Введение
Согласно Монреальскому консенсусу и классификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), пищевод Баррета (ПБ) является одним из эзофагеальных проявлений ГЭРБ и характеризуется замещением многослойного плоского неороговевающего эпителия слизистой оболочки пищевода цилиндрическим с признаками кишечной метаплазии [1]. Актуальность исследования обусловлена тем, что ПБ рассматривается как предраковое состояние и ассоциируется с повышенным риском развития аденокарциномы нижней трети пищевода.
Эзофагогастродуоденоскопия является ведущим методом диагностики ПБ. Верификация диагноза данного заболевания зависит от точного определения зоны взятия биопсийного материала, при этом возникают трудности при установлении анатомической области дистального отдела пищевода и кардиального отдела желудка — зоны пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), проксимального края складок слизистой оболочки желудка, палисадных сосудов слизистой оболочки, а также границ патологического сегмента [2]. У врачей-эндоскопистов с большим опытом при использовании стандартной эндоскопической техники эндоскопический и морфологический диагнозы заболевания совпадают в 80—90% случаев [3].
Своевременная диагностика ПБ и мониторинг пациентов позволяют улучшить прогноз в отношении развития злокачественного новообразования и снизить частоту летальных исходов. Возникает необходимость эффективной диагностики патологических сегментов метаплазированного эпителия пищевода с использованием виртуальной хромоэндоскопии [4, 5].
В связи с этим в работе предложен алгоритмический подход, интегрирующий методы статистического оценивания на основе непараметрических критериев, нечеткой логики, ранговой корреляции признаков, а также подходы и инструменты глубокого обучения на основе нейронных сетей для автоматизированного распознавания изображений с целью классификации патологических состояний при эзофагеальных проявлениях ГЭРБ.
Цель исследования — определить диагностическую эффективность узкоспектральной эндоскопии с оптическим увеличением у пациентов с ПБ.
Материал и методы
В клинической части исследования сопоставлены результаты эндоскопического обследования и морфологическая оценка биопсийных препаратов 69 пациентов с ПБ. Пациентов основной группы (n=48) обследовали с помощью хромоэндоскопии с оптическим увеличением, контрольной группы (n=21) — стандартного метода — эндоскопии в белом свете.
При обследовании пациентов основной группы использован видеогастроскоп EG-2990Zi («HOYA Corporation», Япония), совмещенный с видеопроцессором EPK-i7000 Pentax. Пациенты контрольной группы обследованы с применением гастрофиброгастроскопа GIF-Е3 («Olympus Medical Systems Corp.», Япония). Для гистологического исследования биоматериал взят непосредственно из сегментов метаплазированного эпителия.
Реализация диагностического алгоритма ГЭРБ (рис. 1) включала в себя следующие этапы:
Рис. 1. Алгоритм диагностической тактики у пациентов с пищеводом Баррета.
1. Исследование частотных характеристик показателей эндоскопического обследования и морфологических критериев диагностики у пациентов основной и контрольной групп с оценкой чувствительности характеристик пациента к виду метода исследования с использованием непараметрического критерия Пирсона χ2 [3].
2. Использование методов априорного ранжирования и представления лингвистических термов в рамках процедуры нечеткого оценивания для приведения к численному виду и нормирования качественных показателей [6].
3. Проверку гипотезы принадлежности к однородным генеральным совокупностям характеристик пациентов основной и контрольной групп на основе непараметрического критерия Манна—Уитни [7].
4. Численную оценку зависимости между эндоскопическими показателями и морфологическими характеристиками биопсийного материала больных основной и контрольной групп на основе критерия ранговой корреляции Спирмена и обоснование преимуществ определенной диагностической технологии [5].
5. Реализацию нейросетевого подхода к классификации изображений с целью повышения объективизации и автоматизации диагностики патологий у пациентов с ПБ.
6. Формирование обоснованных выводов.
Расчеты выполнены с использованием следующего программного обеспечения:
— подготовка, структурирование и фильтрация данных, а также расчеты численных и нормированных значений проведены в Microsoft Office Excel 2007;
— расчеты в соответствии со статистическими методами — в программе Statistica 10. ©«StatSoft, Inc».
— построение и обучение нейросетевой модели реализовано в интерактивном инструменте Deep Leraning Designer («MathWorks MATLAB R2021b»).
Результаты и обсуждение
Клиническая часть
В исследование включены 69 человек с ПБ: в основную группу — 48 (65,56%), в контрольную — 21 (30,43%). В исследовании участвовало 22 (45,83%) мужчины и 26 (54,17%) женщин основной группы и 10 (47,61%) мужчин и 11 (52,38%) женщин контрольной группы. Сравнение частоты исследуемых показателей в основной и контрольной группах в зависимости от возраста представлено на рис. 2.
Рис. 2. Сравнение частоты исследуемых показателей в основной и контрольной группах в зависимости от возраста пациентов.
χ2крит(6)=12,6, значит χ2крит<χ2эксп, и, следовательно, гипотеза H0 отклоняется: при уровне значимости p=0,05 следует считать, что тип исследования специфичен для пациентов разных возрастов.
На рис. 3 представлен ScreenShot модуля непараметрической статистики при анализе таблиц сопряженности для сравнения частот показателя «возраст» в основной и контрольной группах.
Рис. 3. Работа модуля непараметрической статистки при сравнении показателя «возраст» в основной и контрольной группах по критерию χ2.
Для показателя «пол» (рис. 4) выборочное значение χ2B<3,84, тогда принимается гипотеза H0: на уровне значимости α=0,05 следует считать, что эффективность как хромоэндоскопии, так и традиционной методики эндоскопии безотносительна (одинакова) к полу.
Рис. 4. Снимок экрана с результатами теста χ2 при анализе таблицы 2×2.
При осмотре в белом свете пациенты основной группы распределены по размерам и локализации сегментов с очагами патологических проявлений при ПБ следующим образом (рис. 5): короткие сегменты (<3 см) с гиперемией выше ПЖП — 41 (85,42%); средние сегменты (от 3 до 5 см) с гиперемией выше ПЖП — 5 (10,42%); длинные сегменты (>5 см) с гиперемией выше ПЖП — 2 (4,17%).
Рис. 5. Сравнение частоты исследуемых показателей в основной и контрольной группах в зависимости от размеров и локализации сегментов с очагами патологических проявлений при осмотре в белом свете пациентов с пищеводом Баррета (χ2B=52,65, p<0,05).
ПЖП — пищеводно-желудочный переход.
Распределение по размерам и локализации сегментов с очагами патологических проявлений при ПБ пациентов контрольной группы следующее: короткие сегменты (<3 см) с гиперемией выше ПЖП — 14 (66,67%); средние сегменты (от 3 до 5 см) с гиперемией выше ПЖП — 4 (19,05%); длинные сегменты (>5 см) с гиперемией выше ПЖП — 3 (14,29%).
Осмотр пациентов основной группы в режиме i-scan SE и TE позволил установить, что при применении технологии MagniView (увеличение в 136 раз) деформация микроструктуры слизистой оболочки отмечена в 8 (16,67%) случаях, отсутствие данного эндоскопического показателя — в 40 (83,33%). Такое же соотношение наличия и отсутствия показателя характерно и для субэпителиальной ангиоархитектоники.
Частотные сравнения показателей выполнены по всем критериям в основной и контрольной группах. Проанализированы морфологические характеристики слизистой оболочки в зоне патологических сегментов: желудочная и кишечная метаплазия, Helicobacter Pylori (HP), атрофия, дисплазия, сетчатый склероз.
HP у пациентов основной группы не выявлен. Слабая степень отмечена у 5 (23,81%) пациентов контрольной группы. Различие в группах по показателю HP статистически незначимое (p=0,72).
Желудочная метаплазия отмечена у 26 (54,16%) пациентов основной группы и полностью отсутствовала у пациентов контрольной группы.
Кишечная метаплазия у пациентов основной группы отсутствовала в 26 (54,17%) случаях, слабая степень отмечена в 12 (25,0%), умеренная — в 6 (12,5%), выраженная — в 4 (8,33%). У пациентов контрольной группы умеренная степень кишечной метаплазии отмечена в 21 (100%) случае.
Дисплазия у исследуемых основной группы отсутствовала в 37 (77,08%) случаях, слабая степень не выявлена, умеренная — выявлена у 6 (12,5%) пациентов, выраженная — у 5 (10,42%). В контрольной группе дисплазии не было у 21 (100%) пациента.
Сетчатый склероз у исследуемых основной группы не определялся в 100% случаев и отмечен у 2 (9,52%) пациентов контрольной группы. Различие в группах по показателю «сетчатый склероз» статистически значимое (p=0,05).
Атрофия у пациентов основной группы отсутствовала, атрофия слабой степени отмечена у 1 (4,76%) пациента контрольной группы, у остальных пациентов не выявлена.
Дальнейший анализ позволяет сделать вывод, что по остальным показателям (кроме «атрофии») принималась альтернативная гипотеза H1. Например, для признака «кишечная метаплазия» эффективность методики различная в зависимости от возраста.
Результаты применения непараметрического критерия Манна—Уитни для сравнения выборок пациентов основной и контрольной групп представлены на рис. 6. Как видно из рис. 6, статистическая значимость различий тем выше, чем меньше значение U. Статистически значимые различия отмечены по таким показателям, как «атрофия», «кишечная метаплазия» и «сетчатый склероз». Причем различия в группах по показателю «кишечная метаплазия» отмечены на основе Z-теста, а по показателям «атрофия» и «сетчатый склероз» — на основе скорректированного значения Z-оценки. Z-статистика вычисляется как отношение разницы между случайной величиной и математическим ожиданием к стандартной ошибке этой случайной величины. Таким образом, статистически значимые различия в группах отмечены по ведущим показателям диагностики неоплазий.
Рис. 6. Результаты сравнения основной и контрольной групп пациентов с пищеводом Баррета по критерию Манна—Уитни.
Взаимосвязь показателей внутри групп (основная и контрольная) проанализирована с использованием непараметрических статистических оценок — коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Цель подобного анализа — установление статистически значимой взаимосвязи между показателями эндоскопической диагностики слизистой оболочки желудка при различных размерах и локализациях сегментов с очагами патологических проявлений при ПБ с морфологическими критериями диагностики тех же нозологических единиц.
В табл. 1 и 2 представлены проранжированные по модулю коэффициенты корреляции Спирмена в основной группе. Отрицательные коэффициенты говорят о наличии обратной линейной зависимости между показателями. Выделенным шрифтом отмечены значения коэффициентов ранговой корреляции при уровне значимости p<0,05 (достоверно значимые коэффициенты).
Таблица 1. Взаимосвязь показателей и результатов эндоскопической диагностики при пищеводе Барретта
| Наименование показателя | Осмотр в белом свете | Деформация микроструктуры слизистой оболочки при осмотре в режиме хромоэндоскопии с оптическим увеличением в 136 раз | ||
| r | ранг | r | ранг | |
| Желудочная метаплазия | –0,33481 | 5 | –0,486172 | 4 |
| Пол | –0,20433 | 6 | –0,261785 | 5 |
| Возраст | –0,16521 | 7 | –0,109633 | 6 |
| Кишечная метаплазия | 0,45592 | 4 | 0,653753 | 3 |
| Дисплазия | 0,53076 | 3 | 0,762932 | 2 |
| Деформация микроструктуры слизистой оболочки | 0,77019 | 2 | 1,0000 | |
| Субэпителиальная ангиоархитектоника | 0,77019 | 1 | — | — |
| Осмотр в белом свете | 1,0000 | 0,770193 | 1 | |
Таблица 2. Взаимосвязь показателей с морфологическими характеристиками, являющимися маркерами пищевода Барретта
| Наименование показателя | Кишечная метаплазия | Дисплазия | ||
| r | ранг | r | ранг | |
| Желудочная метаплазия | –0,88814 | 1 | –0,574513 | 4 |
| Пол | –0,21288 | 6 | –0,244379 | 6 |
| Возраст | –0,20882 | 7 | –0,20220 | 7 |
| Осмотр в белом свете | 0,45592 | 5 | 0,530763 | 5 |
| Деформация микроструктуры слизистой оболочки при осмотре в режиме хромоэндоскопии с оптическим увеличением в 136 раз | 0,65375 | 4 | 0,762932 | 3 |
| Субэпителиальная ангиоархитектоника при осмотре в режиме хромоэндоскопии с оптическим увеличением в 136 раз | 0,65375 | 3 | 0,762932 | 2 |
| Дисплазия | 0,79051 | 2 | 1,0000 | |
| Кишечная метаплазия | 1,0000 | 0,790513 | 1 | |
Как видно из табл. 1, в основной группе при оценке показателей эндоскопической диагностики при осмотре в белом свете на первом и втором местах выявлена статистически значимая корреляция с деформацией микроструктуры слизистой оболочки и субэпителиальной ангиоархитектоникой, диагностированными с применением технологии оптического увеличения при осмотре в режиме i-scan SE и TE (rs=0,770). Третье и четвертое место по корреляции с осмотром в белом свете занимают такие показатели, как дисплазия (rs=0,530) и кишечная метаплазия (rs=0,455). На пятом месте — желудочная метаплазия (rs=–0,334). Такое распределение первых пяти мест по значениям коэффициентов корреляции в основной группе говорит о том, что, являясь наиболее информативными предвестниками неопластических изменений слизистой оболочки пищевода, данные показатели успешно выявляются в результате проведения эндоскопического исследования с применением HD-технологии в узком спектре с оптическим увеличением.
Взаимосвязь морфологических критериев диагностики с показателями состояния слизистой оболочки при ПБ показана в табл. 2.
Как видно из табл. 2, наиболее тесным образом с кишечной метаплазией связаны показатели желудочной метаплазии (rs=–0,888: первое место). Второе и третье места по степени взаимосвязи с показателем «кишечная метаплазия» разделили дисплазия (rs=0,790) и субэпителиальная ангиоархитектоника (rs=0,653).
Такое распределение первых трех мест в порядке убывания модулей коэффициентов корреляции неслучайно, поскольку развитие неоплазии — многоступенчатый процесс, кишечная метаплазия, дисплазия являются последовательными стадиями единого процесса и нередко сочетаются, а как известно, обнаружение признаков кишечной метаплазии, дисплазии должно обязательно насторожить врача, поскольку данное сочетание является предраковым состоянием, при котором показано динамическое наблюдение [8—11].
Анализируя наиболее информативные корреляции с точки зрения совпадения эндоскопического и морфологического диагнозов у пациентов основной группы, следует отметить, что наличие морфологических признаков кишечной метаплазии коррелирует с деформацией микроструктуры слизистой оболочки желудка (четвертое место — rs=0,653) и осмотром в белом свете (пятое место — rs=0,455).
Аналогичные (по местам, но не по значениям) коэффициенты корреляции отмечены и при оценке взаимосвязи морфологических признаков дисплазии и остальных признаков: с кишечной метаплазией (rs=0,79), субэпителиальной архитектоникой и деформацией микроструктуры слизистой оболочки (rs=0,653), желудочной метаплазией (rs= –0,574), осмотром в белом свете (rs=0,530). Подобные коэффициенты корреляции (корреляционные зависимости) обусловлены, по нашему мнению, в первую очередь тем, что с возрастом в эпителии и сосудисто-мезенхимальном компоненте развиваются различной степени выраженности дисрегенераторные и дистрофические изменения, которые приводят к развитию метаплазии и дисплазии [10—12].
Оценка связи показателей деформации микроструктуры слизистой оболочки и ангиоархитектоники с остальными показателями пациентов позволила сделать следующие выводы:
— деформация микроструктуры слизистой оболочки наиболее тесно связана с осмотром в узком спектре (rs=0,770 — первое место);
— на втором, третьем и четвертом местах расположились коэффициенты корреляции деформации микроструктруры и ангиоархитектоники слизистой оболочки пищевода с морфологическими признаками дисплазии (rs=0,762), кишечной (rs=0,653) и желудочной (rs=–0,486) метаплазии соответственно.
Такие значения коэффициентов корреляции говорят о высокой диагностической эффективности узкоспектральной эндоскопии с оптическим увеличением в выявлении патологических зон слизистой оболочки пищевода, соответствующих морфологическим критериям, предшествующим неопластическим процессам: кишечной метаплазии, желудочной метаплазии, дисплазии.
Нейронная сеть
Для автоматической классификации изображений решено использовать сверточную нейросеть глубиной 6 слоев (помимо входного и выходного слоя) [12—17]. В качестве инструмента выбрана интерактивная среда — Deep Leraning Designer («MathWorks MATLAB R2021b») с целью дополнительного подтверждения диагноза ПБ. На рис. 7 представлен дизайн архитектуры сети.
Рис. 7. Дизайн исследования (архитектура нейросети).
Для обучения использован dataset Esophageal Endoscopy Images, который содержал 1 689 файлов изображений с верифицированным диагнозом по результатам эндоскопий — эзофагит, ПБ и 8 973 файлов — эзофагит не диагностирован. Сеть имеет размер входного изображения 227 на 227 (рис. 8). Результаты обучения представлены на рис. 9, из которого видно, что точность валидации составила 84,15, это говорит о достоверном качестве проведенных исследований с помощью инновационной методики обследования пациентов с ПБ. Фрагмент работы нейросети по классификации изображений на классы представлен на рис. 10.
Рис. 8. Предварительное представление исходных данных с разбивкой на классы.
Рис. 9. Результаты обучения нейросети.
Рис. 10. Результат классификации изображений с установлением диагноза.
Таким образом, алгоритмизация принятия врачебных решений при выборе диагностической тактики ведения пациентов дает возможность рационализировать раннее выявление изменений слизистой оболочки пищевода, предшествующих неопластическим, при совпадении с морфологическим заключением у пациентов с установленным диагнозом ПБ.
Заключение
Частотный сравнительный анализ результатов обследования пациентов основной и контрольной групп позволил выявить особенности качественного состава по всей совокупности как эндоскопических, так и морфологических показателей. Благодаря методике приведения качественных оценок к количественным на основе использования экспертных методов и применения непараметрического статистического критерия Манна—Уитни отклонена гипотеза H0 о принадлежности к однородным генеральным совокупностям характеристик пациентов основной и контрольной групп, статистически значимо подтверждены различия в группах пациентов по всем показателям.
Сравнивая табл. 1 и 2, можно увидеть, что количество статистически значимых коэффициентов ранговой корреляции Спирмена в контрольной группе значительно меньше, чем в основной, что позволяет сделать вывод о лучшем совпадении эндоскопического и морфологического диагноза заболевания при применении методики узкоспектральной эндоскопии с оптическим увеличением.
Полученные данные свидетельствуют о высокой диагностической эффективности инновационной технологии в выявлении изменений слизистой оболочки пищевода, обладающих неопластическим потенциалом. Данная инновационная технология имеет безусловное преимущество перед рутинной методикой проведения эзофагогастродуоденоскопии и подтверждает необходимость более детального обследования пациентов с пищеводом Баррета.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.