В настоящее время все усилия по борьбе с коронавирусом направлены на противоэпидемические мероприятия и создание новых противовирусных лекарственных средств и вакцин. Последние могут иметь решающее значение, однако, несмотря на интенсивную работу лабораторий, их разработка и широкое внедрение займут длительный период времени. В отсутствие этиотропной терапии большое значение приобретает патогенетическая терапия — терапия, направленная на ключевые факторы патогенеза критических состояний, возникающих у пациентов.
По данным китайских исследователей, синдром цитокинового шторма считается важным патофизиологическим триггером для прогрессирования COVID-19 и развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) за счет дисфункции иммунной системы. Данный синдром характеризуется чрезмерным выделением про- и противовоспалительных цитокинов, приводящих к диффузному альвеолярному повреждению, образованию гиалиновых мембран, экссудации фибрина и другим проявлениям травмы легких [1]. В тяжелых случаях цитокиновый шторм приводит к дисфункции сердечно-сосудистой системы, шоку, синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания и в конечном счете к СПОН. Уровни как про-, так и противовоспалительных цитокинов у пациентов с тяжелым COVID-19 значительно выше, что может быть связано с неблагоприятным прогнозом. Ретроспективное многоцентровое исследование 150 случаев коронавирусной (COVID-19) инфекции в Ухане показало, что предиктором летального исхода является высокий уровень ферритина (в среднем 1297 нг/мл у умерших по сравнению с 614 нг/мл у выживших, p<0,001) и интерлейкина IL-6 (p<0,0001) [2]. Кроме этого, большинство пациентов с тяжелым течением имели гипертермию, гепато- и спленомегалию, цитопению, повышение уровня фибриногена, гипертриглицеридемию, гемофагоцитоз в аспирате костного мозга и иммуносупрессию неизвестного генеза. С учетом особенностей патогенеза важное место в терапии пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции должны занимать методы экстракорпоральной гемокоррекции, которые вызывают комплексные плейотропные (множественные) эффекты и позволяют быстро нормализовать уровни цитокинов и других факторов патогенеза, тем самым предотвратить или уменьшить степень тяжести органных нарушений. Экстракорпоральные методы лечения, такие как гемофильтрация или гемоперфузия, открывают новые возможности для поддержки различных органов в условиях полиорганной дисфункции. С помощью специфических экстракорпоральных методов и устройств функции сердца, легких, почек и печени могут быть частично «протезированы», или применение этих методов дает возможность по крайней мере поддерживать деятельность жизненно важных органов во время тяжелой фазы СПОН [3].
Острое почечное повреждение (ОПП) развивается у 3—25% пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), в 5,6—23% требуется проведение заместительной почечной терапии (ЗПТ). Патогенез носит многофакторный характер, включающий в себя системное воспаление, прямое цитопатическое действие вируса на эпителиальные клетки проксимальных канальцев и подоциты через ACE2 и сериновые протеазы [4]. По данным исследователей из г. Уханя, у 43,9% пациентов при поступлении в стационар отмечалась протеинурия, у 26,7% — гематурия, у 14,4% — повышение уровня креатинина, у 5,1% развилось ОПП [5]. По данным американских авторов, у 22,2% из 2634 пациентов с COVID-19 развилось ОПП, а 3,2% нуждались в проведении ЗПТ [6].
Заместительная почечная терапия
Методом выбора для пациентов с COVID-19 в критическом состоянии являются продленные или продолжительные методы ЗПТ (ПЗПТ) [7]. ЗПТ рекомендуется начинать немедленно, как только выявляются опасные для жизни нарушения водного и/или электролитного баланса и кислотно-основного равновесия.
Острая гиперкалиемия (уровень К равен и больше 6,5 ммоль/л), особенно при наличии изменений на электрокардиограмме, в отсутствие эффекта от консервативного лечения — показание к началу ЗПТ. При выполнении ПЗПТ может потребоваться первоначальное использование бескалиевых замещающих растворов и выполнение процедур продленного/продолжительного гемодиализа с высоким диализирующим потоком 50—60 мл на 1 кг массы тела в час, однако необходимо мониторировать уровень калия в крови для предотвращения развития гипокалиемии.
Выраженная гипергидратация тканей (отек легких, отек головного мозга) является одним из основных показаний к началу ЗПТ у пациентов в критическом состоянии [8], так как ультрафильтрация, направленная на создание отрицательного баланса жидкости, улучшает результаты лечения.
Азотемия с уровнем мочевины в плазме, равным и больше 36 ммоль/л. По данным ряда исследований, начало ЗПТ при более высоком уровне азота мочевины в крови сопровождалось неблагоприятным исходом [9].
Метаболический ацидоз (pH≤7,15) — распространенное нарушение у пациентов с тяжелым ОПП, обычно поддается коррекции с помощью инфузии бикарбоната натрия, но вместе с гиперкалиемией и олигоанурией может служить показанием к началу ЗПТ.
Необструктивная олигоанурия (диурез менее 200 мл/12 ч) или анурия может рассматриваться как показание к началу ЗПТ только после исключения постренального ОПП, адекватной коррекции гиповолемии и/или дегидратации, при отсутствии эффекта от приема мочегонных препаратов.
Тяжелое и/или быстро прогрессирующее острое почечное повреждение (III стадия). Относительными показаниями к началу ЗПТ являются: предотвращение органных нарушений, поддержание водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния; использование нутритивной поддержки без ограничения объема, коррекция системной воспалительной реакции, гиперкатаболизма, гипертермии, синдрома острого легочного повреждения. В этих ситуациях у пациентов с полиорганной дисфункцией начало ЗПТ возможно уже на II стадии ОПП.
Противопоказания к началу ЗПТ: продолжающееся кровотечение, а также терминальное состояние пациента.
Гемофильтрация или гемодиализ
При выборе режимов ПЗПТ (гемофильтрация или гемодиализ) необходимо учитывать следующее. Метаанализ не выявил улучшения выживаемости пациентов [10], однако при сравнении продолжительного гемодиализа и гемофильтрации клиренс среднемолекулярных веществ, таких как ванкомицин (1,8 кДа), β2-микроглобулин (11,8 кДа), на 94%, IL-1ra (16—18 кДа) на 77% при гемофильтрации был статистически значимо выше. Таким образом, пациентам с ОПП на фоне цитокинового шторма, септического шока показано применение либо продленной, либо продолжительной гемофильтрации или гемодиафильтрации, если необходимо элиминировать низкомолекулярные вещества.
Предилюция или постдилюция
При предилюции снижается эффективность удаления низкомолекулярных веществ за счет уменьшении градиента концентрации в результате разведения крови перед гемофильтром, но несколько увеличивается удаление среднемолекулярных веществ [11]. Более низкая гемоконцентрация внутри гемофильтра снижает риск тромбообразования и удлиняет время его существования. Выбор процентного соотношения пре- и постдилюции подбирается индивидуально с учетом риска развития кровотечения, когда предпочтительней использовать метод предилюции.
Выбор дозы при заместительной почечной терапии
Необходимо использовать режимы ЗПТ, обеспечивающие коррекцию кислотно-щелочного равновесия, электролитного и водного баланса, метаболического статуса, которые будут отвечать нуждам пациентов. При использовании ПЗПТ в отсутствие гиперкатаболизма рекомендуется применять минимальную достигнутую суточную дозу 20—25 мл на 1 кг массы тела в час эффлюента, для чего на практике необходимо назначение большего расчетного объема эффлюента. В режиме предилюции достигнутая доза должна быть увеличена до 25—30 мл на 1 кг массы тела в час. При уменьшении времени процедуры доза для ПЗПТ должна быть пересчитана. У пациентов с COVID-19 ряд авторов рекомендуют сократить время процедур до 10 часов с увеличением дозы до 40—50 мл на 1 кг массы тела в час [7]. Доза может быть увеличена при необходимости коррекции метаболизма, кислотно-щелочного состояния, электролитного баланса. Результаты Кокрейновского метаанализа показали, что более интенсивная стратегия ПЗПТ (предписанная суточная доза равна и более 35 мл на 1 кг массы тела в час) не сопровождалась большим улучшением выживаемости, восстановлением почечной функции, чем менее интенсивная стратегия (предписанная суточная доза менее 35 мл на 1 кг массы тела в час). Отмечалось более частое возникновение гипофосфатемии и улучшение выживания в подгруппе хирургического ОПП при более интенсивной стратегии ПЗПТ [12]. В опубликованном в 2018 г. метаанализе отмечено, что применение интенсивной стратегии замещения не сопровождалось улучшением выживаемости, но приводило к более длительному периоду восстановления почечной функции [13].
Методы заместительной почечной терапии с использованием мембран с повышенной адсорбционной способностью и высокой точкой отсечки
Основанием для использования данных мембран в лечении COVID-19 является то, что удаление цитокинов может купировать цитокиновый шторм и вызванное им повреждение органов. Фильтры для ЗПТ со специальной мембраной — акрилонитрил и сополимер металлилсульфоната натрия + полиэтиленимин (oXiris), а также фильтры с мембраной на основе полиметилметакрилата (ПММА) обладают способностью адсорбировать цитокины. В этой связи фильтры рекомендуется менять каждые 24 часа при проведении ЗПТ из-за насыщения адсорбционных участков. Гемодиафильтры с высокой точкой отсечки — High Cut-off Filters (EMiC2, Theranova, Septex) позволяют удалять цитокины посредством диффузионного массопереноса [14].
oXiris — это мембрана из полых волокон акрилонитрила и металлилсульфоната (AN69), позволяющая удалять молекулы с высокой молекулярной массой за счет их связывания с мембраной. По результатам экспериментального исследования in vitro, oXiris являлась единственным устройством для ЗПТ, которое обеспечивало элиминацию не только цитокинов, но и эндотоксина. В условиях эксперимента показано, что мембрана oXiris сопоставима по уровню адсорбции эндотоксинов с Toraymyxin, а по адсорбции других медиаторов воспаления — с CytoSorb [15].
Проведение продолжительной ЗПТ с использованием мембраны oXiris оказалось эффективным у пациентов с септическим шоком. В процессе лечения статистически значимо снижались доза норадреналина, частота сердечных сокращений, уровни IL-6 и С-реактивного белка, баллы по шкалам APACHE II и SOFA. При этом статистически значимо возрос уровень среднего артериального давления, PaO2/FiO2 и уровень тромбоцитов [16].
Раннее применение продолжительной ЗПТ с oXiris (в течение 6—24 часов после подтверждения диагноза сепсиса) при адекватном контроле очага инфекции продемонстрировало стабилизацию гемодинамики и биохимических показателей. Наличие гипервоспалительного состояния и/или гемодинамической нестабильности с использованием вазопрессоров у пациентов с септическим ОПП следует рассматривать как показание к раннему началу процедуры ЗПТ с oXiris вместе с таргетной терапией очага инфекции и стандартным лечением сепсиса до получения диагностического подтверждения аномальных уровней биомаркеров [17].
У пациентов с септическим шоком наблюдалось снижение уровня циркулирующего эндотоксина и цитокинов в результате непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (Continuous Veno-Venous HemoDiaFiltration, CVVHDF) с фильтром oXiris. Это снижение связано с благоприятным гемодинамическим эффектом, подтвержденным более быстрым снижением уровня лактата в крови и частоты сердечных сокращений, уменьшением доз вазопрессоров. Наблюдалось статистически значимое снижение уровней TNF-α, IL-6, IL-8 и IFN-γ [18].
В исследовании C. Shum и соавт. (2013) показано снижение показателя SOFA на 37% у пациентов с ОПП, ассоциированным с сепсисом, при проведении CVVHDF с фильтром oXiris в течение 48 ч по сравнению со стандартным фильтром на основе полисульфона.
Диализаторы на основе мембраны из полиметилметакрилата. Мембрана из ПММА имеет симметричную микропористую структуру по всей мембранной матрице. Накопленный опыт применения показал, что ее характеристики значительно шире, чем у других синтетических полимерных мембран [19]. Она способна лучше удалять вещества со средней и высокой молекулярной массой по сравнению с обычными мембранами. Дополнительно проведенные исследования продемонстрировали способность мембраны на основе ПММА эффективно выводить целый ряд медиаторов, участвующих в воспалительном ответе: sIL-6R, IL-8, MCP-1, IL-12, IFN-γ, IL-6, TNF-a, IL-1b [20].
Кроме того, показано, что снижение уровней цитокинов после прохождения гемофильтра связано в основном с удалением путем адсорбции на мембране. При этом значительное снижение уровня цитокинов в крови от исходного уровня отмечено и через 3 дня после начала ЗПТ с использованием мебраны на основе ПММА, чего не наблюдалось при использовании гемофильтров, изготовленных из других мембран. Раннее применение ЗПТ на ПММА в дополнение к обычной терапии у пациентов с септическим шоком позволило получить хорошие терапевтические результаты — более раннее восстановление и лучшую 28-дневную выживаемость [21].
Показано, что гемодиафильтрация с использованием мембраны на основе ПММА-НГДФ может дать положительный эффект при лечении состояний, связанных с гиперцитокинемией, таких как септическая полиорганная недостаточность [22].
В особую категорию с позиции купирования цитокинового шторма необходимо выделить большой опыт применения ПММА при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) различной этиологии. После перфузии через фильтр ПММА отмечено снижение IL-6, статистически значимое уменьшение дозы вазопрессоров при септическим шоке, увеличение PaO2/FiO2. Результатом своевременного включения в терапию гемодиафильтрации с использованием мембраны на основе ПММА-НГДФ стало как снижение частоты и тяжести органной дисфункции, так и снижение смертности таких больных [23].
В настоящее время терапия с применением гемодиафильтрации с использованием мембраны на основе ПММА-НГДФ включена в Национальные рекомендации по лечению сепсиса в Японии [24].
По итогам опыта интенсивной терапии, направленной против тяжелой пневмонии и осложнений, вызванных коронавирусом SARS-CoV2, в Японии и Италии выпущены университетские и национальные рекомендации по лечению в отделениях интенсивной терапии, включающему PMX-гемоперфузию и применение фильтров на основе ПММА [25—27].
Эффективность мембран с высокой точкой отсечки High cut-off в удалении цитокинов. Данные мембраны специально разработаны для улучшения клиренса медиаторов воспаления во время ЗПТ за счет повышения порогового значения пропускной способности, которое приблизительно соответствует молекулярному весу альбумина. Поэтому во избежание непреднамеренных потерь альбумина использование мембран с точкой отсечки более 35 кДа для конвекции нежелательно и допускается только в режиме диффузии с небольшим количеством сеансов.
В экспериментальных и клинических условиях показано, что High cut-off мембраны лучше удаляли воспалительные цитокины, чем обычные high-flux мембраны [28]. Предполагается, что снижение концентрации циркулирующих воспалительных медиаторов с помощью данных мембран будет перспективным в плане не только купирования цитокинового шторма, но и предупреждения развития и прогрессирования полиорганной дисфункции [29].
В целом доказательства эффективности High cut-off мембран основаны на проведенных небольших исследованиях у пациентов с сепсисом, которые свидетельствуют о снижении уровня воспалительных цитокинов, уменьшении длительности искусственной вентиляции легких и улучшении гемодинамики, в том числе в комбинации с картриджами для селективной адсорбции липополисахаридов (ЛПС) [30].
Селективная гемосорбция цитокинов
Результаты исследований иммунопатогенеза при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), представленные китайскими исследователями в национальном научном обзоре, отчетливо демонстрируют интенсивность активации T-лимфоцитов с накоплением патогенных T-хелперных (Th-1) клеток, генерирующих GM-CSF, индукцией воспалительных моноцитов CD14+ и CD16+ с высокой экспрессией IL-6, с последующим нарушением регуляции воспалительного ответа, чрезмерной неконтролируемой продукцией цитокинов [31]. Понимание механизмов формирования цитокинового шторма и его профиля имеет большое значение для разработки эффективных терапевтических мероприятий при COVID-19.
В настоящее время для борьбы с цитокиновым штормом предложены и проводятся исследования по нескольким фармакологическим подходам, направленным на блокирование и нейтрализацию какого-либо одного из ключевых медиаторов воспаления при COVID-19 путем применения моноклональных антител: IL-6 (тоцилизумаб и сарилумаб); IFN (ингибитор JAK-STAT — руксолитиниб); TNF (адалимумаб, этанерцепт и голимумаб) [32, 33].
Вместе с тем в условиях цитокинового шторма повреждающее действие на гомеостаз оказывают и другие многочисленные медиаторы воспаления, про- и противовоспалительные цитокины. В отличие от однокомпонентной терапии моноклональными антителами экстракорпоральное лечение с использованием устройств, обеспечивающих неспецифическое удаление пиков циркулирующих про- и противовоспалительных цитокинов, обладает широким спектром воздействия на патофизиологические механизмы гипервоспаления, способствует восстановлению баланса иммунных реакций до физиологических уровней.
Впервые экстракорпоральная сорбция цитокинов с использованием селективного к цитокинам сорбента HA330 (Jafron Biomedical, Китай) при лечении больных коронавирусной пневмонией применена в китайском г. Ухане. Одноразовые картриджи Jafron заполнены адсорбирующим материалом — сополимером стирола и дивинилбензола. Картриджи содержат адсорбирующие шарики из нейтромакропористой смолы, изготовленные из сополимера стирола и дивинилбензола. В ряде опубликованных исследований показана убедительная эффективность гемосорбции цитокинов с использованием колонки НА330 при лечении COVID-19 [34]. L. Yu (2020) представил одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование лечения 48 больных с тяжелой коронавирусной инфекцией, находящихся в критическом состоянии, из которых 26 больным в комплекс интенсивной терапии включена трехдневная сессия сорбции цитокинов, состоящая из 3 процедур длительностью по 3 ч. Через 72 ч после экстракорпоральных процедур отмечено статистически значимое уменьшение по сравнению с контрольной группой (22 больных) сывороточных концентраций IL-6, IL-10, TNF, IFN; повышение соотношения PaO2/FiO2 от 74 мм рт.ст. до 222,2 мм рт.ст. по сравнению с 83,04 мм рт.ст. и 122,9 мм рт.ст. (p<0,0266); снижение индекса тяжести течения пневмонии (PSI) от 126,5 до 83 по сравнению с 125 и 164 (p<0,0001), APACHE II от 18,0 до 13,5 балла по сравнению с 13 и 18 баллами в контрольной группе (p<0,0037). Летальность среди больных, которым применяли сорбцию цитокинов, составила 15,4%, в контрольной группе — 47,6% (p<0,025) [35].
Z. Peng (2020) представил данные об эффективности применения гемоперфузионных катриджей Jafron, предназначенных для удаления избытка циркулирующих цитокинов, в отношении поддержания гемодинамики, улучшения оксигенации, восстановления функций органов у больных COVID-19. Предложена схема 2+1+1: в 1-е сутки — 2 колонки НА330 со сменой через 12 ч, 2-е и 3-и сутки — по 1 колонке со сменой через 24 ч. Возможна комбинация с продолжительной гемофильтрацией, гемодиафильтрацией, а также экстракорпоральной мембранной оксигенацией [36].
Селективная сорбция цитокинов с использованием картриджа НА330 рекомендована к применению при лечении COVID-19 в Китае и Италии [14, 35, 36]. В отчете «экспертного консенсуса» Китая определены следующие показания к ее применению у больных в критическом состоянии при COVID-19: концентрация воспалительных факторов в плазме крови (например, IL-6), равное и больше 5-кратного верхнего предела нормы, либо ежедневное ее увеличение в 2 раза; быстрое ежедневное прогрессирование поражения легких, равное и больше 10% при визуализации с использованием компьютерной томографии или рентгенографии; сопутствующие заболевания, при которых требуется применение экстракорпоральной детоксикации [37].
В Европейском союзе при лечении критических состояний, сопровождающихся цитокиновым штормом, применяют экстракорпоральный адсорбер цитокинов CytoSorb (США). В настоящее время, по данным международного реестра применения CytoSorb, в мире проведено 88 000 процедур при разных угрожающих жизни состояниях. Опубликовано описание целого ряда клинических случаев и результатов рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующих об эффективности применения CytoSorb при критических состояниях и цитокинемии. Это явилось обоснованием к включению гемосорбции с использованием колонки CytoSorb в рекомендации по лечению больных COVID-19 при тяжелом течении заболевания и гиперцитокинемии в Китае, Италии, Германии, Панаме.
Показаниями к срочному началу экстракорпорального лечения с применением адсорбера CytoSorb являются: клинические признаки прогрессирующей дыхательной недостаточности; признаки тяжелого течения коронавирусной инфекции (частота дыхания, равная и больше 30 в мин, и/или сатурация кислорода кровью, равная и менее 93%, и/или индекс PO2/FiO2, равный и менее 300 мм рт.ст.; выявление прогрессирования поражения легких с использованием одного из методов визуализации, равного и больше 10% в сутки; прогрессивное повышение уровня маркеров воспаления (IL-6 более 1000 пг/мл) [38].
C. Ronco и соавт. (2020) рекомендуют применение колонки CytoSorb продолжительностью 24 ч. Возможна комбинация с продолжительной гемофильтрацией, гемодиафильтрацией. При развитии ОПП у больных COVID рекомендовано сочетание фармакотерапии антителами к IL-6, ЗПТ и гемосорбции с использованием адсорбера CytoSorb в течение 48 часов со сменой колонки через 24 ч. В случае если тоцилизумаб не введен до начала экстракорпорального лечения, цитокиновую сорбцию рекомендовано продолжить в течение 24—48 ч после его введения [26, 39].
В клинических рекомендациях Панамы включение в комплекс лечения больных COVID-19 ЗПТ и гемосорбции с использованием адсорбера CytoSorb рекомендовано при развитии критического состояния, требующего перевода в отделение интенсивной терапии в течение первых 6—24 ч; при повышении уровня лактата крови и потребности в вазопрессорной поддержке гемодинамики; при ОРДС, требующем проведения ИВЛ; при показаниях к подключению экстракорпоральной мембранной оксигенации [30].
В настоящее время более 500 больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) прошли лечение с применением CytoSorb в различных центрах Италии, Китая, Германии, Испании, Швейцарии. Начато рандомизированное контролируемое исследование по применению CytoSorb у больных COVID-19 Effect of CytoSorb Adsorber on Hemodynamic and Immunological Parameters in Critical III Patients with COVID-19 (CYTOCOV-19) [40].
В апреле 2020 г. FDA дало разрешение к применению CytoSorb с целью проведения терапии больных COVID-19 в качестве средства Emergency Care в США. CytoSorb разрешено использовать у больных в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным COVID-19 и дыхательной недостаточностью, у которых есть одно из следующих состояний: ранняя острая форма повреждения легких (ALI); ранний ОРДС (ARDS), а также тяжелое течение заболевания (частота дыхания, равная и больше 30/мин, насыщение крови кислородом, равное и менее 93%, уровень парциального давления артериального кислорода к фракции вдыхаемого кислорода менее 300 и/или инфильтраты в легких более 50% в течение 24—48 ч; опасное для жизни заболевание, определяемое как дыхательная недостаточность, септический шок и/или полиорганная дисфункция) [41].
Применение селективной гемосорбции липополисахаридов с целью купирования цитокинового шторма и осложнений клинического течения новой коронавирусной инфекции бактериальным сепсисом и септическим шоком
Селективный картридж TORAYMYXIN Toray (Япония). Сорбционные методики с использованием картриджей ToraymyxinTM успешно применяются с 1994 г. в Японии. К настоящему времени многие экспериментальные и клинические исследования, проведенные в том числе в Западной Европе и России, подтвердили положительное влияние селективной гемоперфузии при лечении бактериального сепсиса и септического шока, а также показали возрастание выживаемости пациентов [42]. Высокоаффинное связывание эндотоксина полимиксином B может удалять до 90% циркулирующего ЛПС даже после двух процедур гемоперфузии. Эффективность этого метода экстракорпоральной гемокоррекции определяется воздействием как на этиологический фактор развития сепсиса — бактериальный эндотоксин, так и на молекулы — посредники развития системной воспалительной реакции и на активированные клетки иммунной системы посредством сорбции и афереза [14]. Плейотропное иммуномодулирующее действие колонок с иммобилизированным полимиксином B, с одной стороны, вызвано удалением эндотоксина, с другой стороны, является результатом прямой адсорбции активированных иммунных клеток (моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов), что приводит к снижению концентрации медиаторов воспаления, таких как IL-6, HMGB-1, PAI-1 и многих других.
Сообщения, поступающие из Китая, показывают, что у 67% тяжелобольных с COVID-19 могут быть диагностированы синдромы дополнительной органной дисфункции с развитием тяжелого СПОН [43, 44]. Это по крайней мере частично связано с сепсисподобным синдромом, индуцированным высоким уровнем циркулирующих цитокинов [1, 2]. Адсорбционную терапию PMX-гемоперфузией рекомендовано применять для ингибирования синдрома цитокинового шторма, предупреждения и лечения вторичной инфекции и воспаления, предупреждения полиорганной дисфункции [45]. В настоящее время накоплен большой клинический опыт использования селективной гемоперфузии с иммобилизованным полимиксином B у пациентов с вирусной инфекцией (грипп H1N1-H5N1), у которых развилась тяжелая пневмония или ОРДС [46].
Показания к началу селективной гемоперфузии с применением картриджей TORAYMYXIN у пациентов с клиникой пневмонии, обусловленной инфекцией COVID-19: 1) развитие острой тяжелой дыхательной недостаточности без явлений гиперволемии и критической сердечной недостаточности; 2) наличие, по данным компьютерной томографии, диффузного альвеолярного повреждения; 3) индекс оксигенации менее 300 мм рт.ст.
Методика проведения PMX-гемоперфузии: 1) продолжительность — от 6 до 24 ч на одну колонку PMX; 2) контроль уровня антикоагуляции — каждые 4—5 ч; 3) скорость кровотока — 80—120 мл/мин; 4) предпочтительно при продолженных процедурах применять низкомолекулярные гепарины; 5) сосудистый доступ — бедренная вена.
Ожидаемые эффекты применения селективной PMX-сорбции: 1) купирование синдрома цитокинового шторма; 2) улучшение свертываемости крови при аномалиях фибринолиза; 3) предотвращение развития синдрома полиорганной недостаточности.
Применение полимиксиновой сорбции у больных COVID-19 внесено в рекомендации лечения данной категории больных в ряде стран мира: в рекомендации штаб-квартиры Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии [25], в рекомендации по терапии пациентов с COVID-19 в Италии [26].
Картридж Alteco LPS Adsorber (Alteco Medical AB, Швеция). Картридж предназначен для лечения больных сепсисом и септическим шоком. Применение Alteco LPS Adsorber снижает уровень ЛПС. Продемонстрирована емкость ЛПС-адсорбера и его эффективность в элиминации из кровотока не только ЛПС, но и избытка цитокинов. После проведения процедуры улучшаются параметры гемодинамики и газообмена [27]. Оптимальный эффект от применения достигается в ранней фазе развития эндотоксемии [47].
Колонка «Токсипак» (НПФ «ПОКАРД», Россия). Колонка «Токсипак» предназначена для селективной гемосорбции ЛПС грамотрицательных бактерий при лечении сепсиса и септического шока. ЛПС-адсорбция с использованием колонки «Токсипак» способствует ослаблению клинических и лабораторных проявлений системной воспалительной реакции, снижению тяжести органной дисфункции [48]. Несомненно, требуется проведение дальнейших научных исследований по изучению эффективности и безопасности применения колонки «Токсипак».
Для улучшения результатов лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) можно рекомендовать сочетанное применение селективной гемосорбции ЛПС (с целью элиминации эндотоксинов) и гемофильтрации с использованием высокопроницаемых гемофильтров или плазмосорбции, сочетанной с гемофильтрацией (с целью снижения концентрации про- и противовоспалительных медиаторов воспаления и купирования синдрома цитокинового шторма).
Экстракорпоральные технологии, связанные с получением и/или обработкой плазмы крови
Экстракорпоральные технологии, связанные с получением и/или обработкой плазмы крови, предназначены преимущественно для удаления крупных молекул, имеющих объем распределения в организме, близкий к объему циркулирующей крови (Mr более 100 кДа). К ним относятся плазмообмен и вторичные технологии обработки плазмы (плазмосорбция, каскадная плазмофильтрация (КПФ), криоаферез, иммуносорбция и др.).
Такие молекулы играют важную роль в патогенезе новой коронавирусной инфекции (COVID-19). У умерших пациентов наблюдались статистически значимо более высокие концентрации фибриногена (Mr 340 кДа), ферритина (Mr 480—510 кДа), С-реактивного белка (Mr 115 кДа) [49, 50]. Эти молекулы являются активными участниками воспалительного процесса и повреждения тканей. Показано, что фибриноген, так же как и ЛПС грамотрицательных бактерий, может связываться с Toll-подобными рецепторами (TLR4) лейкоцитов и запускать (поддерживать) системный воспалительный ответ. С-реактивный белок может ингибировать продукцию эндотелиальными клетками оксида азота, стимулировать апоптоз эндотелиальных клеток, по классическому пути активировать систему комплемента и увеличивать зону поражения. Ферритин связан с ранней смертью пациентов с гемофагоцитарным синдромом, который является одним из клинических проявлений COVID-19 [51].
У ряда пациентов с COVID-19 обнаружены антитела к фосфолипидам, относящиеся к IgA (Mr 160 кДа) и IgG (Mr 150 кДа), и диагностирован антифосфолипидный синдром [52]. Клиническая картина, описанная T. Li и соавт. [53], а также часто встречающееся повышение активности лактатдегидрогиназы [49] являются признаками развития тромботической микроангиопатии.
К крупным молекулам (размер 80—90 нм), находящимся в плазме крови, относится и вирусная РНК (2019-nCoV РНК). РНКемия при COVID-19 встречалась с частотой от 15 до 30%. Вирусная нагрузка коррелировала с тяжестью заболевания [54].
Плазмообмен в настоящее время является одним из наиболее доступных экстракорпоральных методов. Его использование включено в клинические рекомендации по лечению инфекции COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.) и в рекомендации Американского общества афереза 2019 г. при лечении гемофагоцитарного синдрома, антифосфолипидного синдрома, тромботических микроангиопатий [51, 55]. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при COVID-19 [56—59].
Объем эксфузированной плазмы при плазмообмене должен быть не меньше 80% объема циркулирующей плазмы. Если донорской плазмы недостаточно, возможно комбинирование плазмообмена с плазмосорбцией. Выраженный эффект от изолированного применения плазмообмена можно ожидать при его раннем использовании, до развития органных дисфункций.
Показаниями к плазмообмену при COVID-19 могут быть: гемофагоцитарный синдром, синдром гиперкоагуляции, антифосфолипидный синдром, тромботические микроангиопатии.
Недостатками плазмообмена являются: отсутствие селективности (удаляется вся плазма, а не только факторы патогенеза), необходимость использования донорской плазмы (риск реакций на чужеродный белок, риск передачи гемотрансмиссивных инфекций), ограниченный объем эксфузии плазмы (обычно не больше 3 л — 1 объем циркулирующей плазмы) и, как следствие, недостаточная эффективность удаления низко- и среднемолекулярных веществ и белков с небольшой молекулярной массой — миоглобина (Mr — 17 кДа), IL-6 (Mr — 21—28 кДа) и других.
Повысить селективность, эффективность и безопасность удаления крупных молекул можно путем использования КПФ. При КПФ плазма крови, полученная в ходе плазмафереза, перфузируется через фракционаторы с размерами пор 10, 20 или 30 нм (Evaflux Kawasumi Laboratories, Cascadeflo EC Asahi Kasei Medical, Япония). В результате она разделяется на высокомолекулярный компонент, который удаляют, и компонент с меньшей молекулярной массой, включающий альбуминовую фракцию белка, который реинфузируют пациенту. Замещение альбумина и факторов свертывания при этом, как правило, не требуется.
При лечении COVID-19 КПФ может применяться для быстрого (достаточно 1—2 процедур) снижения уровня крупных молекул (фибриногена, фибронектина, антифосфолипидных антител) и удаления вирусов и вируссодержащих частиц с целью снижения вирусной нагрузки. Прямое удаление вируса и вируссодержащих частиц используется в Японии для лечении резистентных форм гепатита С (входит в клинические рекомендации и оплачивается страховыми компаниями), показало эффективность в комплексном лечении лихорадки Эбола и других инфекций, при которых установлена связь виремии с летальностью [60, 61]. В США для удаления 2019-nCoV РНК авторизировано FDA специальное массообменное устройство — Seraph 100 Microbind Affinity Blood Filterdevice.
Многие факторы патогенеза COVID-19, связанные с тяжестью течения и летальностью, имеют молекулярную массу от 8 до 60 кДа (IL-8 (Mr — 8,9 кДа), IL-1 (Mr — 17,5 кДа), IL-6 (Mr — 23,8 кДа), ФНОа (Mr — 17—54 кДа) [54]. Они недостаточно эффективно удаляются как при плазмообмене (из-за большого объема распределения в организме), так и при использовании традиционных гемодиализа, гемофильтрации, гемодиафильтрации (из-за несоответствия размера молекул и пор). Их эффективное удаление возможно при использовании селективной плазмофильтрации (СПФ).
При СПФ используются мембранные массообменные устройства — фракционаторы плазмы Evaclio (Kawasumi Laboratories, Япония), через которые перфузируется цельная кровь. В отличие от мембранных плазмофильтров они имеют меньший размер пор (8, 10, 20, 30 нм). Поэтому крупные молекулы, например факторы свертывания, иммуноглобулины, сохраняются. Объем фильтрата увеличивается до 10 л и более. В отличие от КПФ эффективно удаляются, наоборот, небольшие белки, такие как миоглобин, IL-1, ФНОα, IL-6.
Наряду со свежезамороженной донорской плазмой от обычных доноров при выполнении плазмообмена, КПФ, СПФ целесообразно использовать свежезамороженную донорскую плазму от доноров-реконвалесцентов COVID-19 в дозе, не превышающей 20 мл на 1 кг массы тела в сутки. Трансфузия плазмы доноров-реконвалесцентов COVID-19 в настоящее время включена в клинические рекомендации по лечению инфекции COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.) [62].
Учитывая многообразие факторов патогенеза COVID-19, целесообразно комбинировать различные экстракорпоральные методы, исходя из конкретной клинической ситуации.
Заключение
В заключение хотелось бы обратить внимание читателя на тот факт, что ни один из перечисленных методов не является «золотой пулей» при лечении новой коронавирусной инфекции. Безусловно, методы экстракорпоральной гемокоррекции должны применяться только в комплексе с адекватной и всесторонне направленной интенсивной терапией тяжелой коронавирусной инфекции. Кроме того, реаниматологам следует иметь в виду, что использование этих методов может как принести пользу пациенту, если они применены строго по показаниям и проведены высококвалифицированными специалистами, так и вызвать осложнения, связанные с самой процедурой или с тем, что она выполнена малоопытным специалистом.
Надеемся, что представленные рекомендации помогут специалистам отделений интенсивной терапии выбрать наиболее правильный метод экстракорпорального очищения крови у крайне тяжелой категории больных с новой коронавирусной инфекцией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.