Некротизирующий саркоидный гранулематоз (НСГ) - продуктивный васкулит мелких артерий и вен с образованием массивных скоплений саркоидоподобных гранулем, сопровождающийся ишемическим некрозом разной степени выраженности и давности. Заболевание поражает исключительно легкие. Этиология и патогенез НСГ остаются малоизученными из-за редкого выявления этого заболевания, отсутствия патогномоничных лабораторных, лучевых и функциональных критериев. Согласно мировому опыту, основным методом диагностики НСГ остается морфологическое исследование [1-4].

Термин «некротизирующий саркоидный гранулематоз» был впервые предложен в 1973 г. А. Liebov [5]. Автор описал 11 наблюдений пациентов, в биоптатах легких которых гистологически был выявлен продуктивный васкулит. Васкулит сопровождался наличием саркоидоподобных гранулем с образованием конгломератов и некротическими изменениями. При этом отсутствовала внутригрудная лимфаденопатия, характерная для саркоидоза. У этих пациентов наступала регрессия процесса спонтанно или после непродолжительной терапии.

Это заболевание встречается редко. Достоверных данных о его распространенности до настоящего времени в доступной нам литературе не отмечено.

Патологический процесс чаще поражает женщин, чем мужчин, в соотношении 2,2:1. Возраст пациентов значительно варьирует, в среднем 49 лет (от 11 до 75 лет) [6, 7].

Рентгенологический метод исследования выявляет преимущественно односторонние очаговые диссеминаты в виде узелков или узелковых инфильтратов более 1 см в диаметре [1]. Инфильтраты располагаются субплеврально или периваскулярно, как правило в нижних, реже средних отделах легкого, сочетаясь с мелкоочаговой диссеминацией. Описано и двустороннее поражение легких с формированием полостей как в узелках, так и в инфильтрате [6]. Первоначально заболевание может начинаться с развития мелкоочаговой диссеминации легких, которая впоследствии трансформируется в узелковые образования. При вовлечении в патологический процесс плевры развивается экссудативный плеврит с накоплением экссудата до 200 мл, который обычно носит эпизодический характер [8, 9]. Позитронно-эмиссионная томография выявляет накопление флюородеоксиглюкозы в участках консолидации легочной ткани [1, 6, 8, 9].

В 20% случаев пациенты не предъявляют каких-либо определенных жалоб, хотя у всех имеются рентгенологические изменения в легких. Респираторные симптомы НСГ неспецифичны: кашель, поверхностное дыхание, боль в грудной клетке. Реже больные жалуются на лихорадку и слабость. Легочные функциональные тесты могут показывать различные отклонения: снижение форсированного жизненного объема легких и артериальную гипоксемию. Результаты лабораторных анализов обычно указывают на ускорение СОЭ до 40-85 мм/ч. В сыворотке крови повышено содержание JgM, JgG. Внелегочные проявления (в частности, почечные) и поражение верхних дыхательных путей крайне редки. Лишь у 10% больных встречается прикорневая лимфаденопатия. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В ряде наблюдений сообщается об изменениях в паратрахеальных и внутригрудных лимфатических узлах, характер которых неясен [1, 5, 6]. В таких случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с саркоидозом, туберкулезом и др.

Макроскопически ткань легкого в области патологического участка имеет мелкобугристый характер. На разрезе определяются множественные мелкие просовидные, нечетко контурирующие белесовато-сероватые уплотнения от 1 до 3-4 см в диаметре, имеющие округлую, овальную или вытянутую форму. На разрезе поверхность уплотнений зернистая, гомогенная, светло-серого цвета, местами с участками, напоминающими казеозный некроз в фазе организации. Перифокально можно увидеть более мелкие полупрозрачные высыпания размером до 0,1 см. Плевра в области поражения несколько утолщена, белесоватого оттенка (рис. 1).

Микроскопически НСГ характеризуется наличием васкулитов мелких ветвей легочной артерии, реже - вен с наличием в стенках сосудов одиночных или сливающихся в конгломераты гранулем (рис. 2, а, б).

Гранулемы и/или конгломераты располагаются в среднем слое сосуда, растягивая эластический каркас и адвентицию (см. рис. 2, а). Гранулемы имеют «оплавленный» вид. Растущие гранулемы сдавливают просвет сосуда вплоть до полного его спадения (см. рис. 2, б). В сосудах, где просвет частично сохранен, можно наблюдать умеренную пролиферацию эндотелия, утолщение базальной мембраны, отек и гиалиноз стенок (см. рис. 2, б). Гранулемы при НСГ в основном состоят из гистиоцитов, плазматических, многоядерных гигантских клеток типа инородных тел и Пирогова-Лангханса, лимфоцитов, немногочисленных лейкоцитов, преимущественно эозинофильных (рис. 3, а, б). Гистиоциты имеют округлое или вытянутое ядро с плотным хроматином и маленьким ядрышком. Ядра расположены в основном центрально, реже - эксцентрично. Гистиоциты отличаются от эпителиоидных клеток округлой формой, меньшими размерами, гиперхромным ядром, более интенсивным окрашиванием цитоплазмы с наличием в отдельных клетках фагосом.

Макрофаги располагаются как в центре, где могут достигать крупных размеров (более 150 мкм), так и по периферии гранулем. В макрофагах определяются светлые фагоцитарные вакуоли, иногда фрагменты лимфоцитов. В ряде случаев центральная часть гранулемы может содержать небольшую зону фибриноидного некроза.

Формирование конгломератов при НСГ носит волнообразный характер и происходит при наличии выраженных признаков васкулита. В связи с тем что точную локализацию гранулем при НСГ определить не всегда возможно, некоторые авторы допускают их расположение не только в стенках сосудов, но и в более отдаленных участках легочной ткани. Помимо конгломератных гранулем, в легочной ткани определяются разновеликие очаги гиалиноза. Они имеют преимущественно гомогенную структуру, не содержат клеточных элементов воспаления и ядерного материала. В центре очага при окраске орсеином определяются стенки спавшихся сосудов, небольшие скопления гемосидерина. Очаг гиалиноза имеет волнистый контур за счет постоянно сливающихся между собой новообразованных гранулем, расположенных в стенках сосудов (рис. 4).

Конгломератные гранулемы и очаги гиалиноза при НСГ могут располагаться субплеврально: без поражения плевры или вовлекая ее в воспалительный процесс. В случаях поражения плевры она неравномерно утолщена за счет сливающихся гранулем. В центре таких гранулем чаще, чем в легочной ткани, встречаются очаги фибриноидного некроза (рис. 5).

Характерными фоновыми изменениями легочной паренхимы при НСГ являются полнокровие сосудов с эритродиапедезом и участками кровоизлияния различного масштаба. В просвете альвеол видны эритроциты и сидерофаги. За пределами очагов легочная ткань преимущественно сохраняет свою гистоархитектонику без признаков альвеолита и интерстициального фиброза.

Прикорневые лимфатические узлы при НСГ могут быть увеличены. При этом гистологически лимфоидная ткань частично или полностью замещена гранулематозным воспалением с преобладанием гистиоцитов. Разновеликие гранулемы сливаются между собой, могут иметь зоны фибриноидного некроза и признаки гиалинизации разной степени выраженности.

Некротизирующий саркоидный гранулематоз отличается доброкачественным течением с благоприятным прогнозом и самоизлечением в ряде случаев [1, 6, 9]. Пациенты с таким диагнозом хорошо лечатся кортикостероидами. В отдельных случаях применяют цитостатики [2]. Летальных исходов при НСГ не описано.

Основные заболевания, с которыми приходится дифференцировать НСГ, - туберкулез, саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) [10, 13-17].

Туберкулез и саркоидоз легких относятся к интерстициальным заболеваниям органов дыхания, которые отражают развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа в легочной ткани. Они сопровождаются гранулематозной реакцией с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем с последующим фиброзированием септальной и межальвеолярной интерстициальной тканей. Гранулемы могут формировать конгломераты и крупные очаги деструкции.

При туберкулезе в отличие от НСГ стенка очага имеет характерное трехслойное строение и окружена скоплением лимфоидных элементов, в том числе в виде сформированных лимфонодулей. Вокруг очага туберкулеза располагаются отдельные клеточные гранулемы в стадии некроза или с элементами организации и фиброзирования.

Саркоидоз легких не сопровождается формированием очагов гиалиноза. Как правило, большинство границ саркоидных гранулем хорошо различимы, окружены ретикулярными волокнами. Периваскулярно расположенные эпителиоидно-клеточные гранулемы оставляют свободным просвет сосудов, не сдавливая его. Гранулемы при саркоидозе равновеликие, имеют четкие границы («штампованные»), которые не сливаются между собой, а формируют конгломераты в результате врастания ретикулярных волокон. Крайне редко встречаются небольшие очаги фибриноидного некроза, что обычно выявляется на серийных срезах. Для саркоидоза характерны внелегочные проявления и прикорневая лимфоаденопатия.

НСГ и гранулематоз с полиангиитом относятся к васкулитам, поражают сосудистую систему легких за счет развития иммунокомплексного воспаления в стенках сосудов с формированием макрофагально-гистиоцитарных гранулем, не содержащих эпителиоидных клеток [1, 2, 15]. При НСГ очаг гиалиноза окружен полуспавшимися сосудами с гранулематозной реакцией. По нашим наблюдениям имеются различного размера некрозы легочной ткани. По периферии определяется легочная ткань без выраженной патологии с тонкими межальвеолярными перегородками.

В основе морфологических изменений гранулематоза с полиангиитом лежат деструктивные васкулиты мелких/средних кровеносных сосудов с «географическим» фибриноидным некрозом стенок и лизисом эластических волокон (что нехарактерно для НСГ). Гранулематозное воспаление имеет полиморфно-клеточные макрофагально-гистиоцитарные инфильтраты с многоядерными гигантскими клетками Пирогова-Лангханса, единичными эозинофилами. Центральная часть гранулем представлена небольшими очагами более базофильного, чем при НСГ, фибриноидного некроза. Гранулемы могут быть связаны с пораженным сосудом или располагаться отдельно от него.

После публикации первого сообщения о НСГ в течение последующих 50 лет появились сообщения, посвященные отдельным наблюдениям этого заболевания у взрослых и детей [5, 9-11]. Все авторы отмечают однотипные морфологические изменения органов дыхания при НСГ, которые коррелируют с рентгенологической картиной крупноочаговой диссеминации, хотя и сопровождаются незначительной клинической симптоматикой [1, 6, 9]. В первоначальных описаниях мнения исследователей по поводу этиопатогенеза данного патологического процесса разделились. В ранних работах НСГ расценивали как узловую форму саркоидоза, тогда как в более поздних стали относить к группе гранулематозных васкулитов [5, 6]. На основании наших многолетних наблюдений мы также склонны трактовать этот патологический процесс как форму гранулематозного васкулита. Об этом свидетельствует своеобразие клеточного состава, топография гранулем, характер сосудистой и тканевой реакции легких, которые отражают признаки иммунокомлексного воспаления [1, 2]. Конфокальная лазерная микроскопия также демонстрирует, что основу очаговых процессов при НСГ составляет конгломерат измененных сосудов, содержащих клеточные скопления [1, 6, 9].

Некоторые авторы считают, что пусковым механизмом при НСГ могут являться антигены различных авирулентных форм возбудителей: вирусов (герпес, гепатит В, цитомегаловирус); грибов (Aspergillus versicolor, Candida sp., Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans); паразитов (Toxoplasma gondii, Lamblia intestinalis, Trichomonas vaginalis); гельминтов (Opistorchis felineus, Trichinella spiralis, Ascaridis), возбудителей легочной инфекции (lumbricoides); бактерий [1, 12]. Их длительное персистирование в микроциркуляторном русле приводит к отложению иммунных комплексов в базальной мембране стенок сосудов со скоплением лимфоидных элементов и формированием макрофагально-гистиоцитарных гранулем [1, 12]. По своему клеточному составу последние напоминают аналогичные клеточные скопления в интерстиции межальвеолярных перегородок при экзогенном аллергическом альвеолите [1]. Кроме того, при изучении частоты выявления НСГ по годам в Российской Федерации нам удалось проследить связь с климатическими природными аномалиями (например, жаркое лето 2010 г.) и всплеском обращаемости к фтизиатрам с рентгенологической картиной крупноочаговой диссеминации. Нередко заболевание выявляется случайно при флюорографии или рентгенологическом исследовании легких.

При морфологическом исследовании в материале легочной биопсии на серийных гистологических срезах необходимо выявлять характерные особенности, составляющие триаду НСГ: очаг гиалиноза, гранулемы макрофагально-гистиоцитарного типа, участки фибриноидного некроза в стенках мелких сосудов.

Таким образом, некротизирующий саркоидный гранулематоз является редкой патологией легких с иммунокомплексным воспалением микроциркуляторного русла и следующими морфологическими признаками:

1) макрофагально-гистиоцитарными гранулемами с наличием многоядерных макрофагов и лимфоидных элементов в стенках мелких сосудов (артерий/вен);

2) формированием разновеликих очагов гиалиноза, окруженных гранулемами в полуспавшихся стенках сосудов;

3) фибриноидным некрозом в центре гранулем (выявляется на серийных срезах), может быть массивным;

4) отсутствием альвеолита и интерстициального фиброза в перифокальной легочной ткани;

5) альвеолярно-геморрагическими изменениями микроциркуляторного русла с полнокровием, эритродиапедезом и кровоизлияниями.

Конфликт интересов отсутствует.