Пандемия инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (коронавирусной инфекции — КИ), поставила немало вопросов, касающихся морфо- и патогенеза важнейших изменений в легких, сердце и других органах. В литературе последних лет [1—5] нашли наиболее полное отражение клинико-рентгенологические и морфологические проявления КИ в первые месяцы от начала заболевания, т.е. в острый ее период, когда на передний план выступают такие тяжелейшие системные осложнения, как септический шок, острый респираторный дистресс-синдром, полиорганная недостаточность, различные тромбоэмболические расстройства. Гораздо хуже изучены клиника и патологическая анатомия КИ в более поздние сроки, при развитии так называемого постковидного синдрома (ПС) [6—8], в связи с чем анализ клинико-морфологических проявлений последнего приобретает, вне всякого сомнения, высокую актуальность.

Согласно определению, предложенному экспертами ВОЗ, ПС следует называть симтомокомплекс sui generis, развивающийся спустя 3 мес от появления первых клинических симптомов КИ и длящийся не менее 2 мес при условии, что клиническая симптоматика у таких больных не связана с наличием какой-либо иной патологии [9].

Морфофункциональные изменения органов дыхания служат одной из важнейших составляющих ПС. К ним относятся проблемы с нарушением дыхательной функции, снижение толерантности к физической нагрузке и клинико-рентгенологические изменения, которые имеются у 96% больных в острую фазу заболевания, у 50% — в последующие 3 мес, у 35% — через 3—6 мес [10]. В более поздние сроки те или иные нарушения со стороны органов дыхания описываются, по крайней мере, у 30% больных, причем у 10% из них отмечается фиброз легких. Именно последний вызывает особенный интерес при обсуждении проблематики ПС [7, 10, 11].

Фиброзные изменения легких диагностируются главным образом по данным КТ, когда выявляются характерные признаки неспецифической хронической интерстициальной патологии с утолщением междольковых и внутридольковых соединительнотканных перегородок и бронхоэктазы [12]. Факторами, предрасполагающими к развитию фиброза, являются пожилой возраст, избыточная масса тела, лихорадка и высокий уровень прокальцитонина [13]. Через 3 мес после перенесенной КИ при КТ у 97,7% больных в легких обнаруживаются остаточные изменения, такие как линейные тяжи, тени типа «матового стекла», сетчатый рисунок, уплотнения и бронхоэктазы [14]; в более отдаленные сроки, спустя 6 мес, фиброз легких был выявлен у 35—40% больных [15, 16].

Данные о гистологических, особенно прижизненных, исследованиях легких при ПС, в отличие от рентгенологических, не отличаются полнотой. H. Schwensen и соавт. [6] описали «сотовое легкое» с диффузным фиброзом у больного, скончавшегося через 2 мес после перенесенного заболевания. У больных, перенесших наиболее тяжелые формы инфекции, в биоптатах легких был обнаружен диффузный интерстициальный фиброз [17].

Мы провели гистологическое исследование биоптатов, полученных при видеоассистированной торакоскопии (ВАТС) у 23 больных обоих полов в возрасте 22—75 лет. У 12 больных ПС развился сравнительно поздно — не ранее чем через 1 год от появления острой клинической симптоматики КИ (табл. 1). В 13 случаях поражение легких диагностировалось клинически как диссеминированный процесс, интерстициальная пневмония или постковидный синдром; 3 больных были госпитализированы с плевральным выпотом неизвестной этиологии, 3 — с эмфиземой легких и рецидивирующим пневмотораксом, 3 — с диагнозом «саркоидоз», 1 — с диагнозом «карциноид легкого» (см. табл. 1). Четверо больных перенесли КИ дважды с интервалом 3—7 мес (см. табл. 1, наблюдения 9, 14, 18 и 19).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

ВАТС-биоптаты легких фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, а также по Цилю—Нильсену. Для определения ДНК микобактерий туберкулезного комплекса проводили ПЦР.

При макроскопическом исследовании биоптатов легких размером 5×8 мм обнаруживались очень мелкие серовато-красные и беловато-желтоватые очаги различной плотности размером 1—3 мм. При надавливании некоторые из них отделяли мутную жидкость. По ходу мелких бронхов располагались беловатые тяжи, на поперечных разрезах представлявшиеся в виде беловатых муфт.

При микроскопическом исследовании биоптатов определялись изменения двух типов, что дает повод рассматривать легочные проявления ПС раздельно по двум самостоятельным группам:

1-я группа — интерстициальная пневмония без признаков специфичности (табл. 2, наблюдения 1—4, 6, 9, 12, 14—19, 21);

Таблица 2. Важнейшие микроскопические изменения легких, размеры лимфатических узлов средостения и микроскопические изменения в них, наличие плеврального выпота

2-я группа — аналогичные изменения типа интерстициальной пневмонии в сочетании со слабовыраженной гранулематозной реакцией (см. табл. 2, наблюдения 5, 7, 8, 10, 11, 13, 20, 22, 23).

Теоретическое и практическое значение такого подразделения служит предметом специального обсуждения ниже.

1-я группа наблюдений

В легких отмечалась нормальная воздушность или же определялись участки острого вздутия, чередовавшиеся с участками нормальной воздушности. Наблюдались субплевральные очаги фиброза (рис. 1).

Рис. 1. Очаг фиброза с гиалинозом под утолщенной фиброзированной плеврой.

Окраска гематоксилином и эозином, ×80.

Межальвеолярные перегородки были утолщены местами за счет лимфоидной инфильтрации с фиброзом (рис. 2), местами за счет пролиферации альвеолоцитов 2-го типа. Просветы некоторых капилляров межальвеолярных перегородок были расширены, в них обнаруживались лейкоциты или фибриновые тромбы, другие капилляры представлялись спавшимися. Просветы сосудов в некоторых биоптатах были обтурированы организующимися тромбами. В междольковой соединительной ткани встречались мелкоузелковые лимфоидные инфильтраты разного строения, в том числе с отчетливо сформированными герминативными центрами.

Рис. 2. Утолщение межальвеолярных перегородок за счет лимфоидно-макрофагальной инфильтрации с фиброзом.

Окраска гематоксилином и эозином, ×350.

Стенки бронхиол утолщены, инфильтрированы лейкоцитами, что характерно для бронхиолита; лейкоциты располагались и вокруг бронхиол. Когда инфильтрат захватывал всю толщу стенки, такие бронхиолы превращались в розоватые тяжи, лишенные просвета.

Наличие инфильтрата в перибронхиолярной ткани сочеталось, как правило, с инфильтрацией межальвеолярных перегородок, как это бывает обычно при неспецифической интерстициальной пневмонии. Общая воздушность легочной ткани (относительное количество неспавшихся альвеол) в таких участках была меньше по сравнению с соседними, где количество неспавшихся альвеол было гораздо больше.

Слизистая оболочка бронхиол была разрыхлена, местами разрушена и представлена оголенной базальной мембраной. В просвете таких бронхиол иногда определялись разрастания рыхлой соединительной ткани в виде полипоидных структур, в толще которых были видны лимфоциты, плазматические клетки и гистиоциты. Аналогичные разрастания имелись также в альвеолярных ходах и альвеолах соответствующих ацинусов.

В бронхиолах с сохранившейся эпителиальной выстилкой отмечалось уменьшение количества реснитчатых клеток и относительное увеличение количества бокаловидных клеток. Эпителиальная выстилка некоторых бронхиол была представлена не реснитчатым, а многослойным плоским эпителием, и такая метаплазия встречалась большей частью в бронхиолах с инфильтрированной лейкоцитами стенкой, когда инфильтрат распространялся на перибронхиолярную ткань.

Очевидно, вышеописанные изменения представляют собой слабовыраженную воспалительную реакцию, лишенную каких-либо специфических черт. В одном и том же биоптате встречались микроскопические картины как неспецифической интерстициальной пневмонии в ее клеточно-фиброзной разновидности, так и организующейся интерстициальной пневмонии. Это наблюдалось у больных с клиническими диагнозами «диссеминированный процесс в легких», «интерстициальная пневмония», «рецидивирующий пневмоторакс».

Таким образом, клинико-морфологические проявления ПС со стороны дыхательной системы у больных 1-й группы можно рассматривать в качестве сочетания неспецифической интерстициальной пневмонии и организующейся пневмонии.

2-я группа наблюдений

У больных этой группы, наряду с клинико-морфологическими проявлениями неспецифической интерстициальной пневмонии, в биоптатах были выявлены единичные мелкие эпителиоидно-клеточные гранулемы с клетками Лангханса в виде субмилиарных бугорков, теряющихся в воздушной легочной ткани с утолщенными межальвеолярными перегородками, эмфиземой, бронхиолитом и др. Плевра была утолщена, фиброзирована, в некоторых биоптатах в ней обнаруживались рубцующиеся бугорки.

У большинства больных с характерными эпителиоидно-клеточными гранулемами, напоминавшими туберкулезные бугорки, отмечались увеличение лимфатических узлов средостения и плевральный выпот, наличие которого, будучи ярким клиническим симптомом, служило показанием к госпитализации этих больных.

При окраске по Цилю—Нильсену микобактерии были обнаружены лишь у одной больной 2-й группы (см. табл. 2, наблюдение 13). Результаты ПЦР для выявления ДНК микобактерий туберкулезного комплекса оказались отрицательными во всех без исключения случаях.

У 2 больных этой группы удалось наблюдать особенно яркую микроскопическую картину туберкулеза.

1. У больного 68 лет, дважды перенесшего КИ в течение последних 2 лет (см. табл. 1, наблюдение 10), в стенке одного из мелких бронхов, в верхней доле правого легкого был обнаружен крупный фокус творожистого некроза округлой формы, окруженный грануляционной тканью и эпителиоидно-клеточными бугорками с клетками Лангханса по ходу лимфатических сосудов (рис. 3). Эта картина мезо- и эндобронхита с тенденцией к бронхогенному интраканаликулярному распространению сочеталась с формированием неспецифической фиброзной капсулы. При окраске по Цилю—Нильсену микобактерии не обнаружены. Можно полагать, что у данного больного с клиникой ПС имелся туберкулезный реинфект типа очага Абрикосова в фазе инкапсуляции; нельзя не добавить, что при профилактических осмотрах до заболевания КИ туберкулезные изменения в легких у данного больного не выявлялись.

Рис. 3. Периферическая часть крупного фокуса творожистого некроза, окруженного грануляционной тканью и эпителиоидно-клеточными бугорками с клетками Лангханса.

Окраска гематоксилином и эозином, ×250.

2. У больной 69 лет (см. табл. 1, наблюдение 13) в биоптатах легкого были выявлены очаги творожистого некроза различной плотности, окруженные грануляционной тканью с немногочисленными лимфонодулями и мелкоочаговыми скоплениями эпителиоидных клеток в виде бугорков (рис. 4). Такие же бугорки определялись субплеврально в воздушной легочной ткани. Кроме того, имелись инкапсулированные очаги свежего некроза, мелкоочаговый фиброз и фиброз плевры (рис. 5). При окраске по Цилю—Нильсену обнаружены единичные микобактерии. Все это дает основание полагать, что у данной больной с клиникой ПС имеется активно прогрессирующий фиброзно-очаговый туберкулез.

Рис. 4. Крупный и мелкий бугорки, лежащие рядом в субплевральной воздушной легочной ткани.

Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Рис. 5. Рубцующиеся бугорки в отечной париетальной плевре.

Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Таким образом, у больных 2-й группы, в отличие от больных 1-й группы, клинико-морфологическая симптоматика патологии легких при ПС не сводится к неспецифической интерстициальной пневмонии par excellence, а обогащается еще и специфической гранулематозной реакцией. Такое отличие не получило должной оценки в настоящее время, поэтому нуждается в специальном обсуждении с клинико-анатомической точки зрения, учитывая его незаурядное дифференциально-диагностическое значение.

Своеобразная картина поражения легких при ПС в настоящее время рассматривается рентгенологами и клиницистами как «фиброз легких». Это лишенное конкретной нозологической окраски и довольно расплывчатое само по себе определение создает дополнительные трудности в дифференциальной диагностике легочной патологии при ПС. Наше гистологическое исследование биоптатов легких показало, что разрастаниями соединительной ткани различной локализации и протяженности далеко не исчерпываются все структурные нарушения легочной ткани при ПС, особенно в тех случаях, когда они сочетаются с наличием плеврального выпота и лимфаденопатией средостения. Наряду с фиброзом, в легких имеется картина воспалительной реакции типа интерстициальной пневмонии, в одних случаях лишенной каких-либо специфических черт (1-я группа наблюдений), в других — приобретающей более или менее выраженный крен в сторону специфичности (2-я группа наблюдений).

И в самом деле, представление о «фиброзе легких», который развивается у больных, перенесших КИ, сложилось в результате исследования рентгенологического, как бы самодостаточного, в отрыве от исследования патолого-анатомического, большей частью даже и не планировавшегося. Вместе с тем проведенные клинико-морфологические параллели в известной мере прояснили ситуацию, открыв возможность судить о сущности той патологии, которой обусловлена симптоматика ПС.

Оценив «фиброз легких», диагностированный по данным КТ, мы показали, что за ним скрывается воспалительная реакция sui generis, носящая характер интерстициальной пневмонии. В одних случаях патология легких вполне укладывается в микроскопическую картину неспецифической интерстициальной пневмонии с элементами организующейся интерстициальной пневмонии и ассоциированного облитерирующего бронхиолита (1-я группа наблюдений). В других случаях у больных с наличием эпителиоидно-клеточного гранулематоза в легких и плевре, а также плеврального выпота и увеличения бронхопульмональных лимфатических узлов клинико-морфологическая дифференциальная диагностика патологии легких при ПС не должна проходить мимо такой формы туберкулеза легких, как реинфект (начальная фаза развития вторичного туберкулеза). В патологической анатомии туберкулеза есть немало описаний того, как та или иная инфекция, например корь, способствует развитию реинфекта [18, 19]. По всей вероятности, КИ пополняет список таких инфекций.

Типичную картину реинфекта в виде очага Абрикосова нам удалось наблюдать лишь у 1 больного 2-й группы, однако гранулематозная реакция не может быть оставлена без внимания и у всех остальных больных этой группы, так как аналогичные изменения описаны в литературе как tuberculosis miliaris discreta и tuberculosis miliaris densa.

Наша гипотеза о туберкулезной природе патологии легких при ПС базируется, очевидно, исключительно на клинико-морфологическом анализе. Ни у одного больного 2-й группы не была обнаружена ДНК микобактерий туберкулезного комплекса при постановке ПЦР, а при бактериоскопическом исследовании микобактерии туберкулеза были обнаружены лишь у 1 больной. Это дает еще один повод напомнить о том, что традиционные бактериологические и иммуногистохимические и, более того, даже новейшие молекулярно-генетические доказательства туберкулезной этиологии патологического процесса с постановкой ПЦР не являются исчерпывающими.

Трудности в подтверждении туберкулезной этиологии патологического процесса методами лабораторной диагностики нередко дают о себе знать в последнее время. Они обусловлены, с одной стороны, высокой, плохо предсказуемой изменчивостью микобактерий туберкулеза, теряющих свойство кислотоустойчивости, благодаря которому они не могут быть выявлены при традиционных окрасках, с другой — патоморфозом этой инфекции с далеко идущими отклонениями от ее типичной морфологической картины, что требует специального анализа, на котором мы не можем здесь останавливаться во всех подробностях. Ограничимся замечанием, что при комплексном клинико-лабораторном и патоморфологическом исследовании доказана персистенция необычных, не выявляемых традиционными методами L-форм возбудителя туберкулеза у практически здоровых взрослых людей и вакцинированных детей, также практически здоровых, когда в организме развиваются скрыто протекающие тканевые реакции иммунитета [20]. Иначе говоря, речь идет о латентном туберкулезе, или о недиагностируемой, скрыто протекающей (инаппарантной) клинической форме туберкулеза, для выявления которой нужны специальные комплексные методы диагностики.

Отсюда следует, что больные с ПС, у которых при рентгенологическом исследовании выявляется «фиброз легких», должны находиться под специальным наблюдением фтизиатра или пульмонолога. Не исключено, что это именно тот контингент инфицированных микобактериями, у которых имеется высокая вероятность реверсии L-форм таких микобактерий, что приводит к развитию манифестной туберкулезной инфекции. По-видимому, КИ вскрывает «туберкулезный архив» у практически здоровых людей и способствует развитию длительно протекающей, клинически бессимптомной, незаметной для самого инфицированного и врача, иными словами, инаппарантной туберкулезной инфекции с волнами ремиссии и скрытой реактивации [20, 21].

Разумеется, наиболее весомые клинические последствия перенесенной КИ не ограничиваются исключительно вскрытием «туберкулезного архива». Проблема состоит в том, что КИ приводит к развитию вторичного иммунодефицита с характерными для него нарушениями иммунной и нейроэндокринной регуляции [22—24]. В свою очередь вторичный иммунодефицит служит предпосылкой развития бактериальных и вирусных инфекций, аутоиммунной патологии, злокачественных новообразований и др.

Выводы

1. Структурные изменения легких при постковидном синдроме, расцениваемые рентгенологически как «фиброз легких», при патолого-анатомическом исследовании представляются в виде воспалительной реакции типа интерстициальной пневмонии.

2. У большинства больных имеет место сочетание неспецифической интерстициальной пневмонии и организующейся пневмонии.

3. В отдельных случаях картина неспецифической интерстициальной пневмонии усложняется наличием специфической гранулематозной реакции, характерной для туберкулеза легких. В таком случае можно думать об эндогенной реинфекции после перенесенной КИ.

4. По результатам традиционных бактериоскопических и бактериологических исследований на данный момент туберкулезная этиология «фиброза легких» не находит подтверждения. Возможно, это связано с тем, что речь идет о латентной (инаппарантной) туберкулезной инфекции, возбудителем которой является L-форма микобактерии туберкулеза.

5. Больные с постковидным синдромом и «фиброзом легких», выявленным рентгенологически, составляют именно тот контингент инфицированных микобактериями, у которых высока вероятность реверсии L-форм микобактерий с развитием манифестной туберкулезной инфекции и которые требуют специального наблюдения фтизиатра или пульмонолога.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.