Полипы желудка выявляют в 1—6% случаев биопсий при эндоскопическом исследовании и в 0,1—0,8% случаев при аутопсии [1—3]. Как правило, полипы желудка встречаются в антральном отделе в 2 раза чаще, чем в теле желудка. Однако в последние 10 лет частота обнаружения полипов в теле желудка начала возрастать (с 19 до 32%) и снижаться в антральном отделе (с 46 до 24%) [2].

Согласно макроскопической классификации, разработанной T. Yamada и H. Ichikawa, полипы желудка можно разделить на плоские полипы (слегка приподнятые над поверхностью слизистой оболочки, без четких границ, высотой менее 2,5 мм); выступающие полипы (приподнятые над поверхностью слизистой оболочки с четкой границей у основания, высотой более 2,5 мм); полипы на короткой ножке (приподнятые, с четким краем и широким основанием) и полипы на ножке [4]. Эпителиальные полипы желудка включают полипы из фундальных желез, гиперпластические полипы (ГП) и аденоматозные полипы [5, 6].

ГП желудка могут быть одиночными (68—75%) или множественными, спорадическими или возникать в составе редких гиперпластических полипозных синдромов (синдром Пейтса—Йегерса, ювенильный полипоз). Иногда Г.П. встречаются в сочетании с другими типами полипов или опухолями (синхронные полипы) [3, 7, 8]. Частота встречаемости ГП увеличивается с возрастом, поэтому они чаще выявляются у лиц 65—75 лет, хотя могут быть обнаружены и у детей [9]. Большинство авторов указывают на более высокую распространенность ГП у женщин [2, 9, 10]. Существуют некоторые географические различия во встречаемости ГП. В западных странах число выявленных ГП снижается [3], в то время как в регионах с высокой распространенностью Helicobacter pylori ГП встречаются более часто [11].

Считается, что развитие ГП является следствием избыточной пролиферации фовеолярных клеток (муцинпродуцирующие эпителиальные клетки, выстилающие поверхность слизистой оболочки и желудочные ямки); железы собственно пластинки слизистой оболочки обычно не вовлечены в формирование Г.П. Причины, прямо стимулирующие возникновение ГП, не установлены, однако предполагается, что процесс гиперрегенерации запускают неспецифические факторы, повреждающие слизистую оболочку. В основе формирования ГП лежат два основных фактора: длительно текущий H. pylori-ассоциированный гастрит и аутоиммунный метапластический атрофический гастрит при болезни Аддисона—Бирмера. При этом ГП не характерны для других воспалительных заболеваний желудка (язва, эрозии, слабовыраженная атрофия и метаплазия слизистой оболочки при гастродуоденальном рефлюксе).

Риск развития ГП увеличивается при атрофии слизистой оболочки, особенно если процесс затрагивает тело желудка. С течением времени ГП могут не изменяться в размерах, расти или, напротив, регрессировать. До недавнего времени авторы полагали, что ГП являются доброкачественными поражениями без какого-либо риска злокачественной трансформации [12]. Однако ряд авторов указывают, что неудаленные ГП могут увеличиваться и иногда спонтанно подвергаться малигнизации [13]. Хотя это происходит гораздо реже, чем при аденоматозных полипах желудка, несмотря на то что они менее распространены.

Несмотря на то что H. pylori иногда выявляется в ГП [14], бактерии не индуцируют напрямую рост ГП или их злокачественную трансформацию [15]. Сообщается, что большинство ГП остаются стабильными с течением времени и только 27% могут увеличиваться в размере [16]. Предполагается, что признаками высокого риска злокачественной трансформации ГП, помимо возраста, могут служить следующие клинические факторы: размер полипа (более 1 см), наличие у него ножки, состояние после гастрэктомии и наличие синхронной злокачественной опухоли в желудке [17, 18]. Частота встречаемости рака в ГП напрямую зависит от размера полипа [19]. Описан также случай метастаза рака другой локализации в ГП желудка [20].

Согласно данным S. Carmack и соавт. [3], полученным в результате самого крупного мультицентрового эпидемиологического исследования на материале 120 тыс. эндоскопических биопсий, среди которых было выявлено 5877 ГП, наиболее частым типом полипов желудка являются полипы фундальных желез (77%). ГП составили 14%, полипоидная фовеолярная гиперплазия — 2,7%, аденокарциномы — 1,3%, лимфомы — 0,9% и аденомы — 0,7%. Недавнее ретроспективное исследование по материалам национальной базы данных гистологических протоколов США, включавшее 741 тыс. пациентов, подтвердило эти данные: среди всех типов полипов желудка у пациентов, подвергшихся эндоскопическому исследованию, наиболее часто встречаются полипы фундальных желез (7,72%) и ГП (1,79%) [21]; аденоматозные полипы желудка встречались гораздо реже. В других исследованиях в зависимости от использованных гистологических критериев, периода наблюдения и числа пациентов ГП занимали от 25—28 до 71—76% всех полипов желудка [1, 10, 22—28].

ГП, как правило, остаются бессимптомными и выявляются случайно при гастроскопии, выполненной по любым другим причинам [3]. Симптомы Г.П. неспецифичны: диспепсия, изжога, латентные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и иногда обструкция пилорического отдела желудка. Методы лучевой диагностики имеют небольшое значение в выявлении ГП, поскольку дают большое количество ложноотрицательных результатов и могут выявить лишь крупные Г.П. Золотым стандартом диагностики ГП остается эндоскопическое исследование.

ГП обычно представляют собой мелкие, плоские или куполообразные образования на широком основании с гладкой поверхностью и дольчатой структурой. Распределение Г.П. по размеру представляется следующим: 47% менее 0,5 см, 25% 0,6—0,9 см, 18% 1—2 см, 6% 2—3 см и 4% более 3 см [30]. ГП могут достигать размера 13 см и макроскопически напоминать злокачественную опухоль. Крупный размер ГП, а также наличие изъязвления на поверхности могут служить косвенными признаками возможной злокачественной трансформации.

Микроскопически ГП характеризуются наличием удлиненных, расширенных, ветвящихся валиков слизистой оболочки со складчатым эпителиальным покровом, отличающимся по высоте [7]. Отмечается увеличение секреции слизи и формирование «спиралевидных» валиков слизистой оболочки на горизонтальном срезе «зубчатой» и «звездчатой» формы на поперечном срезе [19]. Клетки фовеолярного эпителия имеют обширную цитоплазму, мелкие ядра и характеризуются низкой пролиферативной активностью [26]. Окраска муцикармином позволяет выявить муцины в клетках эпителиального происхождения, комплексная окраска альциановым синим pH 2,5 и PAS — кислые муцины в бокаловидных клетках и нейтральные муцины в клетках фовеолярного эпителия. Окраска ШИК/альциановым синим или муцикармином выявляет кислые муцины в бокаловидных клетках, а также нейтральные муцины фовеолярного эпителия [7]. В строме ГП часто выявляются беспорядочно расположенные пучки гладкомышечных волокон, а также укрупненные гладкомышечные клетки из мышечной пластинки слизистой оболочки. Для Г.П. характерно наличие большого количества кровеносных сосудов капиллярного типа в строме. Обильная васкуляризация в строме ГП иногда напоминает грануляции. Иногда в глубоких отделах ГП выявляются железы собственно пластинки слизистой оболочки, которые могут быть кистозно расширены [29, 30]. Также в строме можно обнаружить отек и воспалительную инфильтрацию различной степени выраженности, представленную нейтрофилами, плазматическими клетками, лимфоцитами, эозинофилами и макрофагами. Поверхность Г.П. может подвергаться эрозированию или изъязвлению, что ведет к появлению реактивной атипии в эпителиальных клетках, которую бывает трудно дифференцировать от диспластических изменений эпителия желез [31—33].

ГП необходимо дифференцировать и от других спорадических полипов (аденоматозные и полипы фундальных желез), а также от поражений слизистой оболочки, представленных при семейных полипозных синдромах (болезнь Менетрие, ювенильный полипоз и др.). Ранние клинические исследования, предполагающие высокую частоту встречаемости ГП, стали причиной дискуссий о диагностических критериях и фактической частоте встречаемости Г.П. Оказалось, что многие ранее описанные ГП представляют собой гиперплазию фовеолярного слоя слизистой оболочки желудка. Полипоидная фовеолярная гиперплазия рассматривается как предшественник ГП и слабо отличается от него по микроскопическим характеристикам. Для полипоидной фовеолярной гиперплазии характерно углубление желудочных ямок, но без признаков расширения, собственная пластинка слизистой оболочки выглядит нормальной или слегка отекшей [3]. Дифференцировать Г.П. и полипоидную фовеолярную гиперплазию важно, поскольку из них только в ГП возможна злокачественная трансформация [22].

Работы, в которых оценивается наличие интраэпителиальной неоплазии и аденокарциномы в ГП, крайне немногочисленны [3, 26, 30, 34—36]. Признаки дисплазии или рака обнаруживают крайне редко в ГП [37]. Частота выявления аденокарциномы колеблется в различных работах 10 (2,1%) из 477 [35], 10 (2,1%) из 483 [26], 4 (3,3%) из 120 [30] и 1 (0,6%) из 160 [34] и в среднем составляет 2,1%, причем обычно это касается крупных полипов (более 1—2 см). Диспластические изменения в ГП выявляются немного чаще: 51 (10%) из 497 [36], 19 (4%) из 477 [35], 0,8% [26], 2 (1,7%) из 120 [30] и 4% [34]) и обычно располагаются вблизи очагов рака. Таким образом, лишь в пятой части ГП с дисплазией эпителия выявляются аденокарциномы. Частота встречаемости кишечной метаплазии в ГП значительно варьирует в различных работах: 23 (4,6%) из 497 [36], 1,6% [26], 3 (2,5%) из 120 [30] и 16% [34]), однако она практически не выявляется в ГП с очагами дисплазии или рака, что косвенно свидетельствует об отсутствии связи кишечной метаплазии и злокачественной трансформации в ГП.

Белок р53, продукт гена — супрессора опухолевого роста ТР53 ингибирует злокачественную трансформацию клеток путем пролонгирования G₁-фазы клеточного цикла и дает клеткам достаточное время для репарации повреждений ДНК. Если повреждения ДНК столь тяжелы, что не могут быть быстро отпрепарированы, белок р53 инициирует процесс запрограммированной смерти клетки. Мутации гена ТР53 приводят к синтезу мутантного, т. е. функционально неактивного белка р53, что приводит к передаче генетических дефектов дочерним клеткам и облегчает неопластическую трансформацию. Период полужизни нормального белка р53 составляет около 20 мин, в то время как патологический белок р53, являющийся продуктом мутантного гена ТР53, гораздо дольше сохраняется в клетке и может быть легко обнаружен. Мутации гена TP53 имеют важное значение в развитии рака желудка. Существуют попытки разработки молекулярных классификаций рака желудка, на основании которых выделяют молекулярный подтип, характеризующийся высоким уровнем экспрессии белка р53 и отличающийся более благоприятным прогнозом [38].

В одном из крупных исследований, посвященных изучению ГП, был проанализирован материал 497 ГП, полученных от 412 пациентов в течение 11 лет. Авторы оценивали частоту встречаемости кишечной метаплазии, дисплазии (интраэпителиальной неоплазии) и рака в ГП, которая составляла 5, 10 и 2,2% соответственно [36]. В 50% случаев в участках рака и в 41% случаев в очагах интраэпителиальной неоплазии наблюдалась положительная экспрессия р53 [12]. K. Murakami и соавт. [31] отмечают, что доля клеток, экспрессирующих р53, постепенно возрастает от нормальной слизистой оболочки желудка к полипам фундальных желез, ГП без дисплазии, гиперпластическом компоненте ГП с тяжелой дисплазией. Экспрессия белка р53 в гиперпластическом и диспластическом компоненте ГП с тяжелой дисплазией значительно выше, чем в нормальной слизистой оболочке (p<0,05 и p<0,0001 соответственно) [31]. Выраженная экспрессия белка р53, выявленная иммуногистохимическим методом в очагах дисплазии и рака, обнаруженных в ГП, отмечалась и другими авторами [30, 39—41]. Характерно, что уровень экспрессии белка р53 положительно коррелирует с размером ГП: чем больше размер ГП, тем выше экспрессия р53. В свою очередь мутации гена ТР53 выявлены в 41% случаев ГП с тяжелой дисплазией, однако анализ наличия мутаций в гене ТР53 в ГП без дисплазии не проводился [31].

Не менее ценным маркером для оценки неопластической трансформации клеток является уровень их пролиферативной активности. Белок Ki-67 выявляется в клетках во всех фазах митотического цикла, однако отсутствует в фазе G₀, поэтому является важным маркером всех делящихся клеток и широко используется как маркер пролиферации. В ГП описывается более высокий индекс пролиферации (Ki-67) по сравнению с нормальной слизистой оболочкой, участками гиперплазии и метаплазии [31, 36]. С другой стороны, индекс пролиферации в ГП без дисплазии был значительно ниже, чем таковой в гиперпластическом компоненте ГП с дисплазией [31, 42].

Белок циклин D₁ стимулирует пролиферацию клеток в комплексе с циклинзависимыми киназами в фазе G₁ клеточного цикла [43]. Циклин D₁ считается протоонкогеном, поскольку мутации гена, кодирующего этот белок, приводят к неконтролируемой пролиферации клеток, характерной для опухолей [44]. Циклин D₁ экспрессируется в 20% рака желудка [45, 46]. В ГП экспрессия циклина D₁ значимо выше таковой в нормальной слизистой оболочке, при этом его экспрессия значительно не различалась в фокусах дисплазии внутри ГП и самих гиперпластических железах. Клетки, экспрессирующие циклин D₁ в ГП, были распределены фокально в гиперпластическом эпителии, при этом зона экспрессии не ограничивалась только зонами пролиферации [31].

Экспрессия белков клеточной мембраны клаудинов, обнаруживаемых в плотных контактах клеток, является одним из маркеров злокачественной трансформации ГП желудка, поскольку экспрессия клаудина-3 была выявлена только в очагах интраэпителиальной неоплазии и рака [18].

CD44 — это многофункциональное семейство трансмембранных белков [47]. Существует большое количество изоформ CD44, лигандами CD44 являются гиалуроновая кислота, а также коллаген, ламинин, фибронектин и хондроэтинсульфат. CD44 участвует во взаимодействиях клеток с матриксом, в клеточной миграции, адгезии, презентации хемокинов и ростовых факторов, передаче ростовых сигналов, в захвате и внутриклеточной деградации гиалуроновой кислоты, а также в передаче сигналов гемопоэза и апоптоза [48]. Отдельные изоформы могут отвечать за метастазирование раковых клеток и инвазию [47, 49, 50]. В более ранних исследованиях показано снижение экспрессии CD44 в клетках злокачественной опухоли по сравнению с диспластически измененными клетками и перераспределение экспрессии в строму злокачественной опухоли, а также предложено считать CD44 маркером стромальной инвазии злокачественных опухолей [51].

Данные об экспрессии клаудинов типов 1 и 4, β-катенина и CD44 в гиперпластических полипах со злокачественной трансформацией в литературе отсутствуют.

Приводим клинический случай.

Пациент Ч., 56 лет. Из анамнеза известно, что впервые полипы желудка размером до 2,5 см были выявлены в апреле 2016 г. (по предоставленному протоколу), когда была выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и взята щипковая биопсия (до этого гастроскопия не выполнялась). В ноябре 2016 г. пациент поступил в клинику для эндоскопической полипэктомии. При ЭГДС у пациента выявлено в антральном отделе дольчатое, крупнобугристое (по типу «цветной капусты») эпителиальное образование неправильной формы размером примерно 6×4 см (рис. 1, а).

Учитывая крупный размер образования и высокие риски интраоперационных осложнений, принято решение отказаться от эндоскопической полипэктомии. Рекомендовано комплексное обследование и плановое оперативное лечение.

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки патологических изменений в легких не выявлено. При К.Т. органов брюшной полости выявлены полип желудка, лимфаденопатия внутрибрюшных лимфатических узлов.

5 декабря 2016 г. пациенту произведена плановая операция: лапароскопическая секторальная резекция желудка, дренирование брюшной полости по поводу полипа желудка большого размера. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больной выписан в удовлетворительном состоянии на 7-е сутки после операции.

При плановом патолого-анатомическом исследовании операционного материала макроскопически: полиповидное образование на широком основании размером 5,5×4,5×2,5 см, с дольчатой поверхностью, серовато-коричневого цвета, мягкое.

Гистологически в описанном образовании отмечаются умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация в строме, выраженная гиперплазия и гипермукоидизация покровно-ямочного эпителия, папиллярная деформация валиков (рис. 2, а).

Иммуногистохимически в клетках аденокарциномы по сравнению с гиперпластическими железами отмечена повышенная экспрессия клаудина-3 (рис. 3, а,

Наблюдалась гетерогенная очаговая экспрессия MUC2 как в участках аденокарциномы и дисплазии, так и в гиперпластических железах (см. рис. 4, в), при этом экспрессия MUC5АС снижена в очагах рака по сравнению с участками гиперплазии и диспластическими железами (см. рис. 4, г—е). Отмечено снижение экспрессии CD44 в участках аденокарциномы по сравнению с очагами дисплазии эпителия желез, однако экспрессия маркера в строме, окружающей очаг аденокарциномы, участки дисплазии и гиперпластические железы, не отличалась (рис. 5, а,

Спустя 3 мес после операции при контрольном эндоскопическом исследовании в препилорической части антрального отдела, по малой кривизне, ближе к передней стенке определялся участок деформации стенки (зона резекции и ушивания стенки). В зоне резекции выявлялся продольный рубец, по краю которого определялись два очага гиперплазии размером 1×0,7 см и диаметром 0,6 см, поверхность их рыхлая, умеренно гиперемирована. При множественной биопсии очаги гиперплазии удалены, кровоточивость умеренная. Гистологически опухолевого роста не обнаружено.

Таким образом, у данного пациента имелись все факторы риска, предрасполагающие к развитию аденокарциномы в ГП, а именно крупный размер полипа и наличие у него ножки (тип 4 по классификации T. Yamada и H. Ichikawa). Иммуногистохимически (ИГХ) в участках аденокарциномы по сравнению с гиперпластическими железами выявлена повышенная экспрессия клаудина-3 и белка р53, что свидетельствует о возможной роли генов, кодирующих данные белки, в канцерогенезе рака в Г.П. Характерно, что в участках дисплазии и рака в ГП практически не встречалась экспрессия циклина D₁, что свидетельствует о его возможной роли в развитии гипер-, а не дисплазии. Этот факт косвенно подтверждается низкой экспрессией циклина D₁ в раке желудка [31]. Также отмечено снижение экспрессии CD44 в клетках опухоли, что отражает снижение адгезивных свойств опухолевых клеток, поскольку CD44 является важным белком, обеспечивающим взаимодействие эпителиальных клеток с компонентами стромы [48].

Выраженная экспрессия CDX-2 в участках дисплазии и рака, снижение экспрессии MUC5AC — маркера фовеолярного эпителия желудка, очаговая экспрессия MUC2 — маркера бокаловидных клеток эпителия толстой кишки свидетельствуют о кишечном типе дифференцировки очага аденокарциномы, развившегося в ГП.

Гиперпластические полипы желудка традиционно рассматриваются как доброкачественные поражения, не имеющие злокачественного потенциала. Однако отдельными авторами показана возможность злокачественной трансформации гиперпластических полипов желудка, особенно тех, чей размер превышает 1 см. При этом многоточковая биопсия образования не всегда оказывается эффективной для выявления очагов аденокарциномы и дисплазии, что подтверждено представленным клиническим примером. Таким образом, с точки зрения лечебной тактики необходимы полное удаление всех крупных полиповидных образований желудка и тщательная морфологическая оценка полученного материала.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: М.П.Г., Д.Н.В.

Сбор и обработка материала: П.П.В., А.М.А, Ю.Х.И.

Написание текста: Д.Н.В., О.Н.А.

Редактирование: О.Н.А., Х.О.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.