин во время операции не использовали (n=328). Применение инсулина у пациентов с нормальным уровнем глюкозы во время анестезии повышает вероятность возникновения РГНТ (ОШ 2,43; 95% ДИ от 1,04 до 5,67; р=0,04).

Проанализировали значение высокого уровня глюкозы на фоне применения инсулина, сравнивая вероятность возникновения РГНТ у пациентов с высоким уровнем глюкозы после индукции анестезии, которым применяли инсулин во время операции (n=147), и у пациентов с нормальным уровнем глюкозы после индукции анестезии, которым применяли инсулин (n=187). Высокий уровень глюкозы повышает вероятность возникновения РГНТ у пациентов, которым применяли инсулин во время операции (ОШ 2,5; 95% ДИ от 1,22 до 5,16; р=0,013).

Анализ уровня IgE показал, что минимальное значение IgE у исследуемых пациентов составило 0 МЕ/мл, максимальное 5638,2 МЕ/мл. Медиана уровня IgE у пациентов (n=559) контрольной группы составила 38,06 (15,46; 120,2) МЕ/мл, у пациентов с интраоперационными РГНТ (n=5) — 115,8 (61,4; 464,66) МЕ/мл, у пациентов (n=6) с сомнительными реакциями — 24,59 (12,8; 57,2) МЕ/мл, различия между анализируемыми группами статистически незначимы (р=0,29).

У 3 из 5 пациентов группы с интраоперационными РГНТ уровень общего IgE превышал референсные значения, однако и у 162 (28,42%) из 570 пациентов контрольной группы отмечены повышенные уровни общего IgE (p=0,14).

По многочисленным данным литературы, основными факторами риска возникновения периоперационных РГНТ являются ранее перенесенная во время анестезии реакция гиперчувствительности и непереносимость лекарственных препаратов, использующихся в периоперационном периоде [2, 10, 14, 15]. В нашем исследовании всего у 0,3% пациентов отмечались РГНТ во время предыдущих оперативных вмешательств. Эти больные направлены на аллергологическое обследование и прооперированы без использования препаратов, к которым выявлена гиперчувствительность. Пристальное внимание анестезиологов к факторам риска в анамнезе пациентов позволило избежать развития РГНТ во время операции. Нами выявлена связь между любой гиперчувствительностью к лекарственным средствам и риском развития РГНТ во время анестезии, в частности большое влияние на вероятность возникновения РГНТ оказывает непереносимость местных анестетиков, антибиотиков и НПВС.

Многие авторы указывают, что пищевая аллергия наавокадо, киви, бананы, каштан увеличивает риск развития РГНТ [4, 15, 16]. В нашем исследовании не было пациентов с аллергией на эти продукты. Однако мы показали, что любая пищевая аллергия в анамнезе увеличивает вероятность возникновения интраоперационных РГНТ.

В источниках литературы нет единого мнения о влиянии атопических заболеваний на повышение риска периоперационных РГНТ [1, 2, 12, 14, 17 18]. В результате однофакторного регрессионного логистического анализа в нашем исследовании их влияния на вероятность развития интраоперационных РГНТ не установлено. Это может быть связано с тем, что у пациентов перед плановыми оперативными вмешательствами бронхиальная астма была контролируемой, а другие атопические заболевания находились в стадии ремиссии.

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям, пациенты, имеющие в анамнезе аллергические заболевания (аллергический ринит, бронхиальную астму, атопический дерматит, лекарственную аллергию, реакции на ужаление перепончатокрылыми, пищевую аллергию и т. д.), перед оперативным вмешательством должны быть в плановом порядке консультированы врачом аллергологом-иммунологом [10, 16]. В практическом здравоохранении это далеко не всегда представляется возможным. Диагностика ограничена временны́ми сроками, а также тяжестью состояния пациента. Поэтому зачастую тактику ведения таких пациентов, включая анестезиологическое пособие и назначение премедикации, определяют врачи анестезиологи-реаниматологи и хирурги, что должно сопровождаться тщательным анализом факторов риска развития РГНТ.

Известно, что после ранее перенесенных гемотрансфузий у реципиентов не только вырабатываются анти-иммуноглобулин, А (IgA) антитела, но и нередко возникает дефицит IgA, на фоне которого могут возникать аллергические заболевания, нарушение толерантности к пищевым аллергенам, посттрансфузионные реакции и аутоиммунная патология [8, 19]. Этот факт может объяснять влияние гемотрансфузий в анамнезе у пациентов на повышение вероятности развития РГНТ, обнаруженное в нашем исследовании.

Повышение уровня общего IgE может указывать на развитие атопических заболеваний, а также может быть связано с другими причинами (наличие паразитарных, грибковых поражений, некоторых заболеваний крови), поэтому этот показатель обладает относительной информативностью [13]. В нашем исследовании связи РГНТ с повышенным уровнем IgE не обнаружено, что делает сомнительной возможность использования его предоперационного уровня в качестве предиктора развития интраоперационных РГНТ.

Наше исследование выявило, что одним из факторов риска развития РГНТ является повышение концентрации глюкозы между дооперационным уровнем и значением этого метаболита после вводной анестезии. Одна из рабочих гипотез — возможная связь между РГНТ и применением инсулина. Имеются данные о том, что фактором риска развития РГНТ на протамин может быть использование у пациентов с СД протаминсодержащих инсулинов (инсулинов НПХ) [20—22]. Описывается наличие антипротаминовых IgE у пациентов, получающих инсулинотерапию НПХ. Именно эти антитела связывают с возникновением у больных данной группы РГНТ на протамин [23]. Однако в связи с тем, что среди пациентов с СД (n=9), у которых наблюдались РГНТ в нашем исследовании, никто не получал НПХ инсулины, оценить их роль в развитии РГНТ на протамин не представляется возможным. Более того, наши результаты показали, что высокая концентрация глюкозы больше связана с вероятностью возникновения РГНТ, чем сам факт применения инсулина. Использование инсулина становится фактором риска только у пациентов с изначально нормальным уровнем глюкозы.

Для объяснения этого феномена, возможно, потребуется проведение отдельного масштабного исследования с использованием больших групп наблюдения. На данном этапе указанный предиктор может быть использован в рутинной анестезиологической практике как дополнительный фактор определения риска развития РГНТ.

1. Отягощенный аллергологический анамнез повышает вероятность развития интраоперационных реакций гиперчувствительности немедленного типа у пациентов кардиохирургического профиля.

2. Наиболее важными факторами риска развития реакций гиперчувствительности немедленного типа являются реакции гиперчувствительности к пищевым продуктам, лекарственным препаратам (в частности, к местным анестетикам, антибиотикам и нестероидным противовоспалительным средствам), указание на гемотрансфузии в анамнезе, интраоперационное применение инсулина.

3. Исходный уровень глюкозы более 6,2 ммоль/л после вводной анестезии или увеличение этого метаболита более чем на 1 ммоль/л относительно дооперационного значения ассоциирован с высокой вероятностью развития реакций гиперчувствительности немедленного типа в интраоперационном периоде.

4. Связь между повышенным уровнем общего иммуноглобулина Е и частотой развития интраоперационных РГНТ не выявлена.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts interest.

Сведения об авторах

Меньших Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-7597-6057

Аксельрод Б.А. — https://orcid.org/0000-0002-4434-3123

Гончарова А.В. — https://orcid.org/0000-0003-1414-8500

Вачнадзе Д.И. — https://orcid.org/0000-0003-0482-3795

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Меньших Н.В., Аксельрод Б.А., Гончарова А.В., Вачнадзе Д.И. Факторы риска развития реакций гиперчувствительности немедленного типа у пациентов кардиохирургического профиля. Анестезиология и реаниматология. 2019;6:39-44. https://doi.org/10.17116/ anaesthesiology201906139

Автор, ответственный за переписку: Меньших Н.В. —
e-mail: nadezhda_menshih@mail.ru