Туберкулез и рак легких как сочетанная патология у одного больного привлекали к себе внимание издавна, еще в ту далекую эпоху, когда сами представления об этих заболеваниях пребывали in statu nascendi. Так, G. Bayle (1810) [1] среди 6 различных форм легочной чахотки рассматривал и «карциноматозную чахотку». Иная точка зрения сложилась у К. Рокитанского и Р. Вирхова, в понимании которых туберкулез и рак суть антагонистические и сверх того взаимоисключающие заболевания, поскольку в основе их лежат прямо противоположные дискразии [2].

Такой взгляд сохранялся в полной мере вплоть до середины прошлого столетия, а именно до тех пор, пока не появилась убедительная, казалось бы, статистика, будто туберкулез легких сочетается с раком легких и vice versa далеко не в виде исключения [3].

В настоящее время получила распространение наиболее радикальная точка зрения, согласно которой туберкулез и рак легких не просто сочетаются друг с другом, но и связаны патогенетически [4—7]. В самом деле есть данные, что частота рака легких у больных туберкулезом составляет 0,4—8,2%, а это в 4,5—7 раз выше, чем в общей популяции [8, 9]. Так, N. Dacosta и S. Krinare [10] показали, что в Индии различные формы активного и неактивного туберкулеза имелись у 30% больных с бронхогенными опухолями, в то время как в общей популяции сочетание туберкулеза и рака легких не превышало и 7%. Аналогичная статистика приводится для Японии [11]. По новейшим данным A. Tamura [12], активный туберкулез легких встречается у 2—5% больных раком легких, а рак легких — у 1—2% больных активным туберкулезом легких. Некоторые «особые» формы рака легких, такие как «рак в рубце» у некурящих женщин, прямо связываются с ранее перенесенным туберкулезом легких [13, 14].

А.М. Михайловский (2019) показал, что рак легких обнаруживается, как правило, в зонах фиброза у больных с цирротической и фиброзно-кавернозной формами туберкулеза при вовлечении двух долей легких.

Нельзя пройти мимо этих фактов, не задавшись вопросом, насколько убедительны они сами по себе, для того чтобы считать неслучайной патогенетическую связь между туберкулезом и раком легких, или, иначе говоря, для того чтобы считать доказанными прямые причинно-следственные отношения между ними. Мало кто, по словам Л.И. Шестова [15], отдает себе отчет в том, что такое факт и как отличить его от вымысла или воображения (фикции), ибо «раз приходится отбирать факты из массы непосредственных или посредственных данных сознания, это значит, что факт сам по себе не есть решающая инстанция, что в нашем распоряжении еще до всяких фактов есть некие готовые нормы, некая «теория», которая является условием возможности искания и нахождения истины. <...> Не являются ли факты только предлогом или даже ширмой, заслоняющей собой совсем иные домогательства духа?»

Взаимоотношения туберкулеза легких и рака гораздо сложнее, чем это представляется на первый взгляд, и не укладываются в простую схему причинно-следственных связей. В литературе по этому вопросу обсуждаются как факты, так и фикции, сосуществующие бок о бок [16]. Не исключено, что рак легких может развиваться автономно и затем провоцировать реактивацию латентного туберкулеза, ослабляя местный иммунитет. В таком случае вывод о наличии патогенетической связи между туберкулезом и раком легких в том смысле, что туберкулез индуцирует канцерогенез, является ложным.

Современные представления о прямых причинно-следственных отношениях между туберкулезом и раком легких сложились главным образом на основании результатов клинико-рентгенологических и эпидемиологических наблюдений. Морфогенез рака легких у больных, перенесших туберкулез, не изучен, поскольку проследить канцерогенез поэтапно на аутопсийном и тем более на биопсийном материале в силу известных причин сложно, а скорее всего и невозможно. Выходом из такой затруднительной ситуации является, казалось бы, экспериментальное моделирование канцерогенеза при туберкулезе.

В опытах на линейных мышах, зараженных микобактериями, A. Nalbandian и соавт. [17] показали, что в специфически измененной легочной ткани появляются разрастания плоского эпителия, напоминающие раковые пласты. При трансплантации таких образований сингенным животным развиваются опухоли. Решающее значение в канцерогенезе имеет нарушение микроокружения пролиферирующих эпителиальных клеток, создаваемое макрофагами, которые повреждают ДНК эпителиоцитов и продуцируют мощный фактор роста эпирегулин, способствующий развитию метаплазии и канцерогенезу. Последний является наиболее очевидным, по мнению авторов, в том случае, если эксперимент проводится на гибридных мышах линии F2 (С3HeB/FeJxB6.C3H-sst1), относительно резистентных к туберкулезу (продолжительность их жизни после внутривенного заражения микобактериями достигает 15 мес).

У 4 из 7 таких инфицированных микобактериями «долгожителей» авторы обнаруживали объемистые пласты крупных клеток с атипичными ядрами, лежащими в непосредственной близости от специфических туберкулезных гранулем. Эти клетки окрашивались на кератины 5, 6 и 14 и не окрашивались на кератины 1, 8 и 10. Авторы полагали, что эти экспериментальные наблюдения необходимы и достаточны для того, чтобы судить о наличии причинной связи между туберкулезом и раком легких, предлагая использовать данную генетическую модель для дальнейшего анализа механизмов канцерогенеза, индуцированного туберкулезной инфекцией.

Критически рассматривая эти эксперименты, следует отметить, что в них обнаружены не раковые, а предраковые изменения в виде воспалительных разрастаний эпителия, морфологически весьма сходных с раковыми разрастаниями. Речь идет всего лишь о хронической воспалительной реакции, при развитии которой создается благоприятная среда для опухолевого роста [18]. К тому же в экспериментах A. Nalbandian и соавт. [17] разрастания имелись всего лишь у 4 из 7 инфицированных микобактериями животных, а это не дает оснований согласиться с выводом о том, что малигнизация в условиях данного эксперимента представляет собой закономерное явление.

Крупные эпителиальные клетки с атипичными ядрами, лежащие в непосредственной близости от специфических туберкулезных гранулем, — это типичный морфологический признак метаплазии эпителия, наблюдаемой в ткани не только при малигнизации, но и во многих других случаях, например при регенерации или репарации [19]. Известно, что при хронических воспалительных процессах в легких, среди которых особое место занимает и туберкулез, часто обнаруживается плоскоклеточная метаплазия эпителия бронхов, в том числе и в стенках каверн. В пролиферативных воспалительных изменениях эпителия, к числу которых принадлежит метаплазия, следует, вероятно, выделять процессы, при которых не исключена возможность малигнизации. Вместе с тем, такую метаплазию следует рассматривать лишь как conditio sine qua non малигнизации, но не как малигнизацию саму по себе [20].

Необходимо отметить, что, несмотря на противоположные взгляды на эту тему, клинические работы в большинстве случаев более убедительно доказывают наличие повышенного риска возникновения онкологического процесса у больных туберкулезом легкого. Работа D. Simonsen и соавт. [21], основанная на когортном исследовании с анализом данных пациентов с туберкулезом легкого, убедительно доказывает повышенный вероятный риск возникновения как рака легкого, так и рака другой локализации, что говорит о возможном системном этиопатогенетическом механизме, кроме местного повреждающего действия туберкулеза на бронхоальвеолярную систему. Авторы использовали датские общенациональные базы данных с 1978 по 2011 г., наблюдая 1747 случаев рака у 15 024 больных туберкулезом, с медианой наблюдения 8,5 года. Абсолютный стандартизированный коэффициент заболеваемости (SIR) для внелегочного рака составил 1,29 (95%), а для рака легких — 3,40 (95%). Абсолютный риск развития рака через 3 мес после туберкулеза составил 1,83% (SIR 11,09, 95%), при этом сильно возрос SIR для злокачественной мезотелиомы плевры (368,4), рака легких (40,9), лимфомы Ходжкина (30,6), рака яичников (26,4) и неходжкинской злокачественной лимфомы (23,8). При сроке наблюдения от 3 мес до 5 лет наблюдения SIR для любого рака составил 1,59 (95%), включая 19- и 3-кратное увеличение для злокачественной мезотелиомы плевры и рака легких. После 5 лет SIR рака составил 1,17 (95%). Это исследование опровергает гипотезу, согласно которой может быть случайное сочетание рака и туберкулеза при высокой распространенности туберкулеза в данном регионе, а также при небольших сроках наблюдения и лечения больных туберкулезом легкого. Данная работа выполнена в Дании, где уровень заболеваемости туберкулезом низок. Кроме того, проведен анализ в отдаленном периоде наблюдения больных туберкулезом легкого, что исключает сочетание в виде случайных находок.

Следовательно, патогенетическая связь туберкулеза и рака легких при их сочетании все еще остается предметом дискуссии, продолжением которой служит и данная работа.

Материал и методы

Проведены гистологическое и иммуногистохимическое исследования операционного материала, полученного от 51 больного (41 мужчина), возраст 41—73 года (в среднем 63,7) с сочетанной патологией туберкулеза легких и рака. Исследовали опухоли, туберкулезные каверны, инфильтраты и очаги с окружающей макроскопически неизмененной легочной тканью, а также фиброзные изменения.

Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Срезы толщиной 5—7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону, Массону, Цилю—Нельсену; при иммуногистохимическом исследовании была изучена также экспрессия TTF-1, CD68 и коллагена IV типа.

Результаты

Исследование показало, что опухоли определялись в обоих легких с большей или меньшей частотой (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости рака в разных легких

Опухолевый узел был связан, как правило, с крупными бронхами. При гистологическом исследовании в 45% наблюдений была обнаружена аденокарцинома и стелющаяся карцинома (стелющаяся аденокарцинома 3%, ацинарная 25%, солидная 12%, папиллярная 5%), в 43% — плоскоклеточный рак, в 8% — нейроэндокринные опухоли (карциноид, нейроэндокринный рак) и в 4% — раки сложного строения (табл. 2).

Таблица 2. Частота раков различной гистологической структуры

Ниже рассмотрены результаты наблюдений рака легких у больных с неактивным туберкулезом (1-я группа) и активным туберкулезом (2-я группа).

У 34 (67%) больных рак легких развивался на фоне неактивного туберкулеза легких; 93% этих больных перенесли туберкулез 3—30 лет назад и получали специфическую терапию (1-я группа). При гистологическом исследовании у них закономерно обнаруживался пневмосклероз или плевропневмофиброз разной степени выраженности. При минимальной степени это был слабовыраженный диффузный, периваскулярный и перибронхиальный фиброз, при максимальной выявлялись распространенные цирротические изменения с обильными кальцинатами в различных отделах легких.

У 5 (10%) больных имелись аденокарциномы, расположенные субплеврально вокруг рубцов с участками антракоза (рис. 1). В таких рубцах встречались фокусы гиперплазии, дисплазии и рака in situ.

Рис. 1. Рак в рубце с участком антракоза.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200

Периферический рак диагностирован у 32 (63%) больных, центральная локализация встречалась у 19 (37%).

Как уже говорилось выше, у больных с неактивным процессом туберкулез был диагностирован достаточно давно, пациенты получали консервативную противотуберкулезную полихимиотерапию с положительными результатами, отмечалось рассасывание инфильтратов, очагов, однако оставались остаточные изменения в виде рубцов, фиброзов. В одном наблюдении периферический рак имел признаки централизации с поражением сегментарного бронха.

Частота раков у больных с разной активностью туберкулеза представлена в табл. 3.

Таблица 3. Локализация опухоли в группах

Как видно из табл. 3, локализация опухоли различна, в группах у пациентов с неактивным туберкулезом центральная локализация встречалась чаще.

Клинико-рентгенологические формы активного туберкулеза были разными. Туберкуломы имели 7 больных, инфильтративный туберкулез — 6, диссеминированный туберкулез в фазе распада — 1. Хронические деструктивные формы встречались реже, в двух случаях сочетание фиброзно-кавернозного туберкулеза и центрального рака, в одном — кавернозного туберкулеза и центрального рака (табл. 4).

Таблица 4. Локализация опухоли в зависимости от клинико-рентгенологических форм активного туберкулеза легких

Из табл. 4 видно, что хронические формы активного туберкулеза легких чаще сочетались с центральным раком, при туберкуломах и инфильтративном туберкулезе легкого опухоль в основном имела периферическую локализацию.

У 17 (33%) больных был активный прогрессирующий инфильтративный или фиброзно-кавернозный туберкулез в сочетании с центральным или периферическим раком легких, представленным либо плоскоклеточным раком, либо аденокарциномой (примерно поровну) (2-я группа) (рис. 2 и 3).

Рис. 2. Сочетание плоскоклеточного рака (а) и активного туберкулеза (б).

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 3. Сочетание активного туберкулеза (а) и аденокарциномы (б).

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

В стенках каверн, имеющих двух- и трехслойное строение, выявлялась специфическая грануляционная ткань; у больных с преобладанием продуктивной реакции определялись эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеификацией в центре, клетками Лангханса и лимфогистиоцитарной инфильтрацией; встречались отдельно лежащие инкапсулированные и неинкапсулированные творожисто-некротические фокусы. При иммуногистохимическом исследовании доказана макрофагальная природа гигантских многоядерных клеток Лангханса.

Разрастания опухолевых клеток местами некротизировались и в них формировались полости, содержавшие крошковатые массы. Некрозы опухоли перемежались с активными туберкулезными изменениями и кровоизлияниями.

Обсуждение

Полученные данные неоспоримо свидетельствуют, что в ряде случаев такие патологические процессы sui generis, как рак и туберкулез, могут оказаться анатомически близкими, развиваясь бок о бок в одной и той же анатомической единице — легком. Отсюда никак не следует, что существует однозначная этиопатогенетическая связь туберкулеза и рака легких как заболеваний, хотя такая точка зрения нередко встречается в литературе, в том числе и в работах, подробно обсуждавшихся выше.

И в самом деле, некоторые обстоятельства позволяют говорить о том, что перенесенный туберкулез может рассматриваться как фактор риска возникновения рака легких. По нашим наблюдениям, центральный рак чаще встречался у больных с неактивным, хронически протекавшим туберкулезом, когда превалировали фиброзные процессы в корне легкого и его прикорневых зонах. При фиброзно-кавернозном и кавернозном туберкулезе рак легких также имел центральную локализацию, что, возможно, связано с инфекционным поражением бронхонодулярной структуры, тогда как при инфильтративном туберкулезе и туберкуломах с преимущественным поражением паренхимы легкого встречались в основном периферические локализации опухоли.

К сожалению, на основании наших наблюдений этиопатогенетическая связь туберкулеза и рака легких как заболеваний — это не более чем гипотеза, и прежде всего потому, что общее число наших наблюдений относительно невелико, особенно после дифференцирования больных в подгруппах.

Сложно представить, чтобы рак, возникший спустя десятки лет после перенесенного туберкулеза легких, был тесно связан патогенетически именно с ним, и, напротив, чтобы активно прогрессирующий туберкулез явился причиной рака легких. Само собой разумеется, что здесь, как и в любом ином случае, post hoc non est propter hoc.

По мере накопления материала необходимо провести статистический анализ с изучением не только локализации, но и иммуногистохимических особенностей опухоли, что позволит высказаться более определенно либо в пользу гипотезы об этиопатогенетических связях рака и туберкулеза легких, либо против нее.

Не вызывают ни малейших сомнений имеющиеся в литературе описания, что после перенесенного туберкулеза в легких нередко обнаруживаются разрастания эпителия бронхов с атипией и прорастанием в окружающие ткани; вместе с тем считать их раковыми нет оснований. У больных с аденокарциномами, растущими субплеврально вокруг рубцов с участками антракоза (resp. в легких с остаточными туберкулезными изменениями), также не раз обнаруживали фокусы гиперплазии, дисплазии и даже рака in situ, однако рассматривали их не как начало опухолевого роста, а как воспалительные разрастания эпителия при хроническом воспалении легких или, иначе говоря, как предрак. Большинство предраков не особенно влияют на судьбу больных. И.В. Давыдовский [22] констатирует это, ссылаясь на Р. Мейера, иронически замечавшего, что «прекарциноматозное состояние — это вся наша жизнь».

В экспериментах A. Nalbandian и соавт. [17], подробно описанных выше, у мышей также возникали именно воспалительные разрастания эпителия, но отнюдь не рак.

Нельзя не согласиться с В.Г. Гаршиным [20], что с биологической точки зрения воспалительные и раковые разрастания эпителия представляют собой принципиально различные явления. В самом деле, воспалительные разрастания коррелятивно связаны с организмом, никоим образом не обладая способностью к автономному росту, свойственному раковым клеткам. В таком аспекте значение воспалительных разрастаний эпителия при туберкулезе в канцерогенезе представляется маловероятным. Они остаются «предраковыми» по гистологической сущности раз и навсегда, отличаясь лишь своей более или менее выраженной атипией, метаплазией, высокой пролиферативной активностью etc. и не переходя в рак. Точнее говоря, это «условно предраковые» изменения.

Заключение

Таким образом, та доля скептицизма, с какой мы подошли к анализу связи туберкулеза и рака легких, вполне оправдана с биологической точки зрения. Дальнейшие исследования покажут, в каком направлении — в сторону увеличения или же уменьшения будет меняться эта доля скепсиса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Б.М. Ариэль, И.В. Двораковская, Т.А.Н.

Сбор и обработка материала — Т.А. Новицкая, А.О. Аветисян

Статистическая обработка — Т.А. Новицкая

Написание текста — Б.М. Ариэль, И.В. Двораковская

Редактирование — П.К. Яблонский

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.