Введение

Вазоплегический синдром (ВС) как важнейший компонент системного воспалительного ответа (СВО) остается весьма частым осложнением кардиохирургических операций, выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК) [1]. Его частота колеблется от 9 до 40% в зависимости от вида выполняемых вмешательств и используемых диагностических критериев [2]. Клинически ВС можно определить как артериальную гипотонию, развивающуюся на фоне эуволемии и нормального, а чаще повышенного сердечного выброса (СВ), для коррекции которой требуется введение вазоконстрикторных средств. При неэффективности повышающихся доз вводимых вазоконстрикторов сохраняющуюся артериальную гипотонию можно определять как рефрактерный ВС. Механизмы развития постперфузионного ВС подробно описаны [3], однако остаются не до конца изученными. Патогенез ВС, как правило, связан с развитием СВО и гиперпродукцией эндогенных вазоактивных веществ вследствие контактной активации лейкоцитов, компонентов комплемента и гуморального иммунного ответа при взаимодействии клеток крови с чужеродной поверхностью экстракорпорального контура, ишемии и реперфузии органов и тканей во время ИК, а также с развитием относительного дефицита эндогенных вазопрессорных агентов, в частности вазопрессина [4—6]. Ключевую роль в развитии вазоплегии играет патологическая гиперпродукция оксида азота (NO) — естественного вазодилатирующего фактора [7, 8]. Среди клинических проявлений ВС кроме собственно артериальной гипотонии следует обратить внимание на периферическое шунтирование артериальной крови из артериол в венулы, в обход капиллярного русла, через патологические соустья, не функционирующие в норме [9, 10]. Частым лабораторным проявлением этого нарушения микроциркуляции является сочетание лактат-ацидоза с повышенной оксигенацией смешанной венозной крови [11]. Постперфузионный ВС является очевидной причиной осложненного периоперационного периода и повышения летальности при кардиохирургических операциях [3]. В этой связи представляется целесообразным поиск новых лечебных средств в дополнение к традиционно применяемым в качестве вазоконстрикторов симпатомиметикам. Наше внимание привлек доступный в России вазоконстриктор терлипрессин, зарегистрированный как средство лечения внутренних кровотечений, однако уже используемый в мире в качестве вазопрессорного препарата [12—14]. Терлипрессин в процессе метаболизма образует активное вещество лизин-вазопрессин — фактический аналог естественного гормона вазопрессина с более длительным периодом полувыведения [15]. Этим обусловлен отсроченный фармакологический эффект терлипрессина по сравнению с вазопрессином [13, 16—18]. Вазоконстрикторный эффект обусловлен селективным воздействием на специфические вазопрессиновые рецепторы — V_1AR [19].

Цель исследования — сравнить гемодинамические эффекты терлипрессина и нарастающих доз норэпинефрина (НЭ) в процессе коррекции рефрактерного постперфузионного ВС.

Материал и методы

С мая 2019 г. по декабрь 2020 г. в рамках проспективного рандомизированного когортного одноцентрового исследования обследовали 34 пациента во время кардиохирургических операций с ИК и/или в раннем послеоперационном периоде. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (протокол №181 от 28 января 2019 г.). Все больные дали добровольное информированное согласие на возможное исследование при предоперационном осмотре анестезиолога. Критериями включения в исследование были фактические признаки тяжелого постперфузионного ВС: 1) среднее артериальное давление (АДср.) менее 60 мм рт.ст.; 2) сердечный индекс (СИ), определенный методом термодилюции (катетер Свана—Ганца) не менее 2,8 л/мин/м²; 3) доза норэпинефрина не менее 400 нг на 1 кг массы тела в минуту; 4) период 12 ч после окончания ИК. Возраст больных составил 63±8 лет, длительность ИК — 138±17 мин, ишемии миокарда — 97±13 мин, шунтировано 2±1 венечные артерии, у 12 больных дополнительно выполнена коррекция недостаточности митрального клапана — пластика (n=4) или протезирование (n=8).

Больные рандомизированы методом последовательных номеров с помощью таблицы случайных чисел в две группы: 1-я группа (n=17) — больные, которым проводилась терапия ВС традиционным образом — нарастающими дозами НЭ; 2-я группа (n=17) — больные, у которых дополнительно к НЭ назначали терлипрессин (off-label) сразу после рандомизации.

Инвазивный мониторинг центральной гемодинамики включал в себя прямое измерение уровня артериального давления (АД), давления в легочной артерии (ДЛА), сердечного выброса (СВ) методом термодилюции, частоты сердечных сокращений (ЧСС). При проведении интенсивной терапии целевыми значениями считали уровень АДср. более 70 мм рт.ст. и СИ более 2,5 л/мин/м². Введение терлипрессина пациентам 2-й группы проводили следующим образом: внутривенно медленно, из расчета 1 мг в течение 10 мин, предполагая прекращение инфузии при заметном (более 30%) повышении уровня АД. У больных обеих групп регистрировали указанные гемодинамические параметры, индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), индекс общего легочного сосудистого сопротивления (ИОЛСС) и дозы симпатомиметиков на следующих этапах: исходно (в момент включения в исследование), через 20 мин, 60 мин, 180 мин и 360 мин. При достижении целевых уровней гемодинамических показателей в обеих группах проводили коррекцию доз симпатомиметиков и скорости инфузии жидкости. Дополнительная интенсивная терапия включала в себя: коррекцию кислотно-основного состояния по стандартным критериям; гемотрансфузию для поддержания уровня гемоглобина не менее 80 г/л; поддержание адекватного темпа диуреза с помощью фуросемида, начиная с 5—10 мг; искусственную вентиляцию легких (Drager Primus, Германия) с дыхательным объемом 7—9 мл на 1 кг массы тела, положительным давлением в конце выдоха 5—7 см вод.ст. и целевым значением СО₂ в конце выдоха 35—45 мм рт.ст. На основном этапе операцию с ИК проводили в режиме нормотермии и умеренной гемодилюции (поддерживали уровень гемоглобина не менее 65 г/л) с перфузионным индексом 2,4—2,6 л/мин/м². Защиту миокарда при пережатии аорты проводили с помощью кардиоплегии по Дель Нидо [20].

Провели сравнительный анализ показателей исходного состояния больных исследуемых групп и выполненных операций, гемодинамических и общеклинических характеристик в периоперационном периоде.

Статистический анализ проводили с помощью коммерческих программ Microsoft Exel и MedCalc. Форму распределения определяли с помощью метода Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данные представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±σ), для поэтапного и межгруппового сравнения данных использовали t-критерий Стьюдента. При распределении, отличавшемся от нормального, данные представляли в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей — Me (Q1—Q3), для поэтапного сравнения данных использовали критерий Уилкоксона, для межгруппового сравнения — критерий Манна—Уитни.

Результаты

Характеристики исходной тяжести состояния, операционного риска и выполненных вмешательств не различались между группами (p>0,1) (табл. 1). Подавляющее большинство больных в обеих группах нуждались в экстренной медицинской помощи, оперированы в связи с развитием острого инфаркта миокарда и невозможностью использования других методов реваскуляризации.

Таблица 1. Характеристика исходного состояния пациентов и выполненных операций

Примечание. EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) — шкала оценки периоперационного риска кардиохирургических операций; ИК — искусственное кровообращение; ИМ — ишемия миокарда; ОИМ — острый инфаркт миокарда; МК — митральный клапан; ФИЛЖ — фракция изгнания левого желудочка.

Исходные гемодинамические профили обеих групп статистически значимо не различались (p>0,1), закономерно соответствуя критериям включения и отражая наличие тяжелого постперфузионного ВС. У пациентов 1-й группы (НЭ) отмечался статистически значимый прирост показателей АДср. (p<0,01) в течение всего исследования и значимое увеличение ИОПСС (p<0,05) на этапах через 20 и 360 мин, (p<0,01) на этапах через 60 и 180 мин на фоне неуклонно возрастающих (p<0,01) доз НЭ. При этом отметили статистически значимое снижение СИ (p<0,05) и тенденцию (p>0,1) к увеличению ЧСС и давления в правом предсерии (ДПП) со статистически значимым (p<0,01) приростом последнего по сравнению с исходным значением на этапе через 360 мин. Отмечен также статистически значимый прирост ДЛАср. и давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) (p<0,05) на этапах через 60 и 360 мин, который не сопровождался статистически значимым увеличением ИОЛСС. У 14 пациентов 1-й группы (НЭ) удалось достичь целевого уровня АДср. в течение 360 мин от начала терапии НЭ на фоне нарастающих его доз (p<0,01). Во 2-й группе (терлипрессин) в целом отмечена аналогичная динамика показателей кровообращения, прежде всего стойкий статистически значимый прирост показателей АДср. и ИОПСС на всех этапах после введения терлипрессина (p<0,01). На всех этапах исследования отмечено снижение СИ (p<0,05), остающегося тем не менее на несколько повышенном уровне. Отмечалось также статистически незначимое (p>0,1) повышение уровней ДЛАср., ДЗЛА, ИОЛСС на всех этапах исследования, за исключением этапа через 60 мин (p<0,01). Акцентировали внимание на динамике потребности в НЭ в течение и после введения терлипрессина у пациентов 2-й группы. Период непосредственного введения терлипрессина не сопровождался приростом АД ни в одном наблюдении. Далее, через 12—24 (16±6) мин, регистрировали стойкое увеличение уровня АД у 16 из 17 больных. Приведенные в табл. 2 гемодинамические изменения позволили снизить дозу симпатомиметика практически в 4 раза в течение 60 мин. При этом у 5 пациентов инфузия НЭ временно прекращена в связи с относительной артериальной гипертензией. Затем, через 146±78 мин после окончания введения терлипрессина, во всех указанных случаях потребовалось вновь увеличить дозы НЭ. Однако на этапах через 180 и 360 мин требуемые дозы НЭ оставались статистически значимо (p<0,05) ниже, чем исходные. Через 360 мин после введения терлипрессина у 9 пациентов удалось стабилизировать гемодинамику при использовании исходных (до введения терлипрессина) доз НЭ, у 6 пациентов удалось снизить дозу НЭ в 2—2,5 раза по сравнению с исходной (рис. 1). У 1 пациента достигнута стабилизация гемодинамики, позволившая полностью прекратить инфузию НЭ после применения терлипрессина. У 1 пациента группы терлипрессина отмечалось прогрессирование вазоплегии, несмотря на возрастающие дозы НЭ. В целом межгрупповое сравнение (см. табл. 2) показывает более выраженный прирост уровня АДср. и ИОПСС после введения терлипрессина на фоне существенного и стойкого уменьшения потребности в НЭ.

Рис. 1. Доза норэпинефрина (в % от исходной), потребовавшаяся для введения больным исследуемых групп.

Таблица 2. Характеристики гемодинамики при коррекции вазоплегии терлипрессином и нарастающими дозами норэпинефрина

Примечание. Н — норэпинефрин (1-я группа); Т — терлипрессин (2-я группа); *^{, #} — статистически значимое различие данных между этапами в пределах каждой группы: * — p<0,05 по сравнению с исходным уровнем; ^# — p<0,01 по сравнению с исходным уровнем; АДср. — среднее артериальное давление; ИОПСС — индекс общего периферического сосудистого сопротивления; ИОЛСС — индекс общего легочного сосудистого сопротивления; ДЛАср. — среднее давление в легочной артерии; ДПП — давление в правом предсердии; ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии; СИ — сердечный индекс; ЧСС — частота сердечных сокращений.

Среди общеклинических фармакодинамических эффектов терлипрессина следует отметить кожные проявления вазоконстрикции, которые не отмечали у пациентов 1-й группы (НЭ). Характерную мозаичную окраску различных по площади участков кожных покровов через 70—130 мин после введения терлипрессина обнаружили у 6 (35,3%) больных 2-й группы. Указанная окраска участков кожи продолжалась от 80—90 до 360 мин. При этом не удалось зарегистрировать каких-либо специфических изменений кислотно-основного состояния, уровня лактата, признаков полиорганной недостаточности или снижения СВ ниже нормы. На рис. 2 представлен наиболее яркий случай изменения окраски кожных покровов в связи с введением терлипрессина у одного из больных 1-й группы (НЭ), перенесшего экстренное коронарное шунтирование, при вынужденном использовании терлипрессина через 8 ч после окончания 360-минутного интервала после рандомизации. Препарат введен в связи с продолжающейся постперфузионной рефрактерной вазоплегией, имевшей жизнеугрожающий характер: уровень АД — 65/34 мм рт.ст., ЧСС — 113 уд/мин, инфузия НЭ — 970 нг на 1 кг массы тела в минуту и его периодическое болюсное введение. При этом сохранялся СИ>3 л/мин/м², а по данным эхокардиографии диастолическое наполнение и систолическая функция желудочков сердца были несколько повышены. В этом случае отметили стабилизацию уровня АД через 27 мин после введения терлипрессина, однако через 78 мин после его инфузии появились указанные кожные проявления.

Рис. 2. Кожные проявления вазоконстрикторного действия терлипрессина, введенного в связи с рефрактерной постперфузионной вазоплегией.

Пояснения в тексте.

В целом, оценивая дальнейшее клиническое течение в группах по окончании 360 мин исследовательского протокола после рандомизации, отметим следующие обстоятельства. У 3 пациентов 1-й группы (НЭ) не достигнута стойкая стабилизация гемодинамики, несмотря на дальнейшее увеличение вазопрессорной поддержки НЭ. В этих случаях (в том числе в рассмотренном выше) применили терлипрессин off-label по указанной схеме и достигли стабилизации уровня АД. Летальные исходы в послеоперационном периоде зарегистрированы в 4 случаях в каждой группе: в 1-й группе — в течение первых 3 сут после операции, во 2-й группе — более чем через 72 ч после вмешательства.

Обсуждение

В мировой клинической практике арсенал вазоконстрикторных средств, предназначенных для интенсивной терапии ВС, в практике анестезиологии и реаниматологии значительно расширился в течение последних 10 лет [21—24]. Традиционными препаратами первого ряда остаются, безусловно, симпатомиметики, прежде всего НЭ. Именно НЭ рекомендован для начальной терапии ВС в разных клинических ситуациях, таких как постперфузионный СВО или септический шок [25]. Хотя дофамин формально и не является вазоконстрикторным препаратом — это его свойство рассматривают скорее как побочное, однако активно изучается как возможное средство коррекции ВС при септическом шоке. Обнаруженные недостатки допамина в этой клинической ситуации [26] не вызывают удивления. Реальными эффективными альтернативными препаратами и их фармакологическими группами, исследуемыми в последние десятилетия, являются ингибиторы синтеза оксида азота — метилтиониния хлорид (метиленовый синий) [23] и гидроксокобаламин [24], агонисты вазопрессиновых рецепторов — вазопрессин [12] и исследуемый в данной работе терлипрессин, а также ангиотензин II [12, 27]. Отечественная практика значительно отстает от имеющихся мировых тенденций в этом направлении интенсивной терапии. В России остаются фактически доступными и рекомендованными только вазоконстрикторы из группы симпатомиметиков — норэпинефрин, фенилэфрин, а также эпинефрин. Доступен терлипрессин, однако это средство зарегистрировано в России только как средство лечения различных вариантов внутренних кровотечений, прежде всего из варикозно расширенных вен пищевода [28]. Использование терлипрессина в настоящей работе было возможно только с разрешения локального этического комитета. Остальные перечисленные современные вазоконстрикторные препараты остаются незарегистрированными в Российской Федерации. По этическим соображениям (назначение off-label) применение терлипрессина в нашей работе несколько отличалось от его использования в мировой практике. Мы рассматривали применение препарата для лечения крайне тяжелого ВС, тогда как зарубежные авторы указывают на целесообразность назначения терлипрессина, как и вазопрессина, в качестве вазопрессора первого ряда [29].

В пилотное исследование включили малое число наблюдений, что связано с нашей исходной рабочей гипотезой, а именно: на основе литературных данных мы предполагали обнаружить достаточно явный эффект исследуемого препарата, очевидный при редких, крайне тяжелых формах ВС. Это предположение подтвердилось со всей очевидностью. По представленным выше результатам мы можем заключить, что терлипрессин является эффективным вазоконстрикторным препаратом, эффективным для поддержания уровня АД и системного сосудистого тонуса при неэффективности даже крайне высоких доз норэпинефрина. Терлипрессин обладает стойким, продолжающимся около 3—4 ч, но несколько отсроченным (начало действия через 12—20 мин после введения) выраженным вазоконстрикторным эффектом. Такой фармакодинамический и фармакокинетический профиль препарата существенно затрудняет его титрование. Клинически ярким, но прогностически незначимым побочным действием терлипрессина являются кожные проявления вазоконстрикции (см. рис. 2). По окончании действия терлипрессина требуется возобновление активной терапии норэпинефрином, но, как правило, в значительно меньших дозах, чем исходно.

Полагаем, что терлипрессин, как и другие альтернативные вазоконстрикторы, не стоит рассматривать как средство непосредственного улучшения исходов интенсивной терапии ВС. Для этого целесообразно разрабатывать методы этиотропного и патогенетического лечения вазоплегии, направленные на снижение выраженности СВО в периоперационном периоде (это использование биосовместимых и минимально инвазивных систем для ИК (minimal extracorporeal circulation system — MECC), лейкоредуцирующих фильтров и т.д.), а также модификацию способов заместительной почечной терапии и экстракорпоральной детоксикации в послеоперационном периоде, подбор антибактериальной терапии и санацию очага инфекции в случае развития инфекционных осложнений [30—32]. Оптимизированная вазоактивная терапия способна дать необходимое время и условия для проведения перечисленных лечебных мер. В этом аспекте представляет интерес возможное комбинированное применение катехоламиновых вазоперссоров с терлипрессином и ранее изученным отечественными авторами [8] метилтиониния хлоридом (метиленовым синим), так как последний обладает принципиально другим механизмом действия и, вероятно, может быть эффективен на ранних этапах терапии ВС.

Заключение

Полученные результаты позволяют считать терлипрессин эффективным, но трудноуправляемым средством коррекции рефрактерной вазоплегии. При этом в отличие от мнения некоторых исследователей, рекомендующих раннее применение терлипрессина, мы не получили оснований для применения препарата при легких формах ВС, когда вполне эффективны стандартные дозы норэпинефрина. Для разработки режимов дозирования, оценки побочных действий и определения строгих показаний к применению терлипрессина в отечественной анестезиологии и реаниматологии требуются дальнейшие исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Проценко Д.Н., Кричевский Л.А.

Сбор и обработка материала — Гусева Н.В., Саханов Е.И., Племянникова Е.А., Акуленко М.С., Дворядкин А.А., Рыбаков В.Ю., Поляков Д.А., Тихонов А.В.

Статистический анализ данных — Гусева Н.В., Саханов Е.И., Племянникова Е.А., Акуленко М.С.

Написание текста — Дворядкин А.А., Рыбаков В.Ю., Поляков Д.А., Тихонов А.В., Гусева Н.В., Саханов Е.И., Племянникова Е.А., Акуленко М.С.

Редактирование — Кричевский Л.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.