Согласно статистическим данным, рак желудка (РЖ) занимает 5-е место среди наиболее распространенных видов рака и 4-е — среди причин смертности от рака во всем мире [1]. В структуре онкологических заболеваний в России РЖ устойчиво занимает лидирующие позиции. Для РЖ характерна поздняя выявляемость, около 66% всех случаев диагностируется уже на III—IV стадии, что связано с неспецифичностью или отсутствием клинических симптомов [2].
Хроническая инфекция Helicobacter pylori (Hp) является основным фактором риска, связанным с развитием аденокарциномы желудка [3]. Однако во многих исследованиях [4, 5] сообщается о связи между хроническим аутоиммунным гастритом (АИГ), характерными поражениями которого считаются гиперплазия хромаффиноподобных клеток и кишечная метаплазия, и РЖ. В настоящее время опубликованы исследования показывающие, что широкий спектр аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит и целиакию, связан с РЖ [6].
В статье представлен необычный случай выявления опухолей желудка, в том числе аденокарциномы с микросателлитной нестабильностью, у пациентки с аутоиммунным гастритом.
Пациентка Б., 71 года, в ноябре 2021 г. обратилась с жалобами на изжогу, отрыжку, периодический дискомфорт в верхних отделах живота. Из анамнеза известно, что в 2018 г. у пациентки была выявлена высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (карциноид) тела желудка T1N0M0, по поводу чего была проведена аргоноплазменная коагуляция. Позднее, в феврале 2019 г., после повторного выявления опухоли проводилась фотодинамическая терапия. Также известно, что пациентка страдала аутоиммунным тиреоидитом.
Пациентка госпитализирована в отделение гастроэнтерологии.
Учитывая наличие персистирующих жалоб на изжогу и дискомфорт в эпигастральной области, проведена ЭФГДС с забором биоптатов. Результаты исследования: пищевод без патологии, в желудке светлая слизь, в кардиальном отделе желудка по малой кривизне выявляется полиповидное образование на широком основании с втяжением в центре и конвергенцией сосудов к этому образованию с гиперемированной слизистой оболочкой. Дистальные отделы желудка без патологии. При гистологическом исследовании образования верхней трети тела желудка выявлена умеренно дифференцированная аденокарцинома. При КТ органов брюшной полости и грудной клетки отдаленных метастазов не обнаружено. Признаков регионарной лимфаденопатии также не выявлено.
Таким образом, у пациентки диагностированы метахронные новообразования: рак верхней трети тела желудка (гистологически умеренно дифференцированная аденокарцинома, cT1NxM0) и нейроэндокринная опухоль антрального отдела желудка, cT1N0M0.
Учитывая обнаружение опухоли на ранней стадии, отсутствие лимфаденопатии и отдаленных метастазов, произведены лапароскопическая атипичная резекция желудка, биопсия лимфатических узлов паракардиальных и чревного ствола, дренирование брюшной полости.
Для исследования взят участок стенки желудка размером 4×3,5×1 см с опухолью размером 1,8×1×0,5 см. На серозной поверхности в проекции опухоли определяется узелок диаметром около 0,5 см.
При микроскопическом исследовании операционного материала подтверждена аденокарцинома кардиального отдела желудка с участками умеренной и низкой дифференцировки (рис. 1, а) с прорастанием в подслизистый слой (pT1b), густой лимфоцитарной инфильтрацией ткани опухоли (TIL+). Опухоль удалена в пределах непораженных тканей. Периневральная лимфоваскулярная инвазия и метастазы опухоли в двух исследованных лимфатических узлах не обнаружены. Узел в наружных слоях мышечной стенки представлен опухолевой тканью, состоящей из веретенообразных клеток, дающих позитивную реакцию с CD117 (рис. 2) и DOG-1, что соответствует гастроинтестинальной стромальной опухоли. Пролиферативная активность опухолевых клеток низкая (индекс пролиферации по Ki-67 <3% — G1).
Рис. 1. Микроскопические и иммуногистохимические признаки аденокарциномы желудка
а — аденокарцинома с выраженной лимфолейкоцитарной инфильтрацией в строме; б — отсутствие экспрессии белка MSH2 в клетках опухоли; в — сохранение экспрессии белка MLH1 в клетках опухоли; г — высокая пролиферативная активность клеток опухоли по результатам реакции с Ki-67; д — позитивная реакция иммунных клеток с PD-L1. а — окраска гематоксилином и эозином, б—д — иммуногистохимическая реакция.
Рис. 2. Микроскопические и иммуногистохимические признаки гастроинтестинальной стромальной опухоли.
а — узелок гастроинтестинальной стромальной опухоли, расположенный в наружных отделах стенки желудка в проекции аденокарциномы; окраска гематоксилином и эозином, ×60; б — позитивное окрашивание клеток опухоли в реакции с CD117, иммуногистохимическая реакция, ×60.
В слизистой оболочке желудка вне опухоли картина хронического воспаления с умеренно выраженной активностью, участками атрофии и распространенной псевдопилорической метаплазией, очаги фовеолярной гиперплазии, гиперплазированные лимфоидные фолликулы с герминативными центрами (рис. 3, а).
Рис. 3. Микроскопические и иммуногистохимические признаки аутоиммунного гастрита.
а — аутоиммунный гастрит с распространенной псевдопилорической метаплазией, участком дистрофически измененных главных желез (в нижнем левом углу) и распространенной лимфоцитарной инфильтрацией с проникновением лимфоцитов в клетки эпителия (в верхнем левом углу). Ямки углублены и расширены, выполнены густыми эозинофильными массами (в правом верхнем углу); окраска гематоксилином и эозином, ×250; б — простая и линейная гиперплазия нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке желудка вне опухоли; ИГХ-реакция с антителом к хромогранину A, ×200.
При иммуногистохимическом исследовании выявлена потеря экспрессии маркеров микросателлитной нестабильности MSH2 и MSH6 при сохранении экспрессии белков репарации ДНК MLH1 и PMS2 (рис. 1, б, в). По полученным результатам опухоль отнесена к микросателлитно нестабильным (dMMR/MSI). В окружающей РЖ слизистой оболочке обнаружены очаги дисплазии фовеолярного типа, в которых также была отмечена потеря белков репарации ДНК. Индекс пролиферации по Ki-67 клеток аденокарциномы достигает 70% в отдельных полях зрения (рис. 1, г).
При реакции с PD-L1(SP142) обнаружена позитивная реакция в иммунных клетках (рис. 1, д), опухолевые клетки не окрашены. Позитивно окрашенные иммунные клетки составили 20% от площади, занимаемой опухолевыми клетками. Her2-статус опухоли желудка негативный. В реакции с хромогранином A и синаптофизином выявлено окрашивание отдельных опухолевых клеток, а также простая и линейная гиперплазия нейроэндокринных клеток с наличием 5 клеток и более, последовательно расположенных в эпителии желез (рис. 3, б) в окружающей слизистой оболочке желудка вне опухоли, что в совокупности с морфологическими особенностями и клиническими данными о наличии рецидивирующих нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудка в анамнезе позволило подтвердить диагноз хронического АИГ.
Обсуждение
АИГ — это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся выработкой антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору с последующей атрофией слизистой оболочки тела и дна желудка. Обычно АИГ протекает бессимптомно вплоть до поздней стадии атрофии слизистой оболочки. По этой же причине АИГ часто не диагностируется, на сегодняшний момент распространенность АИГ в популяции оценивается от 1 до 5%, по некоторым данным [7] — до 15% среди женщин, особенно среди лиц старше 60 лет.
АИГ проявляется атрофией слизистой оболочки желудка, сопровождающейся гипо- или ахлоргидрией. Прогрессирующая атрофия слизистой оболочки желудка с постепенным снижением активной желудочной секреции и выработки фактора Кастла, необходимого для усвоения витамина B12, обусловливает появление клинической картины АИГ в виде гастроэнтерологического, гематологического и неврологического синдромов [8].
Существуют исследования, описывающие взаимосвязь АИГ с другими аутоиммунными заболеваниями, наиболее распространена ассоциация АИГ с аутоиммунным тиреоидитом, сахарным диабетом 1-го типа, болезнью Аддисона, витилиго, алопецией, целиакией и аутоиммунным гепатитом [9].
Хроническое воспаление может повредить эпителиальные клетки и запустить многоэтапный процесс канцерогенеза. Описана связь АИГ с развитием двух типов новообразований желудка: НЭО 1-го типа и РЖ кишечного типа [10].
Гипергастринемия, возникающая в результате нарушения выработки соляной кислоты париетальными клетками желудка, приводит к гиперплазии энтерохромаффиноподобных клеток и возможному развитию НЭО. Проспективные исследования показали, что у 4—9% пациентов с АИГ имеются карциноидные опухоли желудка, частота которых в 13 раз выше, чем у контрольных лиц [11]. НЭО 1-го типа составляют 75—80% всех НЭО желудка, часто множественные, представляют собой полипы в дне желудка или интрамукозальные карциноиды, обнаруживаемые при биопсии (микрокарциноиды — 22,2%). Гистологически НЭО 1-го типа состоят из энтерохромаффиноподобных клеток и обнаруживаются у больных с хроническим атрофическим гастритом типа A. У карциноидов 1-го типа количество митотических фигур в клетках опухоли и индекс пролиферации по Ki-67 обычно низкие, что соответствует высокой степени дифференцировки опухоли (G1). Следует отметить, что в представленном наблюдении ранее у больной была диагностирована НЭО желудка, которую удалили эндоскопически. В окружающей РЖ слизистой оболочке обнаружили простую и линейную гиперплазию нейроэндокринных клеток, что является фоном для развития НЭО.
АИГ отличается от гастрита, вызванного Hp, сохранением непораженного антрального отдела, началом во взрослом возрасте и более быстрым прогрессированием, приводящим к полной атрофии париетальных клеток, что в конечном итоге приводит к выраженной гипергастринемии. Пусковым механизмом канцерогенеза желудка при АИГ может быть либо размножение комменсальных бактерий, колонизирующих желудок из-за отсутствия кислотности, либо гипергастринемия [12]. Длительная гипергастринемия за счет стимуляции пролиферации увеличивает риск мутаций.
На фоне атрофии и воспаления возникают два типа метаплазии: кишечная и экспрессирующая спазмолитические полипептиды (SPEM-метаплазия). Как кишечная метаплазия, так и SPEM-метаплазия связаны с прогрессированием РЖ кишечного типа. Таким образом, атрофия в сочетании с выраженным воспалением предрасполагает к развитию РЖ.
Согласно данным литературы [13], в многоступенчатый процесс канцерогенеза вовлечены множественные генетические изменения в онкогенах, генах-супрессорах опухолей, регуляторах клеточного цикла, адгезивных молекулах, генах репарации ДНК и др. Молекулярно-генетические факторы, которые лежат в основе канцерогенеза РЖ кишечного и диффузного типов, различны.
В рамках программы TCGA (The Cancer Genome Atlas) на основании исследования 295 образцов опухолевой ткани пациентов было выделено 4 подтипа РЖ [14]:
— EBV-позитивный (Epstein-Barr virus positive, EBV);
— подтип с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability, MSI);
— геномно-стабильный (genomic stability, GS);
— хромосомно-нестабильный (chromosome instability, CIN).
MSI-подтип отличался высокой частотой мутаций в генах, отвечающих за онкогенез (HER-2, ERBB3), и генах, осуществляющих контроль клеточного цикла. MSI+ опухоли демонстрируют специфические клинические и молекулярные особенности и обычно связаны с женским полом, пожилым возрастом (медиана возраста 72 года), дистальным расположением, отсутствием вовлечения лимфатических узлов, более низкой способностью к местной инвазии, более ранней стадией и лучшей выживаемостью. MSI+ опухолям свойственна повышенная иммуногенность за счет высокой мутационной нагрузки. Согласно молекулярной классификации TCGA, MSI встречается в 22% случаев РЖ. Данный подтип ассоциирован с кишечным гистологическим подтипом по классификации Lauren (>60%). На сегодняшний день MSI используется в клинической практике для определения прогноза течения заболевания и подбора check-point-ингибиторов для пациентов с местно-распространенным и метастатическим РЖ.
Заключение
Согласно последним европейским рекомендациям, которые определяют тактику ведения больных с предраковыми поражениями желудка, АИГ рассматривается как фактор риска развития РЖ наряду с кишечной метаплазией, семейным анамнезом и пилорическим хеликобактером.
Непосредственные механизмы, лежащие в основе развития РЖ у больных АИГ, до настоящего времени являются предметом дискуссии. Некоторые авторы считают, что в основе развития РЖ при АИГ лежит классическая последовательность изменений, получившая название «каскад Корреа» и заключающаяся в цепочке событий хронический гастрит — кишечная метаплазия — дисплазия — аденокарцинома.
Представленное наблюдение демонстрирует альтернативную последовательность молекулярных изменений при РЖ у больных АИГ, которая заключается в развитии микросателлитной нестабильности, лежащей в основе канцерогенеза. Реализация данного механизма осуществляется путем нарушения репаративных процессов в ДНК и характеризуется высокой мутационной нагрузкой. Данный механизм считается ответственным за развитие РЖ в небольшом количестве наблюдений, которое, по данным литературы, составляет не более 10—15%. Насколько часто данный механизм реализуется у больных АИГ, еще предстоит уточнить. Такой механизм вызывает выраженный иммунный ответ, что подтверждается позитивной экспрессией PD-L1 на иммунных клетках и сопровождается лучшей выживаемостью.
Особенностью наблюдения явилось дополнительное обнаружение гастроинтестинальной стромальной опухоли, которая характеризовалась низкой пролиферативной активностью и сохранением белков репарации ДНК, небольшими размерами и явилась случайной находкой при изучении операционного материала.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.