Введение
Метгемоглобинемия — клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением уровня метгемоглобина в крови (более 1,5—2,0%), обусловленным врожденными нарушениями в системе метаболизма гемоглобина и/или окислительным дисбалансом вследствие приема различных химических агентов. Основа патогенеза метгемоглобинемии — окисление Fe2+ в составе гема до Fe3+, образующийся при этом метгемоглобин связывает кислород намного хуже дезоксигемоглобина, вследствие чего снижается кислородная емкость крови. Кроме того, метгемоглобин вызывает сдвиг влево кривой диссоциации оксигемоглобина, что приводит к повышению сродства гемоглобина к кислороду и к ухудшению отдачи кислорода в тканях. Метгемоглобин представляет собой естественный окисленный метаболит гемоглобина, который в норме образуется в организме, однако не превышает при этом физиологического уровня 1—2% [1, 2].
Системный цианоз (порогом видимости цианоза считается уровень метгемоглобина в крови более 10%), сохраняющийся на фоне оксигенотерапии, а также неспецифические признаки тканевой гипоксии — характерные симптомы метгемоглобинемии. Диагностика данного состояния зачастую бывает затруднена вследствие полиморфизма и неспецифичности клинической картины, необходимости лабораторного подтверждения метгемоглобинемии, для чего клиницист должен иметь определенную настороженность. Ранняя диагностика имеет ключевое значение для эффективной терапии [3].
Различают первичные и вторичные метгемоглобинемии. Первичные (наследственные) метгемоглобинемии: наследственные энзимопенические метгемоглобинемии — доброкачественные (типы I, III, IV); генерализованные (тип II); гемоглобинопатии, обусловленные присутствием аномальных гемоглобинов группы М (М-гемоглобинопатия, гемоглобиноз М); вторичные (приобретенные, токсические) метгемоглобинемии: токсические экзогенного происхождения; токсические эндогенного происхождения.
Приобретенные формы метгемоглобинемии более распространены по сравнению с врожденными формами. Оценка заболеваемости в реальной клинической практике сложна, и, возможно, их частота значительно выше, чем это отображается в документации и медицинской статистике [4]. Приобретенная метгемоглобинемия чаще встречается у недоношенных и детей младше 4 мес жизни, что обусловлено следующими факторами: высоким уровнем фетального гемоглобина, который может окисляться легче, чем гемоглобин взрослого типа; низкой активностью цитохром-b5-редуктазы; низкой кислотностью желудочного сока у младенцев, что способствует пролиферации бактерий с возможной конверсией пищевых нитратов в нитриты [5].
Наиболее частой причиной развития приобретенных метгемоглобинемий является попадание в организм лекарственных препаратов и химических веществ, являющихся метгемоглобинообразователями, таких как органические и неорганические нитриты и нитраты; местные анестетики; сульфат меди; хлорит натрия, карбонат аммония, 2,4-динитрофенол; противомалярийные препараты (хлорохин); противоопухолевые средства (циклофосфамид, ифосфамид, флутамид); анальгетики и антипиретики (ацетаминофен, ацетанилид, фенацетин и целекоксиб); гербициды и инсектициды; метиленовый синий (высокие дозы или у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), индигокармин; антисептики (резорцин); противорвотные препараты (метоклопрамид); антибиотики (сульфаниламиды, нитрофураны и парааминосалициловая кислота); промышленные/бытовые агенты (анилиновые красители, нитробензол, нафталин, аминофенол и нитроэтан — средство для удаления лака) [1].
Классификация метгемоглобинемии [6], основанная на содержании уровня метгемоглобина в крови, а также на наиболее частых ее проявлениях, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Классификация степени тяжести метгемоглобинемии
| Уровень метгемоглобина, % | Клинические признаки |
| <10 | Снижение уровня сатурации по данным пульсоксиметра, изменение цвета кожи (бледный, серый, синюшный) |
| 10—30 | Цианоз, шоколадно-коричневый цвет артериальной крови, спутанность сознания |
| 30—50 | Одышка, головокружение, синкопе, спутанность сознания, боль в груди, учащенное сердцебиение, головная боль, выраженная слабость |
| 50—70 | Тахипноэ, метаболический ацидоз, боль в груди, аритмия, головная боль, судороги, делирий, угнетение сознания до комы |
| >70 | Тяжелая гипоксемия, летальный исход |
Первым шагом при лечении метгемоглобинемии является прекращение действия метгемоглобинообразующего агента [7]. Основой патогенетической терапии служит введение метилтиониния хлорида (метиленовый синий, в Российской Федерации не зарегистрирован). Лечение начинается с внутривенного введения (в течение 3—5 мин) метиленового синего в дозе 1—2 мг на 1 кг массы тела. При необходимости введение можно повторить через 30 мин в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. Лицам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы вводить метиленовый синий категорически запрещено в связи с высоким риском развития массивного внутрисосудистого гемолиза. Противопоказана терапия метиленовым синим при приеме серотонинергических антидепрессантов в связи с резким увеличением вероятности развития серотонинового синдрома. При отсутствии метиленового синего, наличии противопоказаний, а также в качестве дополнительной терапии может быть применена аскорбиновая кислота внутривенно. Рекомендованные дозы аскорбиновой кислоты сильно различаются в разных источниках — от 500 мг каждые 12 ч до 5 г каждые 6 ч. Проводится инсуффляция увлажненного кислорода, при наличии показаний — искусственная вентиляция легких (ИВЛ). В тяжелых случаях, при отсутствии эффекта от перечисленной терапии, может быть рассмотрено обменное переливание крови [6].
При анализе литературы обнаружено несколько описаний клинических случаев, в которых отмечены острый коронарный синдром (ОКС) либо его отдельные признаки, такие как боль в груди, одышка, ишемические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), нарастание уровня кардиоспецифических маркеров, у больных с метгемоглобинемией. В большинстве случаев коронароангиография (КАГ) не проводилась в связи с быстрым регрессом симптомов заболевания либо спонтанно, либо на фоне терапии [8—11]. В случае, описанном L. Mommers и соавт., больному с метгемоглобинемией на фоне приема поддельных таблеток силденафила («Виагры») выполнена КАГ, обнаружено тяжелое атеросклеротическое трехсосудистое поражение, однако на фоне терапии метиленовым синим в дозе 200 мг внутривенно наступила быстрая положительная динамика, реваскуляризация не проводилась [12].
Клиническое наблюдение 1
Пациентка Т., 69 лет, госпитализирована в шоковый зал ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ» с диагнозом при направлении «острый коронарный синдром без подъема сегмента ST». В анамнезе длительное время гипертоническая болезнь (ГБ) III степени, постинфарктный кардиосклероз с неизвестным сроком давности (установлен ретроспективно). За 5 мес до настоящей госпитализации в плановом порядке больной выполнены КАГ, бифуркационное стентирование ствола левой коронарной артерии, передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ), огибающей ветви, после чего клиника стенокардии не отмечалась. За 3 мес до госпитализации по поводу выявленной злокачественной опухоли больной проведена субтотальная резекция желудка. Амбулаторно пациентка получала терапию по поводу ишемической болезни сердца с недавним стентированием, препараты железа в связи с хронической железодефицитной анемией, а также препарат «Алмагель A» (алюминия гидроксид гель, магния гидроксид паста, бензокаин) в связи с клиникой эрозивного гастрита культи желудка и явлениями рефлюкс-эзофагита. За 3 дня до госпитализации стала отмечать нарастающую выраженную слабость, одышку при минимальной физической нагрузке, рецидивирующие боли давящего характера в грудной клетке, в связи с этим вызвана бригада скорой медицинской помощи.
При поступлении обращали на себя внимание выраженный диффузный цианоз, умеренное тахипноэ (частота дыхания 22 в минуту) при уровне сатурации 85%, аускультативная картина в легких без особенностей, синусовая тахикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) 102 удара в минуту).
На ЭКГ при поступлении: ритм синусовый, ЧСС 105 уд/мин. Подъем сегмента ST в отведении aVR, депрессия сегмента ST до 5 мм в отведениях I, II, avF, V2—V6 (рис. 1).
Рис. 1. Клиническое наблюдение 1. Результаты ЭКГ при поступлении.
Осуществлен забор крови на анализ кислотно-основного состояния (КОС) артериальной крови: выявлены значительное повышение уровня метгемоглобина (38,5%), незначительный компенсированный метаболический ацидоз, уровень PO2 70,4 мм рт.ст. (индекс P/F 335,2) при уровне SpO2 87% (табл. 2).
Таблица 2. Данные кислотно-основного состояния у пациентки Т. при поступлении и после лечения
| Показатель | Результаты обследования | |
| при поступлении | после лечения | |
| pH | 7,431 | 7,423 |
| ctHb, г/л | 136 | 131 |
| pO2, мм рт.ст. | 70,4 | 88,9 |
| pCO2, мм рт.ст. | 30,1 | 33,6 |
| SaO2, % | 87 | 96,9 |
| MetHb, % | 38,5 | 0 |
| Лактат, ммоль/л | 1,8 | 1,1 |
| ВЕ, ммоль/л | –3,56 | –2,53 |
С учетом известной ишемической болезни сердца, недавнего стентирования высокого риска (бифуркационное стентирование методом culotte), наличия признаков очень высокого риска неблагоприятного исхода (рецидивирующая боль в груди, ишемические изменения на ЭКГ) в экстренном порядке выполнена диагностическая КАГ. Примечательно, что в момент пункции бедренной артерии отмечен темный, шоколадно-коричневый цвет артериальной крови — артериальное позиционирование подтверждено при рентгеноскопии, исследовании КОС крови. По данным КАГ: тип коронарного кровообращения правый. Хроническая окклюзия правой коронарной артерии и ветви тупого края (данные изменения отмечены на предыдущей КАГ). Ранее установленные стенты проходимы, без признаков тромбоза/рестеноза. В дистальной трети ПМЖВ стеноз 90%, кровоток TIMI2. С учетом клинических и инструментальных данных обследования выполнены транслюминальная балонная ангиопластика, стентирование ПМЖВ одним стентом — с хорошим ангиографическим результатом. После вмешательства уже на операционном столе отмечена положительная динамика в виде полного регресса загрудинной боли, уменьшения одышки.
В блоке кардиореанимации выполнена эхокардиография, выявлены участки нарушения локальной сократимости в зоне ответственности ПМЖВ, фракция выброса не снижена. Обращало на себя внимание повышение уровня тропонина I (7,4 нг/мл при референсном значении до 0,06 нг/мл).
Лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ): натрия хлорид 0,9% 1000 мл внутривенно капельно; тикагрелор 180 мг нагрузочная доза, далее 90 мг 2 раза в день; ацетилсалициловая кислота 125 мг в сутки; бисопролол 7,5 мг в сутки; лизиноприл 2,5 мг в сутки; аторвастатин 80 мг в сутки; омепразол 20 мг в сутки; аскорбиновая кислота в суммарной дозе 15 200 мг (из расчета 200 мг на 1 кг массы тела) в 4 приема в течение одних суток.
На фоне проводимого лечения в течение последующих 12 ч достигнута отчетливая положительная динамика в виде полного регресса одышки и диффузного цианоза, нормализации газового состава крови (см. табл. 2), исчезла потребность в инсуффляции увлажненного кислорода. В динамике отмечен регресс изменений на ЭКГ (рис. 2).
Рис. 2. Клиническое наблюдение 1. Результаты ЭКГ после лечения.
Через двое суток от момента госпитализации больная была переведена в кардиологическое отделение, а через неделю в удовлетворительном состоянии была выписана из стационара.
Таким образом, метгемоглобинемия в данном случае, вероятно, развилась на фоне приема препарата «Алмагель A», в состав которого входит бензокаин, метгемоглобинообразующий агент. Выраженная гемическая гипоксия в условиях имевшегося исходно дефицита коронарного кровотока спровоцировала развитие острого повреждения миокарда с типичной клиникой ОКС и повышением уровня лабораторных маркеров повреждения миокарда. Несмотря на тот факт, что метгемоглобинемия может проявляться типичной клинической картиной ОКС, наличие известной ишемической болезни сердца и недавнее стентирование высокого риска послужили поводом для проведения КАГ, а выявленная компрометация кровотока привела к решению о необходимости чрескожного коронарного вмешательства.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка Е., 40 лет, 06.02.23 доставлена в стационар с диагнозом при направлении «ОКС без подъема сегмента ST». Ухудшение состояния произошло в день обращения, когда резко встала с постели: ощутила выраженное головокружение, слабость, шум в ушах, отметила синюшность губ и рук. Вызвала бригаду скорой медицинской помощи; в связи с изменениями на ЭКГ с подозрением на ОКС доставлена в РСЦ ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ».
Из анамнеза известно, что с 31.01.23 по 03.02.23 находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ», куда доставлена бригадой скорой медицинской помощи и госпитализирована с диагнозом «острый аппендицит (?)». Проведена диагностическая лапароскопия, выявлен острый мезаденит. Пациентка выписана в стабильном состоянии с рекомендациями по лечению: омепразол 20 мг 2 раза в день, курс пробиотиков. После выписки, игнорируя рекомендации, продолжила принимать препарат «Алмагель A» по 3—4 мерные ложки 4 раза в день, что соответствует дозе бензокаина 1308—1744 мг/сут и в 2 раза превышает максимальную дозу, рекомендованную производителем.
Больная поступила в тяжелом состоянии. При объективном исследовании отмечены выраженный диффузный цианоз, умеренное тахипноэ, уровень SpO2 82%, аускультативная картина легких без особенностей. Начата инсуффляция увлажненного кислорода со скоростью потока 10 л/мин, на фоне чего не произошло значимого прироста уровня сатурации (84%), цианоз не регрессировал. При исследовании КОС артериальной крови выявлена метгемоглобинемия (51%), уровень pO2 69,4 мм рт.ст. (табл. 3).
Таблица 3. Данные кислотно-основного состояния у пациентки Е. при поступлении и после лечения
| Показатель | Результаты обследования | |
| при поступлении | после лечения | |
| pH | 7,462 | 7,417 |
| ctHb, г/л | 141 | 140 |
| pO2, мм рт.ст. | 69,4 | 88,4 |
| pCO2, мм рт.ст. | 31 | 34 |
| SaO2, % | 84 | 100 |
| MetHb, % | 51,0 | 7,0 |
| Лактат, ммоль/л | 3,4 | 1,4 |
| ВЕ, ммоль/л | –1,39 | 0,45 |
На ЭКГ при поступлении отмечен синусовый ритм, ЧСС 120 ударов в минуту, ритм правильный, электрическая ось сердца нормальная, депрессия сегмента ST до 4 мм в I, II, V2—V6 отведениях (рис. 3).
Рис. 3. Клиническое наблюдение 2. Результаты ЭКГ при поступлении.
Выполнена эхокардиография, зон нарушения локальной сократимости нет, сократительная способность сердца удовлетворительная (ФВ 56%). При рентгенографии органов грудной клетки значимой патологии не было.
Лечение в ОРИТ: инфузионная терапия в объеме 1000 мл/сут; аскорбиновая кислота в суммарной дозе 18 000 мг/сут.
На фоне лечения достигнута отчетливая положительная динамика: цианоз, одышка, десатурация регрессировали, уровень метгемоглобина в крови снизился до незначительного. На повторной ЭКГ ишемические изменения отсутствовали (рис. 4). Уровень тропонина I при поступлении и через 6 ч был в пределах референсных значений — 0,04—0,05 нг/мл. Через 4 дня от момента госпитализации пациентка в удовлетворительном состоянии была выписана из стационара.
Рис. 4. Клиническое наблюдение 2. Результаты ЭКГ после лечения.
Исходя из анамнеза пациентки, можно предположить, что острая метгемоглобинемия развилась на фоне бесконтрольного приема препарата «Алмагель A», в состав которого входит бензокаин, метгемоглобинообразующий агент. Согласно аннотации, в 5 мл суспензии содержится 109 мг бензокаина. С учетом этого пациентка получала препарат в дозе 1308—1744 мг/сут. В данном клиническом случае в связи с отсутствием типичной клиники стенокардии, низкой вероятностью развития ишемической болезни сердца с учетом возраста и женского пола, быстрого регресса симптомов и изменений на ЭКГ на фоне лечения вероятность повреждения коронарного русла и наличия показаний к чрескожному коронарному вмешательству расценена как низкая. От проведения КАГ было решено отказаться.
Обсуждение
Клиническая картина метгемоглобинемии в первую очередь определяется проявлениями гемической гипоксии, такими как одышка, головокружение, обмороки, боль в груди, сердцебиение, головная боль, усталость, тахипноэ, метаболический ацидоз, аритмия, судороги, различные формы спутанности и угнетения сознания вплоть до комы, причем наличие или отсутствие тех или иных признаков тесно коррелирует с уровнем метгемоглобина [6].
Кроме классических признаков тканевой гипоксии для метгемоглобинемии характерен ряд специфических особенностей:
1. Феномен рефрактерной гипоксемии, характеризующийся отсутствием нарастания уровня сатурации на фоне повышения фракции вдыхаемого кислорода (инсуффляция увлажненного кислорода, ИВЛ) и связанный в первую очередь с особенностями работы современных пульсоксиметров и свойством метгемоглобина одинаково хорошо поглощать как красные, так и инфракрасные волны. Для больных, у которых уровень метгемоглобина больше 30%, при проведении стандартной пульсоксиметрии характерны значения уровня сатурации в районе 85%, вне зависимости от тяжести заболевания, уровней оксигемоглобина и дезоксигемоглобина [13].
2. Выраженный диффузный цианоз, не соответствующий уровню сатурации крови. Эта особенность также связана со свойствами метгемоглобина поглощать и отражать цветовые волны разной длины. Для больных с высоким уровнем дезоксигемоглобина (например, при тяжелой дыхательной недостаточности) появление диффузного цианоза характерно при уровне SpO2 менее 70—75%, при метгемоглобинемии же часто достаточно уровня метгемоглобина в крови более 10%, а уровень дезоксигемоглобина может быть близким к нулю.
3. Несоответствие парциального давления кислорода уровню сатурации в артериальной крови, поскольку уровень PaO2 ассоциирован не только с количеством связанного эритроцитами кислорода, но и с функцией легких и фракцией кислорода во вдыхаемом воздухе. Этот феномен характерен и для других состояний, сопровождающихся образованием патологического гемоглобина, а именно карбокси- и сульфометгемоглобинемии.
4. Темный, шоколадно-коричневый цвет крови. Для больниц, в которых нет возможности лабораторного определения уровня метгемоглобина, специально разработана цветовая диаграмма, с которой можно сравнить образцы крови [14].
На сегодняшний день местные анестетики по-прежнему имеют большое значение для практической медицины и очень часто используются при ведении больных хирургического и терапевтического профиля [15]. В мире выполняется огромное количество небольших поверхностных операций, стоматологических вмешательств, болезненных процедур и лечебных интервенций с использованием препаратов этой фармакологической группы. Местные анестетики считаются достаточно безопасными препаратами, но все же их применение может сопровождаться развитием побочных эффектов и даже жизнеугрожающих состояний [16—18]. Эти препараты являются распространенной причиной метгемоглобинемии [19]. В 2007 г. в JAMA Internal Medicine опубликованы результаты семилетнего исследования. Из 28 478 больных, которым проводилась чреспищеводная эхокардиография с применением местного анестетика бензокаина, метгемоглобинемия развилась у 19 (1 случай на 1499 исследований). У 18 больных на фоне терапии метиленовым синим отмечалась выраженная стойкая положительная динамика, один случай разрешился спонтанно. Факторами риска оказались сепсис, анемия и госпитализация, в связи с этим авторы рекомендовали минимизировать применение бензокаина у пациентов данных групп [20].
Широко известно, что ряд некоронарных заболеваний, в патогенезе которых имеет место гемическая или тканевая гипоксия, может вызывать клинические проявления ишемической болезни сердца, оказывать отягчающее влияние на характер течения основного заболевания. Возможным механизмом представляется усиление симпатической активности и сердечного выброса за счет индуцированной гипоксией длительной вазодилатации, что приводит к гипертрофии левого желудочка, увеличению размеров сердца и, соответственно, к повышению потребления кислорода [21]. У пациентов с ишемической болезнью сердца отмечена сниженная толерантность миокарда к низким уровням гемоглобина по сравнению со здоровыми лицами [22].
Логично, что по своему клиническому эффекту метгемоглобинемия эквивалентна другим синдромам, сопровождающимся сопоставимым снижением кислородонесущей функции крови, таким как анемии различного генеза, отравление угарным газом с развитием карбоксигемоглобинемии. Во всех этих случаях снижается концентрация доступного кислорода, что вызывает депрессию аэробного метаболизма во всех органах с преимущественным повреждением наиболее чувствительных к гипоксии мозга и миокарда. В результате тяжелой гемической гипоксии, связанной с образованием патологических гемоглобинов, может развиться инфаркт миокарда при интактном коронарном русле. Явления кардиодилатации (вторичная дилатационная кардиомиопатия), клиника сердечной недостаточности, миокардита могут сохраняться в течение месяцев после перенесенной интоксикации [23]. Клиника ишемии миокарда при карбоксигемоглобинемии без ожогового поражения дыхательных путей манифестирует в 37% случаев [24].
Известно, что анемия при ОКС имеет доказанное неблагоприятное прогностическое значение. Ее влияние на исход, по-видимому, не зависит ни от основных причинных факторов, чаще всего множественных, ни от времени ее возникновения (будь то существовавшая ранее или развившаяся во время госпитализации либо при последующем наблюдении). В обоих случаях показано, что анемия является независимым предиктором краткосрочной и долгосрочной смертности при ОКС [25—29]. N.C. Meneveau и соавт. помимо признания анемии как независимого фактора риска смерти при ОКС предлагают включить ее наравне с другими факторами в шкалу риска GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) для более точного прогноза [25].
Привычный для клиницистов диагностический тест — ЭКГ при метгемоглобинемии демонстрирует неспецифические изменения, которые отражают степень гипоксии миокарда и нарушения коронарного кровообращения. В тяжелых случаях на ЭКГ отмечаются явления локального нарушения коронарного кровообращения, как при инфаркте миокарда. Указанные изменения чаще всего носят транзиторный характер и быстро исчезают по мере снижения концентрации патологического гемоглобина и улучшения общего состояния больного. Однако в случае имеющегося исходного дефицита коронарного кровотока изменения могут быть стойкими, иметь характерную динамику и сопровождаться повышением уровня биохимических маркеров повреждения миокарда.
Заключение
Описанные клинические случаи демонстрируют сложности диагностики метгемоглобинемии, в очередной раз подчеркивают ценность сбора анамнестических данных, а также исследования кислотно-основного состояния и газов крови. Пациенты с острой метгемоглобинемией могут быть маршрутизированы в отделение неотложной кардиологии, так как данное состояние может имитировать клиническую картину острого коронарного синдрома у лиц даже без факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы и приводить к острому повреждению миокарда (инфаркту) на фоне исходного дефицита коронарного кровотока.
Врачам разных специальностей, ведущих экстренный прием, следует быть клинически настороженными в отношении не только приобретенной метгемоглобинемии, но и бессимптомного течения врожденной метгемоглобинемии при наличии неспецифических кардиореспираторных нарушений и центрального цианоза, устойчивого к кислородотерапии. Это позволит правильно установить диагноз и как можно раньше, на уровне отделения первого контакта, начать патогенетическую терапию, а также избежать лишних исследований и возможных фатальных осложнений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.