Патогенез воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) представляет собой сложные взаимодействия между генетическими процессами, нарушениями иммунной регуляции и действием факторов окружающей среды. В патогенезе также участвуют внутрипросветная кишечная микробиота и связанные с ней антигены. Воздействие большинства методов лечения ВЗК нацелено на механизмы воспаления, участвующие в дисфункциональном иммунном ответе. Биологические препараты относятся к наиболее эффективным доступным в настоящее время лекарственным средствам, которые произвели революцию в лечении ВЗК [1]. В большинстве своем данные препараты представляют собой достаточно эффективные большие сложные молекулы, синтезируемые бактериями, дрожжами или продуцируемые в клетках млекопитающих, вместе с тем многие пациенты «не отвечают» на терапию или теряют к ней чувствительность в процессе лечения [2]. Данные об эффективности препаратов группы ингибиторов ФНО-a, антиинтегриновых блокаторов, ингибиторов интерлейкина (ИЛ) 12/23 и JAK-киназ показывают, что более 60% пациентов не достигают клинической ремиссии при применении любого из перечисленных лекарственных средств [3].
Потеря ответа на терапию часто является результатом появления антител к препарату, особенно в случае применения ингибиторов ФНО-a [4]. Кроме того, применяемые биологические препараты ассоциированы со специфическими побочными эффектами, особенно с повышенным риском тяжелой инфекции [5]. Таким образом, существует потребность в более безопасных и новых препаратах для лечения ВЗК, нацеленных на различные молекулярные пути [6]. В этом контексте другие механизмы, участвующие в патогенезе ВЗК и представляющие мишени для лекарственного воздействия, привели к открытию новых лекарственных препаратов, включая малые молекулы. Низкомолекулярные лекарственные средства имеют ряд потенциальных преимуществ перед биологическими препаратами, включая скорость наступления эффекта, удобство применения, низкую иммуногенность или ее отсутствие, снижение стоимости [7, 8].
Учитывая, что активное кишечное воспаление частично поддерживается за счет миграции лейкоцитов из кровотока в ткани кишечника, препараты, которые блокируют перенос лейкоцитов (ведолизумаб, этролизумаб, онтамалимаб) или выход из первичных и вторичных лимфоидных органов (модуляторы сфингозин-1-фосфата — S1P), могут уменьшать воспаление у пациентов с ВЗК [9].
Озанимод (МНН)/RPC1063 — новый пероральный модулятор рецептора S1P, который с высокой селективностью связывается с рецепторами S1P1 и S1P5, предотвращая мобилизацию лимфоцитов из периферических лимфоидных органов в очаги воспаления [10]. В отличие от блокаторов интегринов (ведолизумаб) модуляторы S1PR не влияют на миграцию эффекторных T-клеток памяти, осуществляющих иммунный надзор [CCR7–], и T-клеток [CCR7+] в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, и, как результат, оказывают меньшее иммуносупрессивное действие [11]. Что касается фармакокинетики, препарат с международным непатентованным наименованием (МНН) озанимод (МНН озанимод) характеризуется медленной абсорбцией (медиана Tmax 8 ч, средний конечный период полувыведения 21 ч) и активно метаболизируется в циркулирующие активные метаболиты [12]. CYP2C8 играет важную роль в метаболизме препарата, тогда как CYP3A и P-гликопротеин вносят меньший вклад. МНН озанимод не обладает иммуногенностью, имеет высокую биодоступность при пероральном приеме, достигает максимальной концентрации примерно через 6 ч после приема и имеет короткий период полувыведения, составляющий около 19 ч.
Данные об эффективности и безопасности двух исследований фазы III стали основанием для одобрения применения МНН озанимода в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза. Успешная программа клинических исследований фаз II и III препарата в терапии рассеянного склероза (исследования SUNBEAM, RADIANCE, DAYBREAK) и язвенного колита фазы (исследования TOUCHSTONE, True North) послужила основанием для регистрации препарата МНН озанимод в терапии активного среднетяжелого и тяжелого язвенного колита. В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 2022 г. по двум показаниям: для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК) с недостаточным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной или биологической терапии и для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, активность которого подтверждена клинически или данными нейровизуализации.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III True North у пациентов группы лечения МНН озанимодом отмечены более высокие показатели клинического ответа (определяемого как снижение общей оценки по шкале Мейо на ≥3 балла и ≥30% от исходного уровня или по трехкомпонентной шкале Мейо ≥2 балла и ≥35% от исходного уровня, а также снижение ректального кровотечения на ≥1 балл или абсолютного ректального кровотечения на ≤1 балла) как во время индукции (47,8 и 25,9%, p<0,001), так и при поддержании (60,0 и 41,0%, p<0,001). Клинические показатели ремиссии были значительно выше по сравнению с приемом плацебо как во время индукционной (18,4 и 6,0%, p<0,001), так и при поддерживающей терапии (37,0 и 18,5%, p<0,001). Кроме того, значительное улучшение при применении МНН озанимода в течение обеих фаз обнаружено для других ключевых вторичных конечных точек, таких как поддержание ремиссии, заживление слизистой оболочки, гистологическая ремиссия и длительная ремиссия [13].
О долгосрочной эффективности и безопасности МНН озанимода при ЯК недавно сообщалось в промежуточном анализе OLE исследования True North: 34% всей исследуемой популяции и 55% ответивших на лечение продолжали поддерживать клинический ответ после 94 нед лечения в анализе OLE. Более того, отмечалось повышение доли пациентов, достигших клинического ответа (91%), клинической (73%), эндоскопической, бесстероидной ремиссии (71%) в период наблюдения до 94-й недели терапии (популяция as observed) [14]. Что касается болезни Крона (БК), то в многоцентровом неконтролируемом проспективном слепом наблюдательном исследовании STEPSTONE II фазы, в котором приняли участие 69 пациентов с активной БК от умеренной до тяжелой степени, получавших МНН озанимод в дозе 1 мг 1 раз в день в течение 12-недельной фазы индукции, получено снижение исходных показателей простой эндоскопической шкалы болезни Крона (SES-CD) (среднее изменение —2,2); эндоскопическая ремиссия (оценка SES-CD ≤4 и снижение на ≥2 балла по шкале SES-CD без субоценки >1) и эндоскопический ответ (снижение SES-CD на ≥50%) достигнуты у 10,1 и 23,2% пациентов соответственно. Кроме того, среднее изменение индекса активности болезни Крона (CDAI) составило 130,4: 27 (39,1%) и 39 (56,5%) пациентов достигли клинической ремиссии (CDAI <150 баллов) и клинического ответа (CDAI снизился на ≥100 от исходного уровня) соответственно. Наконец, у пролеченных пациентов также наблюдалось гистологическое улучшение с точки зрения среднего изменения по сравнению с исходным уровнем гистологической активности Geboes и индекса гистопатологии Робарта [15]. Несколько плацебо-контролируемых исследований фазы III применения МНН озанимода у пациентов с умеренной и тяжелой активной БК [16] в настоящее время продолжаются и/или активно формируются.
В отношении нежелательных явлений (НЯ) МНН озанимод продемонстрировал хороший профиль безопасности у пациентов с ВЗК. Большинство НЯ, о которых сообщалось в исследованиях II и III фаз, не были напрямую связаны с препаратом, и абсолютное число наблюдаемых НЯ, связанных с препаратом, было очень низким.
В частности, в исследовании True North частота серьезных НЯ и частота прекращения лечения были выше у пациентов группы плацебо. Наиболее часто встречающимися НЯ у пациентов, принимавших МНН озанимод, были лимфопения, ринофарингит и анемия. Данные испытаний фаз II и III показали благоприятный профиль сердечной безопасности, преходящее дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось после первой дозы МНН озанимода (5 пациентов с брадикардией во время индукции) [17, 18]. Недавние данные о долгосрочной безопасности МНН озанимода у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (из исследования ЯК True North III фазы, 12-месячных исследований SUNBEAM и 24-месячных исследований RADIANCE рассеянного склероза) показали, что при поддерживающей терапии НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы возникали у 1,3% (3/230) пациентов группы непрерывного приема МНН озанимода. Не было клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений или электрокардиографических изменений, связанных с длительным лечением МНН озанимодом (до 24 мес терапии) [19]. Серьезные сердечно-сосудистые НЯ были редкими, и их частота не зависела от предшествующей кардиоваскулярной патологии у пациентов [20]. Кроме того, данные субанализа исследования TrueNorth показали, что у пациентов старше 60 лет частота серьезных НЯ на фоне непрерывного применения МНН озанимода была меньше по сравнению с более молодыми пациентами и сопоставимой или немного ниже, чем у пациентов, которые перешли на плацебо.
Частота НЯ, приводящих к прекращению лечения, была также низкой и сходной между группами лечения и возрастными группами. Не отмечалось увеличения частоты НЯ особого интереса, в том числе не зарегистрировано повышение риска развития серьезных кардиоваскулярных событий или других серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, включая брадикардию [21].
Препарат противопоказан пациентам, у которых за прошедшие 6 месяцев наблюдались инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, декомпенсированная сердечная недостаточность с показаниями к госпитализации, сердечная недостаточность класса III или IV (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA), а также пациентам с антриовентрикулярной блокадой II степени 2-го типа и III степени или с синдромом слабости синусового узла, за исключением пациентов с работающим кардиостимулятором или с тяжелым нелеченым апноэ сна. При наличии других сердечно-сосудистых факторов риска, патологических изменений на электрокардиограмме или приема в анамнезе препаратов, которые могут вызвать брадикардию и задержку сердечной проводимости, требуется кардиологическое обследование [22].
В исследовании STEPSTONE не было случаев брадикардии или аритмий у пролеченных пациентов с БК. В связи с небольшим повышением риска развития макулярного отека (два эпизода во время индукции и один во время поддерживающей терапии) офтальмологическое обследование в начале исследования рекомендуется только пациентам с высоким риском макулярного отека (диабет в анамнезе, увеит) [15, 17, 18]. Кроме того, несмотря на то, что в среднем наблюдалось снижение количества лимфоцитов примерно на 45% по сравнению с исходным уровнем (26,8 и 31,7% в когортах индукции, 43,5% в когорте поддерживающей терапии), данных о серьезных инфекционных осложнениях не поступало. Частота инфекций у пациентов с ЯК, получавших МНН озанимод, сравнима с частотой у получавших плацебо пациентов во время индукции (9,9 и 10,7%) и выше во время поддерживающей терапии (23 и 11,9%). Но серьезные инфекции возникали чаще у пациентов группы плацебо (0,9 и 1,8%). Следует отметить, что частота инфицирования опоясывающим герпесом была выше при применении МНН озанимода как во время индукции (0,4 и 0%), так и при поддерживающей терапии (2,2 и 0%) [17, 18].
Повышение уровня трансаминаз произошло у 2,6% и у 1,6% пациентов с ВЗК в когортах индукции [15] и у 4,8% во время поддерживающей терапии. Однако чаще оно описано как преходящее (15—30 дней) и не связанное с повреждением печени. Что касается лекарственных взаимодействий, противопоказано одновременное применение ингибиторов моноаминоксидаз и ингибиторов или индукторов CYP2C8 [22]. Кроме того, МНН озанимод не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью, терминальной стадией почечной недостаточности, а также при беременности и кормлении грудью в связи с отсутствием данных о безопасности в этих группах. Более того, не изучено совместное применение других иммуномодулирующих препаратов, и его следует избегать из-за аддитивного риска развития иммуносупрессии.
На основании этих данных об эффективности и безопасности МНН озанимод одобрен для лечения умеренного и тяжелого ЯК. Недавно опубликованные данные анализа OLE клинического исследования True North подтвердили профиль эффективности и безопасности МНН озанимода с частотой 0,9% серьезных инфекций и 0,4% макулярного отека в группе поддерживающей терапии. У 2 пациентов развился рак по данным анализа OLE: у 1 пациента — базальноклеточная карцинома и еще у 1 пациента — ректальная аденокарцинома [23]. Общая частота развития злокачественных новообразований при лечении МНН озанимодом в целом сопоставима с показателями, зарегистрированными в популяции пациентов с ЯК, получавших биологические препараты. Не было злокачественных новообразований, обусловленных иммуносупрессией, например, лимфом [24].
В реальной клинической практике у пациентов с резистентным ЯК МНН озанимод продемонстрировал хорошую переносимость, а также профиль эффективности и безопасности, соответствующий результатам испытаний. Несмотря на небольшой размер выборки, следует отметить, что предшествующая терапия не оказывала существенного влияния на эффективность [25]. Самые последние данные ретроспективного анализа заживления слизистой оболочки у пациентов с ЯК, получавших МНН озанимод, показали, что 44 (19,1%) из 230 пациентов достигли эндоскопической ремиссии на 10-й неделе, при этом заживление слизистой оболочки связано с улучшением клинических исходов (например, с клинической ремиссией, бесстероидной ремиссией) на 52-й неделе независимо от предшествующего лечения анти-ФНО препаратами [26]. Показано также, что эффективность МНН озанимода не зависела от предшествующего применения ингибиторов ФНО-α, ведолизумаба, распространенности ЯК, степени тяжести атаки, совместного применения ГКС и возраста пациента [21, 27—29].
Данные скорректированного непрямого сравнения МНН озанимода с другими опциями терапии ЯК показали сопоставимую эффективность с адалимумабом, ведолизумабом [30] и устекинумабом [31], большую эффективность при сравнении в индукционном периоде терапии в отношении клинического ответа и эндоскопического улучшения [31]. В процессе терапии МНН озанимодом отмечалась статистически значимо меньшая частота инфекционных НЯ по сравнению с адалимумабом [30] и устекинумабом [31]. В то же время данные непрямых сравнительных исследований должны быть интерпретированы с осторожностью; необходимы результаты прямых сравнительных исследований МНН озанимода с другими опциями терапии.
Иммуновоспалительные заболевания представляют собой гетерогенную группу заболеваний. В последнее время часто поднимается вопрос о полиморбидных и даже мультиморбидных заболеваниях, которые могут встречаться одновременно или последовательно у одного пациента. Недавно проведенный систематический обзор с метаанализом данных исследований, в которых отмечалась частота рассеянного склероза у пациентов с ВЗК и наоборот, выявил повышенный риск распространенности данных заболеваний в каждой из групп. Распространенность рассеянного склероза у пациентов с ВЗК была 0,2% (95% ДИ 0,1—0,4%), в то время как распространенность ВЗК у пациентов с рассеянным склерозом была 0,6% (95% ДИ 0,4—0,9%). У пациентов с рассеянным склерозом частота ВЗК была выше, чем у пациентов группы контроля (RR 1,53, 95% ДИ 1,38—1,70, p<0,00001). Аналогично отмечалось повышение риска развития БК (RR 1,41, 95% ДИ 1,14—1,74, p=0,001) или ЯК (RR 1,42, 95% ДИ 1,17—1,71, p=0,0003) у пациентов с рассеянным склерозом. У пациентов с ВЗК рассеянный склероз встречался чаще в сравнении с контрольной группой (RR 1,91, 95% ДИ 1,06—3,45, p=0,03). Сочетание данных двух социально значимых заболеваний у одного пациента оставляет открытым вопрос о выборе терапии. Ингибиторы ФНО-a, успешно применяемые в терапии ВЗК, противопоказаны пациентам с рассеянным склерозом, в то же время препараты группы интерферонов β-1a, изменяющие течение рассеянного склероза, могут вызывать ЯК.
Описана возможность успешного применения МНН озанимода у пациента с сочетанием ЯК и рассеянного склероза [32]. Пациентке 52 лет с левосторонним активным ЯК, диагностированным 22 года назад, после двух эпизодов неврологической дисфункции в течение года, подтвержденных данными нейровизуализации, установлен диагноз: «рассеянный склероз». К лечению, которое получала пациентка в связи с ЯК (месалазин, формы для местного применения) добавлен глатирамера ацетат. Через 12 мес отмечалось обострение ЯК (частый стул с кровью, модифицированный эндоскопический индекс Мейо 2) и получен субоптимальный ответ на терапию глатирамера ацетатом, в связи с чем пациентке назначен МНН озанимод. В анамнезе отмечены непереносимость перорального месалазина (учащенный стул), азатиоприна (абсцесс легких аспергилезной этиологии с последующей лобэктомией средней доли правого легкого), а также удаление правой доли печени в связи с холангиокарциномой в 2013 г. Через 6 мес терапии МНН озанимодом у пациентки наступила клиническая и эндоскопическая ремиссия (модифицированный эндоскопический индекс Мейо 0) и контроль рассеянного склероза. Пациентка не получала совместно с МНН озанимодом ГКС или имунносупрессивную терапию. Применение МНН озанимода позволило одновременно успешно контролировать два иммуновоспалительных заболевания, что потенциально расширяет возможности терапии.
Репрезентативная группа пациентов из России (n=95, 18%) принимала участие в программе клинических исследований МНН озанимода в терапии ЯК. Наибольшее число пациентов наблюдалось в центре №703, Нижний Новгород [13]. Интересен опыт данного центра в ведении пациентов в расширенном исследовании True North study open-label extension (OLE). Всего включено 26 больных. Пациентов включали из исследования фазы III True North, если они не отвечали на лечение в конце индукции, утратили ответ во время поддерживающей терапии или завершили поддерживающее лечение (21 пациент), или из фазы II TOUCHSTONE OLE, если они оставались на момент закрытия исследования и получали 1 раз в день перорально 0,92 мг МНН озанимода (5 пациентов). Из исследования исключен 1 пациент по причине неэффективности терапии, остальные 25 больных продолжили лечение до закрытия протокола. По состоянию на дату закрытия исследования 96% больных достигли 94-й недели наблюдения (1 год в открытом протоколе); столько же пациентов достигли 142-й недели (2 года наблюдения в открытом протоколе); 14 (54%) пациентов достигли 190-й недели лечения (3 года наблюдения в открытом протоколе); 6 (23%) пациентов наблюдались в течение 238 недель, 2 пациента — 286 недель (5 лет).
Исходные данные для пациентов, включенных в открытый протокол, на момент индукционного лечения фазы II TOUCHSTONE и фазы III True North были следующие: 14 мужчин и 12 женщин, наибольшее количество больных — в возрасте от 30 до 40 лет, продолжительность заболевания у большинства пациентов составила более 5 лет; по степени тяжести среднетяжелый ЯК был у 14 пациентов, тяжелый ЯК — у 12. Больных с левосторонним и тотальным колитом было поровну. До включения в исследование 6 (23%) пациентов получали только препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), 12 больных — от одного до трех курсов кортикостероидов, 8 больных имели в анамнезе биологическую терапию. На момент включения в открытый протокол ни один пациент кортикостероиды не получал.
В открытом исследовании оценивали наличие клинического ответа по трехкомпонентной шкале Майо: снижение относительно исходного уровня по 9-балльной шкале Майо на ≥2 балла и ≥35%, а также снижение относительно исходного уровня по подшкале оценки кровотечения на ≥1 балл или достижение абсолютного значения ≤1 балла; клинической ремиссии — по трехкомпонентной шкале Майо: оценка по подшкале кровотечения — 0 баллов, оценка по подшкале частоты стула ≤1; эндоскопического улучшения — оценка по подшкале эндоскопии ≤1. Результаты представлены на рис. 1.
Рис. 1. Результаты длительного применения препарата с международным непатентованным наименованием озанимод у больных язвенным колитом средней и тяжелой степени.
На момент включения в открытое исследование клинический ответ зарегистрирован у 20 (77%) из 26 пациентов, клиническая ремиссия и эндоскопическое улучшение — у 12 (46%) больных. Из исследования исключен 1 (3,8%) пациент по причине неэффективности терапии. В течение 4 лет наблюдения клинический ответ сохранялся высоким (80% и более) у лиц, достигших точек наблюдения. Клиническая ремиссия и эндоскопическое улучшение сохранялись более чем у 40%. НЯ в виде назофарингита, повышения уровня аланинаминотрансферазы были единичными и не приводили к выведению пациентов из исследования. Лимфопения ниже 1 000 клеток в 1 мкл крови как класс-специфический признак МНН озанимода в открытом исследовании зарегистрирована у 50% больных. Не было ни одного случая снижения менее 300 клеток и ни одного случая серьезных инфекций.
Таким образом, 25 пациентов с ЯК в открытом исследовании True North (OLE) продемонстрировали сохранение высокого клинического ответа (более 80%), устойчивой клинической и эндоскопической ремиссии и высокой безопасности при лечении МНН озанимодом в течение 4 лет.
По мнению ведущих экспертов, занимающихся проблемой ВЗК, малые молекулы имеют ряд преимуществ перед генно-инженерными биологическими препаратами, связанных с отсутствием иммуногенности, хорошим соотношением эффективность/безопасность, удобством приема, более коротким периодом полувыведения и низкой стоимостью производства, что подтверждается результатами клинических исследований препарата МНН озанимод, а также первыми данными реальной клинической практики.
Опираясь на существующую доказательную базу модуляторов S1P-рецепторов, по мнению ведущих экспертов, данная группа препаратов может быть рекомендована как на наиболее ранних этапах терапии ЯК, так и после неэффективности/непереносимости ингибиторов ФНО-α, ведолизумаба (рис. 2) [33].
Рис. 2. Алгоритм ведения пациентов с язвенным колитом.
иФНО-α — ингибиторы ФНО-α; 5-АСК — препараты 5-аминосалициловой кислоты.
В настоящее время пациенты стремятся принимать все большее участие в процессе лечения, так же как и фокус лечения и задачи, которые ставит перед собой лечащий врач, направлены не только на долгосрочную ремиссию заболевания, но и на улучшение качества жизни пациента. Так, по данным одного из опросников, 81% пациентов с ВЗК выразили желание принимать более активное участие в лечении своего заболевания, 50% пожелали тесного равноправного сотрудничества со своим врачом и также проявили заинтересованность в получении информации о новых методах лечения и причинах ВЗК [34].
Для достижения клинической, эндоскопической или гистологической ремиссии как конечной цели лечения ВЗК весьма важным фактором становится приверженность проводимой терапии. Отсутствие приверженности терапии ВЗК встречается достаточно часто и ограничивает эффективность лечения. В нескольких исследованиях изучали предпочтения пациентов в отношении тех или иных лекарственных форм и частоты их введения. Опрос пациентов с ВЗК показал, что большинство пациентов предпочитают таблетированные формы лекарственных средств. Из 298 опрошенных пациентов с ВЗК 91,0% сочли наиболее удобными таблетированные формы, в то же время для 1,0% участников эта форма оказалась неприемлемой; 63,5% пациентов наиболее удобным сочли прием таблеток 1 раз в сутки, 32,3% участников — прием таблеток несколько раз в сутки. Пациенты, строго соблюдавшие режим лечения, чаще предпочитали таблетки (92,8 и 82,2% у пациентов с отсутствием приверженности; p=0,021), пациенты с опытом биологической терапии более склонны к выбору инъекций и инфузий. При отсутствии убедительных преимуществ какого-либо препарата перед другими по любому из перечисленных выше критериев ключевым фактором становится выбор пациента [35, 36].
Таким образом, в связи с доступностью различных форм многочисленных лекарственных средств ключевым фактором достижения клинической ремиссии является не только выбор препаратов с оптимальным профилем эффективности и безопасности, но и необходимость учета предпочтений пациентов. Поэтому современная парадигма здравоохранения ориентируется на мнение пациентов, их ожидания от системы здравоохранения. Модулирование сигнального пути S1P-S1PR является перспективной областью для разработки новых лекарственных препаратов. Новый препарат с международным непатентованным наименованием озанимод с улучшенной селективностью, хорошим соотношением профиля эффективность/безопасность и удобным режимом применения может расширить текущий терапевтический арсенал для лечения воспалительных заболеваний кишечника и других иммуноопосредованных заболеваний.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Алексеева О.П., Князев О.В., Шкурко Т.В.
Сбор и обработка материала — Алексеева О.П., Каграманова А.В., Князев О.В.
Статистический анализ данных — Алексеева О.П., Каграманова А.В.
Написание текста — Каграманова А.В., Князев О.В.
Редактирование — Каграманова А.В., Князев О.В., Шкурко Т.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Author contributions:
Study design and concept — Alekseeva O.P., Knyazev O.V., Shkurko T.V.
Data collection and processing — Alekseeva O.P., Kagramanova A.V., Knyazev O.V.
Statistical analysis — Alekseeva O.P., Kagramanova A.V.
Text writing — Kagramanova A.V., Knyazev O.V.
Editing — Kagramanova A.V., Knyazev O.V., Shkurko T.V.