Эпителиоидная гемангиоэндотелиома (pulmonary epithelioid haemangioendothelioma) — редкая сосудистая опухоль, впервые выделенная в 1975 г. D. Dail и A. Liebow [1]. Современная классификация ВОЗ относит ее к эндотелиальным образованиям умеренной или низкой степени злокачественности (ICD-0 code 9133/3) [2]. Частота возникновения — менее 1 случая на 1 млн человек в год [3].

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома чаще всего локализуется в печени (21%), костях (14%) и легких (12%). Одновременное поражение печени и легких наблюдается в 15—18% случаев. Иные локализации (мягкие ткани, голова и шея, молочная железа, лимфатические узлы — ЛУ, средостение, диафрагма, головной мозг, кожа и др.) составляют 35% [4, 5]. К 2014 г. в мире было опубликовано 248 работ, связанных с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой легкого [2, 3].

Уникальной особенностью настоящего наблюдения является сочетание эпителиоидной гемангиоэндотелиомы с нодулярным паренхиматозным амилоидозом легкого и болезнью Розаи—Дорфмана (Rosai—Dorfman Disease). В англоязычной литературе описаны 134 случая нодулярного паренхиматозного амилоидоза легкого [6], и только в одном из них он сочетался с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой [7].

Болезнь Розаи—Дорфмана крайне редкое заболевание, которое характеризуется появлением в ткани большого количества S100-положительных гистиоцитов с признаками эмпериполеза, при этом легкие поражаются только в 2% случаев [8, 9].

Приводим наблюдение

Больная 70 лет поступила в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» с образованием в средней доле правого легкого. Из анамнеза известно, что в январе 2017 г. у больной появились кашель со слизисто-гнойной мокротой, слабость и ломящая боль в мышцах. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлено периферическое объемное образование в средней доле правого легкого диаметром 3 см. В области корней легких, а также в переднем и заднем средостении справа и слева определялись множественные ЛУ диаметром 0,5—1 см (рис. 1, а).

Профессиональный анамнез не отягощен. Индекс курильщика 14 пачек/лет. Стаж курения 28 лет, до 1994 г. В том же году больная перенесла холецистэктомию, санацию и дренирование брюшной полости по поводу холецистита и подпеченочного абсцесса справа. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, компенсированный, миома матки.

17 мая 2017 г. больной была выполнена торакоскопическая правосторонняя лобэктомия средней доли с медиастинальной лимфаденэктомией. Во время операции в средней доле пальпировалось плотное опухолевидное образование диаметром 3 см с изменением висцеральной плевры над ним. Выявлены множественные ЛУ до 1,5 см в области корня средней и нижней доли правого легкого, а также параэзофагеальные и паратрахеальные ЛУ.

При макроскопическом исследовании в средней доле правого легкого (11,2×6,3×2,4 см) выявлен узел округлой формы диаметром 3,2 см, спаянный с плеврой, без капсулы, с относительно четкими границами. Периферические отделы узла представлены плотной тканью серо-бурого цвета с желтоватыми вкраплениями и очаговыми кровоизлияниями. В центре узла имелся сероватый очаг полупрозрачного вида, с сальным блеском, хрящевидной и костной плотности, диаметром 1,2 см (рис. 1, б).

Отдельно доставлены ЛУ корня средней и нижней доли правого легкого, паратрахеальные и параэзофагеальные ЛУ диаметром от 0,2 до 1,2 см, на разрезе определялась плотноватая ткань серо-бурого цвета.

При гистологическом исследовании периферические отделы образования представлены большим количеством мелких кровеносных сосудов и щелевидных структур неправильной формы, выстланных эпителиоидными и веретеновидными клетками (рис. 1, в, г). Иногда эти клетки формировали трабекулы, тяжи и солидные гнезда (рис. 1, д). В зернистой эозинофильной цитоплазме определялись мелкие вакуоли. В мономорфных ядрах можно было увидеть ядрышки, внутриядерные псевдовключения и ядерные бороздки.

Опухоль имела низкую митотическую активность (1—2 митоза на 2 мм²), однако встречались участки, где количество митозов достигало 9 на 2 мм² (рис. 1, е). Признаки атипии и ядерного полиморфизма не выявлены. Строма образования гиалинизирована, с очагами миксоматоза и периваскулярными кровоизлияниями. Помимо щелевидных структур, в образовании определялось большое количество артериол и вен мелкого и среднего калибра с толстыми гиалинизированными стенками. Опухоль распространялась в прилежащие бронхиолы и альвеолы в виде микрополипов, а также прорастала висцеральную плевру.

Центральные отделы образования представлены фиброзной тканью (см. рис. 1, в) с очагами гиалиноза, кальциноза и оссификации (рис. 2, а),

При окраске конго красным эозинофильные массы центральной зоны образования приобретали кирпично-красный цвет (рис. 2, в) с двойным лучепреломлением яблочно-зеленого цвета при поляризационной микроскопии. Двойное лучепреломление определялось в субэндотелиальном слое кровеносных сосудов, перибронхиальной соединительной ткани, межальвеолярных перегородках, вокруг пластинок костной ткани (рис. 2, г).

В просвете лимфатических и кровеносных сосудов, в периваскулярных пространствах вокруг клеток опухоли выявлено большое количество гистиоцитов. Гистиоцитарные клетки имели эозинофильную вакуолизированную цитоплазму, везикулярное ядро и хорошо заметное ядрышко. В некоторых гистиоцитах можно было увидеть признаки эмпериполеза (единичные лимфоциты в цитоплазме), а также фагоцитоза с наличием клеточного детрита. Вокруг агрегатов гистиоцитарных клеток определялись диффузно рассеянные лимфоциты, плазмоциты, нейтрофилы и эозинофилы (рис. 2, д; 3, а—в).

В ЛУ средостения, корня средней и нижней доли правого легкого выявлено расширение субкапсулярных и медуллярных синусов с большим количеством гистиоцитов с округлым или овальным ядром, эозинофильной цитоплазмой (рис. 2, е; 3, г). Среди гистиоцитов визуализировались группы лимфоцитов, эритроцитов, эозинофилов и плазмоцитов. В некоторых участках можно было увидеть эмпериполез. В медуллярных тяжах отмечено значительное число плазматических клеток, заметны единичные фолликулы со светлыми герминативными центрами, 20—30% лимфоидной ткани замещено фиброзной и грануляционной тканью, образованной плексиформными сосудистыми каналами. В ЛУ отмечена отрицательная реакция с конго красным.

Выполнено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование на срезах парафиновых блоков в автоматическом режиме в иммуногистостейнере (Bond-Max, «Leica») с антителами к виментину (клон V9, «Dako»), CD68 (клон 514H12, «Leica»), S100 (клон S1/61/69, «Leica»), CD1α (клон 010, «Dako»), лангерину (клон 12D6, «Leica»), CD31 (клон JC70A, «Dako»), CD34 (клон QBEnd/10, «Leica»), фактору VIII (клон 36В11, «Leica»), цитокератину 7-го типа (клон RN7, «Leica»), цитокератину 18-го типа (клон DC10, «Dako»), эпителиальному антигену (клон Ber-EP4, «Dako»), p63 (клон DAK-p63, «Dako»), TTF-1 (клон SPT24, «Leica»), кальретинину (клон DAK Calret 1, «Dako»), мезотелину (клон 5В2, «Dako»), CEA (клон II-7, «Dako»), CD20 (клон L26, «Leica»), каппа (клон L1C1, «Cell Marque»), ламбда (клон Lamb14, «Cell Marque»), Ki-67 (клон MIB-1, «Dako»).

При ИГХ-исследовании в кровеносных сосудах, тяжах и щелевидных структурах образования легкого определялась экспрессия виментина, CD31 (рис. 3, д),

В гистиоцитах определена положительная реакция c S100 и CD68 (рис. 3, и, к), отрицательная реакция с CD1α и лангерином.

Лимфоцитарный инфильтрат перибронхиальных и периваскулярных пространств легкого, а также вокруг глыбок амилоида был представлен CD20-положительными В-лимфоцитами, экспрессирующими легкие цепи иммуноглобулинов ламбда (рис. 3, л), с отрицательной реакцией к легким цепям иммуноглобулинов каппа.

Синусные гистиоциты медиастинальных ЛУ экспрессировали S100 (рис. 3, м) и CD68, но были отрицательны к CD1α. Эндотелиальные клетки плексиформных сосудистых каналов в ЛУ были положительны к CD31 и CD34.

С учетом гистологической картины, результатов поляризационной микроскопии и иммунофенотипа было сделано заключение об эпителиоидной гемангиоэндотелиоме умеренной степени злокачественности (Grade 2) в сочетании с амилоидозом AL-типа средней доли правого легкого. Наличие гистиоцитов в опухоли с признаками эмпериполеза, положительной реакцией к S100 и CD68, а также морфологические изменения ЛУ средостения свидетельствовали о болезни Розаи—Дорфмана.

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома легкого впервые была описана как интраваскулярная бронхиолоальвеолярная опухоль. Термин «эпителиоидная гемангиоэндотелиома» был предложен S. Weiss и F. Enziger в 1982 г. [1].

Возраст больных с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой колеблется от 19 до 70 лет, в среднем 36 лет. Только 10% больных были старше 50 лет. Женщины страдают в 4 раза чаще мужчин [4, 10]. Однако поражение плевры более характерно для пациентов мужского пола [4].

Существует четыре клинико-рентгенологических типа эпителиоидной гемангиоэндотелиомы [11]: 1) мультинодулярный вариант — наиболее частая форма, характеризуется множественными мелкими узлами диаметром 1—2 см в одном (23,7%) или обоих (76,3%) легких; 2) ретикулонодулярный вариант (поражение бронхов и крупных кровеносных сосудов, а также междолевых перегородок); 3) диффузное утолщение плевры (имитирует метастазы или мезотелиому плевры) — это агрессивная опухоль, резистентная к химиотерапии и лучевой терапии, средняя выживаемость 10—12 мес); 4) солитарный вариант (наблюдается крайне редко, описаны случаи, когда диаметр узлов достигает 5 см и более, данный тип представлен в нашем наблюдении).

Макроскопически эпителиоидная гемангиоэндотелиома легкого представлена одним или несколькими неинкапсулированными узлами овальной или округлой формы с четкими границами. Центр узла выглядит как серая (иногда желто-коричневая) полупрозрачная ткань хрящевидной и костной консистенции с мелкозернистой поверхностью. Периферия образования плотноватая, серого цвета, с желтыми вкраплениями. Узлы могут сливаться между собой, иногда они спаяны с плеврой. В таких случаях бывает трудно определить первичный рост опухоли — в легком или плевре. Разделение крайне важно, так как плевральная эпителиоидноклеточная гемангиоэндотелиома имеет более агрессивное течение [2, 12].

При микроскопическом исследовании эпителиоидная гемангиоэндотелиома имеет характерную зональность строения. Центральная зона образования гипоцеллюлярная, с некрозом, гиалинозом, кальцинозом или оссификацией стромы [4]. Между костными балками могут определяться остеокластоподобные гигантские клетки [10].

Среди костных балок и в стенке кровеносных сосудов в нашем наблюдении можно увидеть глыбки амилоида, что скорее всего свидетельствует о длительном существовании образования. Можно предположить, что нодулярный амилоидоз является компонентом самой опухоли, а не сочетанной патологией.

Амилоидоз выявляется у 8 на 1 млн человек в год [13]. При этом амилоидоз легкого встречается крайне редко. Впервые его описал A. Lesser в 1877 г. По данным литературы [14], амилоидозом наиболее часто поражается правое легкое (в 2,5 раза чаще, чем левое), в процесс вовлекается преимущественно нижняя доля.

J. Rosai [15] выделяет четыре типа амилоидоза легкого: сосудистый, нодулярный бронхиальный, нодулярный паренхиматозный, диффузный альвеолярный септальный. В нашем наблюдении амилоидоз легкого можно отнести к нодулярному паренхиматозному типу.

Амилоидный узел в легком имеет 4 особенности [13, 16]: острые края и дольчатые контуры; кальциноз (в 50% наблюдений); вариабельность формы и размера (диаметр от 0,5 до 15 см); медленный рост, иногда с образованием полостей (увеличение размера в 2 раза более чем за 400 дней).

В 26% наблюдений при амилоидозе легкого одновременно поражаются ЛУ средостения или ворот легкого. Крайне редко амилоид выявляется только в средостении без поражения легочной ткани [5]. В нашем наблюдении амилоид в ЛУ средостения не выявлен.

Наиболее часто в легких определяется амилоид AL-типа (амилоид легких цепей) [14]. Этот биохимический тип амилоидоза в 50% случаев можно установить ИГХ-методом — в лимфоплазмоцитарном инфильтрате вокруг глыбок амилоида экспрессируются легкие цепи иммуноглобулинов [14, 17]. При этом чаще всего определяются легкие цепи ламбда. Однако возможна экспрессия и обоих типов (ламбда и каппа) или только легких цепей иммуноглобулинов каппа [12, 13].

Как известно, в 90% наблюдений амилоид AL-типа ассоциируется с плазмоклеточной дискразией (заболевание, при котором в костном мозге повышено содержание плазматических клеток, принадлежащих к одному клону), поэтому таких больных следует тщательно обследовать в гематологических учреждениях, выполняя в том числе биопсию костного мозга (не исключен плазмоцитоз костного мозга) и определение фракций γ-глобулинов (моноклональная гаммапатия или свободные легкие цепи в сыворотке крови и моче) [12]. В 10—15% наблюдений AL-амилоидоз сочетается с миеломой. Иногда у больных с амилоидозом легкого выявляют лимфоплазмоцитарную лимфому или лимфому из зоны мантии [12, 18].

Периферическая зона эпителиоидной гемангиоэндотелиомы легкого — гиперцеллюлярная, в виде узкого ободка, состоит из мелких групп, тяжей и солидных гнезд эпителиоидных и немного вытянутых клеток с эозинофильной зернистой цитоплазмой. Эти клетки замурованы в миксогиалиновый матрикс. В цитоплазме определяются одиночные или множественные вакуоли. Иногда клетки опухоли напоминают перстневидные, в них могут формироваться просветы, содержащие эритроциты [5, 6].

Согласно классификации ВОЗ, для эпителиоидной гемангиоэндотелиомы выделяют 2 степени дифференцировки: Grade 1 (низкая степень злокачественности) и Grade 2 (умеренная степень злокачественности). Сосудистые опухоли высокой степени злокачественности (Grade 3) называются ангиосаркомами [2].

В эпителиоидной гемангиоэндотелиоме низкой степени злокачественности (Grade 1) ядра клеток опухоли имеют мелкие и средние размеры, маленькие и незаметные ядрышки, внутриядерные псевдовключения и бороздки. Митотическая активность низкая (менее1 митоза на 2 мм²) [19, 20]. Эпителиоидные гемангиоэндотелиомы умеренной степени злокачественности (Grade 2; представлена в нашем наблюдении) характеризуются увеличением ядерно-цитоплазматического отношения, повышенной митотической активностью (2—9 митозов на 2 мм²) и хорошо различимыми ядрышками, риск метастазирования повышен. При сосудистых опухолях высокой степени злокачественности наблюдается выраженный клеточный полиморфизм с большим количеством митозов (10 и более на 2 мм²) и гиперхромными ядрами [2, 19].

При ИГХ-исследовании для эпителиоидной гемангиоэндотелиомы характерны ядерная экспрессия FLI-1, мембранозная экспрессия CD31, цитоплазматическая — при реакции с виментином, зернистая цитоплазматическая — при реакции с фактором Виллебранда [20].

В 50% наблюдений эпителиоидно-клеточной гемангиоэндотелиомы опухолевые клетки положительны к CD34, в 100% — к цитокератину 18-го типа, в 25% — к цитокератину 7-го типа [21]. В более половины случаев определяется экспрессия рецепторов VEGF, что можно использовать при таргетной терапии эпителиоидной гемангиоэндотелиомы [3, 22]. Индекс пролиферации Ki-67 чаще всего составляет 5—10%. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома в отличие от карциномы легкого негативна к CEA, TTF-1, МОС-31, Ber-Ep4, p63. При вовлечении плевры критерием дифференциальной диагностики с мезотелиомой является отрицательная реакция с кальретинином и мезотелином [20].

К неблагоприятным факторам прогноза при эпителиоидной гемангиоэндотелиоме относятся следующие признаки: диаметр опухоли более 3 см, митотический индекс более 3/50×400, умеренная степень злокачественности (Grade 2), большое количество веретеновидных клеток в опухоли, прорастание плевры. Пятилетняя выживаемость колеблется от 59 до 81% (при вовлечении в процесс плевры только 2%) [25, 26]. Выживаемость составляет в среднем 4,6 года (от 6 мес до 24 лет) [4]. Рецидивы наблюдаются в 10% наблюдений. Метастазы наиболее часто развиваются в печени (22,6%), плевре (20,4%), ЛУ (10,8%). При прогрессировании процесса смерть обычно наступает вследствие дыхательной недостаточности [1].

Помимо эпителиоидной гемангиоэндотелиомы и амилоидоза легкого, у больной была выявлена болезнь Розаи—Дорфмана (синусный гистиоцитоз с массивной лимфоаденопатией). Как известно, это доброкачественное заболевание, которое характеризуется наличием в синусах ЛУ большого количества гистиоцитов. Впервые заболевание было описано P. Destombes в 1965 г., затем J. Rosai, R. Dorfman в 1969 г. [8]. Обычно болезнь Розаи—Дорфмана сопровождается двусторонним поражением и болезненностью шейных ЛУ (87,3%), лихорадкой и потерей массы тела [8].

Одновременно могут быть поражены паховые (25,7%) и подмышечные (23,7%), а также ЛУ средостения (14,5%) [8]. У 12,7—43% больных наблюдается экстранодальная локализация (кожа, полость носа, околоносовые пазухи, желудочно-кишечный тракт, мягкие ткани, глазные яблоки, кости, центральная нервная система, почки) [8, 27]. Поражение органов грудной клетки описано только у 2% больных, при этом в процесс вовлекаются легкие и бронхи [8, 9]. Гистиоциты при болезни Розаи—Дорфмана представляют собой большие клетки с розовой цитоплазмой, крупным ядром и заметным ядрышком. Очень характерен эмпериполез (в цитоплазме гистиоцитарных клеток обнаруживаются лимфоциты, плазмоциты, нейтрофилы и эритроциты) [9].

При ИГХ-исследовании гистиоциты положительны к CD11c, CD14, CD15, CD68, CD163 и α₁-антихимотрипсину, но отрицательны к CD1a и лангерину [28]. В отличие от синусного гистиоцитоза в клетках образования отмечается экспрессия S100 [29].

Описаны случая сочетания болезни Розаи—Дорфмана с лимфопролиферативными заболеваниями, амилоидозом, капиллярной гемангиомой и IgG4-связанной болезнью [29, 30]. Ассоциацию болезни Розаи—Дорфмана с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой при обзоре литературы выявить не удалось. Смертность наблюдается в 7% случаев болезни Розаи—Дорфмана, однако описаны и случаи спонтанной регрессии заболевания [27]. В отличие от других локализаций поражение легких при болезни Розаи—Дорфмана характеризуется плохим прогнозом, больные умирают в 1/3 наблюдений [28].

Приведено наблюдение солитарной эпителиоидной гемангиоэндотелиомы умеренной степени злокачественности (Grade 2) средней доли правого легкого. В центральной зоне образования был выявлен паренхиматозный нодулярный амилоидоз AL-типа. В периферических отделах опухоли, а также в лимфатических узлах средостения и ворот легких определялись морфологические признаки болезни Розаи—Дорфмана.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Должанский Олег Владимирович — д.м.н., ст.н.с. патолого-анатомического отделения I; e-mail: oleg_dolzshanski@mail.ru; ORCID: http://orcid.org /0000-0003-1437-7645