Введение
Послеродовое кровотечение, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), развивается примерно в 1—6% всех случаев, считается основной причиной заболеваемости матери и плода, является ведущим фактором госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, а в 25% родов приводит к материнской смертности [1, 2]. В России послеродовые кровотечения наравне с экстрагенитальной патологией и гипертензивными расстройствами во время беременности остаются самой важной причиной материнской заболеваемости и летальности [3].
Традиционно послеродовое кровотечение определяли как расчетную кровопотерю более 500 мл при родах через естественные родовые пути и более 1000 мл при операции кесарева сечения. Это определение пересмотрено Американским колледжем акушерства и гинекологии в 2017 г., и текущее определение — это кумулятивная кровопотеря более 500 мл с признаками и симптомами гиповолемии в течение 24 ч после родов, независимо от пути родоразрешения [4].
К основным причинам послеродового кровотечения относятся атония матки, разрывы половых путей, задержка плаценты, выворот матки, аномалия плацентации, нарушения свертывания крови. Атония матки или отсутствие эффективного сокращения матки составляет от 70% до 80% всех послеродовых кровотечений [4—6]. Известно, что кесарево сечение является независимым фактором риска послеродового кровотечения [7—9].
Рутинно для профилактики гипотонического кровотечения используют утеротоники (окситоцин, карбетоцин) с целью воздействия на сократительную способность матки и снижения риска кровопотери при родоразрешении [6].
Новым направлением профилактики кровопотери при выполнении операции кесарева сечения у пациенток групп высокого риска (многоплодная беременность, миома матки, рубцы на матке (2 и более), предлежание плаценты) является местное фармакологическое воздействие на сосуды матки, способствующее их сокращению. С этой целью все чаще используется терлипрессин, который является пролекарством для эндогенного гормона вазопрессина [10—14]. Описана высокая результативность применения терлипрессина для профилактики кровопотери при операции кесарева сечения [15, 16]. Однако до настоящего времени нерешенным остается вопрос о влиянии терлипрессина на частоту и тяжесть периоперационных акушерских кровотечений в зависимости от имеющихся у женщины факторов риска, что и послужило основанием для выполнения настоящего исследования.
Цель исследования — изучить факторы риска развития периоперационных акушерских кровотечений и влияние терлипрессина на их частоту и тяжесть.
Материал и методы
Проспективное рандомизированное исследование проведено на базе перинатального центра БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница №1». Дизайн исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол от 11.11.21 №04/10).
Обследованы 105 беременных женщин после оформления информированного добровольного согласия на участие в настоящем клиническом испытании. Пациентки рандомизированы на две группы с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в программе Statistica 12. В 1-ю группу вошли 70 женщин, которым на фоне общепринятой терапии, направленной на профилактику акушерских кровотечений и включающей введение окситоцина, дополнительно вводили терлипрессин 0,4 мг в область разреза на матке. Во 2-ю группу вошли 35 пациенток, которым терлипрессин не вводили, комплекс профилактических мероприятий был аналогичен таковому у пациенток 1-й группы.
Целевая популяция исследования определена следующими критериями включения: беременные женщины в возрасте 20—46 лет, срок гестации 35—41 нед, наличие риска акушерского кровотечения. Риск акушерского кровотечения оценивали согласно стратификации предрасполагающих факторов, которая приведена в клинических рекомендациях, утвержденных Минздравом России, и классифицирует пациенток на три группы риска [17].
Пациенткам обеих групп в асептических условиях выполняли спинальную анестезию (СА) раствором ропивакаина гидрохлорида 0,5% в положении лежа на боку на уровне LII—LIII. Клинико-лабораторный мониторинг включал изучение объективного статуса, общий анализ крови (использовали анализатор гематологический XP-300, Sysmex Corporation, Япония), биохимическое исследование и анализ электролитного состава крови (анализатор биохимический для лабораторной диагностики in vitro, HUMAN Gesellschaft für Biochemica und Diagnostica GmbH, Германия), изучение системы гемостаза (коагулометр TS 4000, High Technology, Inc., США), кислотно-основного равновесия и газового состава крови (анализатор кислотно-щелочного и газового состава крови ABL-800 FLEX, Radiometer Medical ApS, Дания), оценку гемодинамики с помощью монитора импедансной кардиографии NICCOMO, Medis Medizinische Messtechnik GmbH, Германия), ЭКГ в 12 отведениях (электрокардиограф MAK 600, GE Medical Systems Information Technologies, Inc., США).
Проверку данных на нормальность распределения проводили с помощью критерия Шапиро—Уилка. Сравнение распределения и медиан, а также проверку статистической значимости их различий между группами проводили с помощью непараметрических критериев Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса, Уилкоксона и Фридмана в зависимости от количества сравниваемых групп и их связи между собой. Прогностическая эффективность полученной модели определялась анализом ROC-кривой, построенной для каждой прогностической модели, и соответствующего ей значения AUC. Уровень статистической значимости принят равным 0,05 (p<0,05) для всех статистических процедур сравнения и оценки статистических параметров. Все вычисления проведены с использованием статистического пакета Statistica v. 12.0, а также специализированных библиотек в программной среде R.
Результаты и обсуждение
Исследование показателей возраста женщин на момент оперативного вмешательства, паритета беременности и родов, а также риска анестезии показало отсутствие статистически значимых различий между группами рожениц (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика состояния пациенток исследуемых групп
| Параметр | 1-я группа (n=70) | 2-я группа (n=35) | p (U-критерий Манна—Уитни) |
| Возраст, годы | 32,4 (31—35) | 32 (29—36) | 0,86 |
| Масса тела, кг | 71 (68—78) | 77 (69—86,5) | 0,07 |
| Прибавка массы тела, кг | 13,7 (9,5—17) | 12,75 (8—16,5) | 0,67 |
| Длина тела, см | 164,3 (160—168) | 150,9 (158—168) | 0,63 |
| Срок гестации, нед | 38 (38—39) | 38 (38—39) | 0,59 |
| Паритет беременности | 2,7 (1—4) | 2,9 (1—4) | 0,63 |
| Паритет родов | 2,1 (1—30) | 2,2 (1—3) | 0,75 |
| ASA | 2,97 (2—3) | 2,97 (2—3) | 0,97 |
Распространенность состояний, связанных с риском развития интраоперационных кровотечений, таких как миомы, многоплодная беременность, рубцы на матке (2 и более), аномалии предлежания плаценты, в группах сравнения не имела статистически значимых различий (рис. 1). Результаты анализа параметров гемодинамики в периоперационном периоде представлены в табл. 2.
Рис. 1. Частота выявления факторов риска периоперационного акушерского кровотечения.
Таблица 2. Показатели гемодинамики в периоперационном периоде
| Показатель | Время регистрации | 1-я группа (n=70) | 2-я группа (n=35) |
| ЧСС в мин | Исходно | 84 (80—92) | 84 (80—92) |
| После СА | 69 (56—87) | 78 (58—84) | |
| После терлипрессина | 84 (80—92) | 84 (80—94) | |
| Конец операции | 84 (80—86) | 84 (80—93) | |
| Критерий Фридмана | <0,001 | <0,002 | |
| Критерий Манна—Уитни | p1—4 >0,05 | p1—4 >0,05 | |
| СВ, л/мин | Исходно | 3,1 (2,5—3,7) | 2,8 (1,8—3,7) |
| После СА | 3,4 (2,6—4,1) | 3,2 (2,3—4,2) | |
| После терлипрессина | 4 (3,1—4,9) | 3,8 (2,6—4,8) | |
| Конец операции | 3,6(2,6—4,3) | 3,8(2,5—4,7) | |
| Критерий Фридмана | <0,0001 | < 0,0001 | |
| Критерий Манна—Уитни | p1—4 >0,05 | p1—4 >0,05 | |
| УО, мл/м2 | Исходно | 35 (28—41) | 34 (21—41) |
| После СА | 34 (26—38) | 34 (25—41) | |
| После терлипрессина | 42 (31—52) | 42 (28—56) | |
| Конец операции | 40 (30—48) | 39 (31—46) | |
| Критерий Фридмана | <0,0001 | 0,001 | |
| Критерий Манна—Уитни | p1—4 >0,05 | p1—4 >0,05 | |
| ССС | Исходно | 1308 (1007—1600) | 1551 (1173—2075) |
| После СА | 1070 (792—1409) | 1117 (872—1530) | |
| После терлипрессина | 878 (660—1196) | 1020 (791—1255) | |
| Конец операции | 915 (710—1137) | 975 (631—1127) | |
| Критерий Фридмана | <0,0001 | <0,0001 | |
| Критерий Манна—Уитни | p1—4 >0,05 | p1—4 >0,05 |
Примечание. СА — спинальная анестезия; ЧСС — частота сердечных сокращений; СВ — сердечный выброс; УО — ударный объем; ССС — системное сосудистое сопротивление.
Различия между этапами операции для ЧСС и системного сосудистого сопротивления (ССС) у женщин обеих групп были статистически значимыми на протяжении всего периода наблюдения, от исходной регистрации данных (перед операцией) до конца операции. Однако между группами различия показателей ЧСС и ССС не были статистически значимыми ни на одном из исследуемых этапов. После выполнения СА отмечено снижение данных показателей, что обусловлено в основном симпатической блокадой. Во время следующего этапа (применение терлипрессина) у женщин обеих групп зарегистрировано повышение ЧСС и наблюдалась тенденция к снижению уровня ССС. Динамика ЧСС на протяжении всего периода наблюдения была сопоставимой у женщин контрольной группы и пациенток 1-й группы, получавших терлипрессин, что подтверждается отсутствием статистической значимости различий ЧСС между группами на протяжении всей операции. Динамика ССС также была сходной у женщин обеих групп и не имела статистической значимого различия ни в одной точке измерения.
Динамика показателей сердечного выброса (СВ) и ударного объема (УО) демонстрирует исходно низкие значения, уровень СВ несколько повышался на этапе выполнения СА и значительно возрастал после введения терлипрессина. У пациенток контрольной группы, которым терлипрессин не вводили, также прослеживалось статистически значимое повышение уровней СВ и УО, в конце оперативного вмешательства эти показатели оставались приблизительно на одном уровне (с незначительным снижением).
К основным компенсаторным механизмам, направленным на защиту от кровотечения при родоразрешении, относят изменения в системе гемостаза, а также перестройку сердечно-сосудистой системы, которая начинается примерно на 6-й неделе беременности. Происходит увеличение объема крови на 45% (1200—1600 мл) с достижением максимального уровня 4700—5200 мл примерно на 32-й неделе [18]. Отмечается изменение маточного кровотока со 100 мл/мин в начале беременности до 700 мл/мин к доношенному сроку, что составляет примерно 10% от общего СВ.
Во время родов кровопотеря контролируется сокращением миометрия, местными децидуальными гемостатическими факторами и факторами системной коагуляции, а дисбаланс этих механизмов может привести к развитию послеродового кровотечения [19].
Женщины в родах могут потерять >1000 мл крови без клинических признаков шока из-за увеличения объема крови во время беременности. Тахикардия часто является единственным признаком, даже при кровопотере до 25—35% от общего объема крови. Это маскирует тяжесть кровотечения и является одной из причин больших трудностей клинической оценки акушерского кровотечения [2].
Таким образом, первоначальная диагностика состояния пациентки должна включать быструю оценку общего состояния и факторов риска. У женщин в послеродовом периоде признаки или симптомы кровопотери, такие как тахикардия и артериальная гипотензия, могут быть замаскированы, поэтому при наличии этих признаков следует опасаться значительной потери объема крови (более 25% от общего объема крови). Непрерывная оценка основных показателей жизнедеятельности и общей кровопотери является важным фактором в обеспечении хорошего результата терапии.
Можно предположить, что аортокавальная компрессия, препятствующая венозному возврату и снижающая величину СВ в сочетании с симпатической блокадой на фоне СА, может вносить вклад в динамические изменения показателей. Нельзя не учитывать и роль кровопотери объемом более 1 л в процессе оперативного вмешательства. Аортокавальная компрессия также может влиять на исходно низкие показатели СВ и УО, что сопровождается компенсаторными реакциями в виде увеличения ЧСС.
Кровопотеря приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК), УО и СВ. Снижение ОЦК сопровождается уменьшением конечного диастолического объема, УО и тахикардией, что является гемодинамическим механизмом компенсации гиповолемии. Однако наблюдаемые гиперкатехоламинемия и тахикардия не сопровождаются значительным повышением ССС. Выявленные изменения можно объяснить влиянием СА. Эти механизмы влияния симпатолизиса при центральных блоках на показатели гемодинамики известны и описаны в литературе [20].
Отмечается статистически значимое повышение значений СВ и УО в конце оперативного вмешательства, что, вероятно, обусловлено устранением фактора аортокавальной компрессии после проведения оперативных родов и подтверждает предположение о роли данного механизма в описываемой динамике изучаемых показателей. С целью устранения синдрома аортокавальной компрессии целесообразно осуществлять наклон (поворот) стола влево на 30° и более, а не на 15°, как рекомендовалось ранее [21].
Сравнительный анализ объема кровопотери у пациенток, получавших терлипрессин, и пациенток контрольной группы представлен в табл. 3.
Таблица 3. Сравнение объемов кровопотери при родоразрешении
| Параметр распределения | Кровопотеря, мл | |
| 1-я группа (n=70) | 2-я группа (n=35) | |
| Минимум | 240 | 550 |
| Медиана [25%; 75%] | 530 [450; 615] | 950 [765; 1200] |
| Максимум | 2570 | 2000 |
Патологическая кровопотеря (объемом ≥1000 мл) отмечена у 14 (40%) из 35 беременных, не получающих терлипрессин интраоперационно. У беременных этой группы исследовали факторы риска кровотечения, а также эта группа взята в качестве обучающей выборки для разработки прогностической модели риска развития кровотечения. Кровотечение объемом >1000 мл было у 3 (4,3%) из 70 пациенток, получающих терлипрессин.
Аналогично результатам нашего исследования значительное уменьшение частоты развития патологической кровопотери при применении терлипрессина продемонстрировано в работе Ю.С. Распопина и соавт. (2022). Однако в мировой литературе мы не встретили ни одной работы о применении терлипрессина с целью профилактики патологической кровопотери у пациенток высокого риска [16].
Исследование факторов риска акушерского кровотечения проводили методом логистической регрессии, откликом была переменная бинарного типа «кровотечение >1000 мл» с вариантами значений 1/0 (кровотечение есть/нет). Независимыми переменными являлись все показатели, которые регистрировались на этапе до операции, а именно: показатели центральной гемодинамики и работы сердца, показатели лейкоцитарной формулы крови и биохимические показатели крови, а также ряд показателей свертывающей системы крови.
Для оценки общей информативности каждого показателя в отношении кровотечения >1000 мл сначала проведен однофакторный анализ. В итоге получено, что только три показателя — ЧСС, УО и шоковый индекс (ШИ) статистически значимо ассоциированы с кровопотерей >1000 мл. Так, увеличение ЧСС на единицу измерения связано с увеличением отношения шансов (ОШ) кровотечения объемом >1000 мл на 17% (p=0,010); увеличение УО на единицу измерения связано со снижением ОШ кровотечения объемом >1000 мл на 6% (p=0,017); увеличение ШИ на 0,1 единицы измерения связано с увеличением ОШ кровотечения объемом >1000 мл в 4,3 раза (p=0,017).
Результаты многофакторного анализа для отдельных параметров и соответствующие результаты однофакторного анализа для сравнения представлены в табл. 4.
Таблица 4. Сравнение результатов однофакторного и многофакторного анализа ассоциативной связи показателей, измеренных на этапе до операции с кровопотерей объемом более 1000 мл
| Показатель | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||||
| ОШ | 95% ДИ | p | ОШ | 95%ДИ | p | |
| ЧСС | 1,17 | [1,04; 1,32] | 0,010 | 1,36 | [1,02;1,83 ] | 0,046 |
| ССС (100 ед.) | 1,14 | [0,99; 131] | 0,058 | 1,05 | [0,75; 1,47] | 0,777 |
| УО | 0,94 | [0,89; 1,00] | 0,017 | 0,93 | [0,80; 1,08] | 0,374 |
| Шоковый индекс, 0,1 ед. | 4,32 | [1,30; 14,39] | 0,017 | 0,43 | [0,03; 5,27] | 0,507 |
| Билирубин | 0,79 | [0,58; 1,09] | 0,139 | 0,61 | [0,32; 1,17] | 0,130 |
| Общий белок | 0,99 | [0,85; 1,16] | 0,183 | 0,97 | [0,78; 1,20 ] | 0,790 |
| Калий | 2,66 | [0,72; 9,91] | 0,141 | 0,12 | [0,01; 2,79] | 0,189 |
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; ССС — системное сосудистое сопротивление; УО — ударный объем.
С целью удалить малоинформативные показатели проведен заключительный этап анализа факторов риска методом логистической регрессии с пошаговым исключением неинформативных переменных (табл. 5).
Таблица 5. Коэффициенты прогностической формулы для оценки риска кровопотери ≥1000 мл
| Показатель | Коэффициент (СО) | ОШ | 95% ДИ | p |
| Сдвиг | –8,87 (6,58) | 0,00014 | [0,00; 56,08] | 0,178 |
| ЧСС | 0,19 (0,08) | 1,21 | [1,03; 1,41] | 0,026 |
| УО | –0,077(0,036) | 0,93 | [0,86; 0,99] | 0,031 |
| Билирубин | –0,49 (0,27) | 0,61 | [0,36; 1,04] | 0,070 |
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; УО — ударный объем.
Результаты данного анализа указывают на то, что статистически значимыми факторами риска кровотечения объемом >1000 мл из исходно представленных показателей являются только исходные уровни ЧСС и УО. При этом увеличение ЧСС на единицу измерения связано с увеличением ОШ кровотечения >1000 мл на 21% (p=0,026), увеличение УО на единицу измерения связано со снижением ОШ кровотечения объемом >1000 мл на 7% (p=0,031).
Классическими маркерами гемодинамической стабильности являются не только ЧСС и АД, но также цвет и температура кожи, диурез [22], которые могут меняться не только из-за объема кровопотери, но из-за других факторов, таких как боль, переохлаждение, прием анальгетиков, бета-блокаторов и т.п. [23].
Известно, что ЧСС выше 100—120 ударов в минуту регистрируется, когда пациенты теряют около 750—1500 мл объема крови, в то время как снижение уровня артериального давления наблюдается, когда пациенты теряют от 1500 мл до 2000 мл объема крови [24]. У исследуемых нами пациенток обеих групп медиана значений ЧСС не достигала этих критических уровней.
В нашем исследовании из многих возможных предикторов акушерского кровотечения статистически значимыми оказались только показатели ЧСС и УО, измеренные до начала оперативного вмешательства. Аналогичные результаты получены R.C. Pacagnella и соавт. (2021). Показано, что ЧСС положительно коррелирует с объемом кровопотери. Точка отсечения ЧСС 105 ударов в минуту, измеренная между 21-й и 40-й минутами после родов, выявляла кровопотерю ≥1000 мл со специфичностью 90% [25]. При этом следует отметить, что в отличие от этих авторов в нашем исследовании ШИ не продемонстрировал прогностической значимости.
Известно, что в процессе беременности происходят изменения во всех органах и системах. Повышение ЧСС и УО, свидетельствующее о высокой вероятности развития тяжелой кровопотери, по всей видимости, связано с формированием большего количества коллатералей сосудистого русла, требующего усиления работы сердечно-сосудистой системы, особенно у пациенток с осложнениями беременности (миома, многоплодная беременность, рубцы на матке (2 и более), предлежание плаценты).
Прогностическая формула для оценки риска развития кровотечения >1000 мл у пациенток, не получающих интраоперационно терлипрессин, включает три показателя, измеренных за час до операции, а именно ЧСС, УО и уровень билирубина.
ОШ=exp(–8,87+0,19·ЧСС–0,077·УО– –0,49·уровень билирубина)
Вероятность=ОШ/(1+ОШ)
Порог классификации при максимальной точности данной прогностической модели, равной 88,6%, находится на уровне 0,513. Для этого порога чувствительность модели 85,7%, специфичность 90,6% (рис. 2). Полученное значение показателя AUC свидетельствует о хорошей прогностической эффективности данной формулы, ROC-кривая прогностической формулы оценки риска кровопотери >1000 мл при выбранном пороге классификации 0,513 продемонстрирована на рис. 3 на цв. вклейке.
Рис. 2. Точность, чувствительность и специфичность прогностической формулы при выбранном пороге классификации 0,513.
Рис. 3. ROC-кривая прогностической формулы оценки риска кровопотери более 1000 мл при выбранном пороге классификации 0,513.
Необходимо подчеркнуть, что данная модель прогноза кровотечения объемом >1000 мл разработана исключительно для целевой популяции беременных женщин с угрозой кровотечения, с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и/или осложнениями текущей беременности (миома, многоплодная беременность, рубцы на матке (2 и более), предлежание плаценты). В связи с этим данная модель не может быть распространена на общую популяцию беременных. Для создания моделей прогноза кровотечения объемом >1000 мл при других акушерских патологических состояниях необходимы отдельные исследования.
Выводы
1. Статистически значимыми факторами риска развития акушерского кровотечения объемом более 1000 мл являются только исходные показатели частоты сердечных сокращений и ударного объема. При этом увеличение частоты сердечных сокращений на единицу измерения связано с увеличением отношения шансов развития кровотечения более 1000 мл на 21% (p=0,026), увеличение ударного объема на единицу измерения связано со снижением отношения шансов кровотечения объемом более 1000 мл на 7% (p=0,031).
2. Прогностическая формула для оценки риска развития кровотечения более 1000 мл у пациенток, интраоперационно не получающих терлипрессин, включает значения показателей частоты сердечных сокращений, ударного объема и уровня билирубина, измеренных за час до операции. Чувствительность модели 85,7%, специфичность 90,6% Полученное значение показателя AUC=0,915 свидетельствует о хорошей прогностической эффективности данной формулы.
3. Терлипрессин является эффективным препаратом для предотвращения патологической периоперационной кровопотери объемом более 1000 мл, при этом его введение в мышцу матки не оказывает влияния на системную гемодинамику.
Участие авторов. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации — разработке концепции и дизайна статьи, сборе, обработке и статистическом анализе данных, написании и редактировании статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.