Частота развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включающих острый венозный тромбоз (ОВТ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), остается высокой и составляет 1—2 случая на 1000 населения в год [1—4]. Согласно современным рекомендациям, пациентам с ВТЭО обязательно назначение антикоагулянтной терапии (АКТ) минимум на 3 мес с целью предотвратить дальнейшее прогрессирование и ранний рецидив тромбоза, развитие легочной эмболии и летального исхода [5]. В дальнейшем решение прекратить или продолжить лечение антикоагулянтами зависит от соотношения пользы профилактики рецидива ВТЭО и риска развития кровотечения [6].

Тромбозы глубоких вен верхних конечностей (ТГВ ВК) составляют 10—11% от всех ОВТ [7—9], осложняются легочной эмболией в 6—15% случаев и ассоциируются с развитием посттромботической болезни (ПТБ) верхних конечностей у 25—77% пациентов [10—12].

В последние годы с целью проведения длительной антикоагулянтной терапии ВТЭО широко используются новые оральные антикоагулянты (НОАК), которые характеризуются благоприятным профилем эффективности и безопасности [13—15]. Отсутствие необходимости лабораторного мониторинга и фиксированная дозировка — крайне важные свойства НОАК, приведшие к широкому введению препаратов в клиническую практику. В настоящее время накоплен опыт применения орального ингибитора Ха фактора свертывания — препарата ривароксабан в рамках терапии тромбоза глубоких вен нижних конечностей и легочной эмболии [13, 14], однако систематическая оценка его эффективности и безопасности при лечении ТГВ ВК не проводилась.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии тромбоза глубоких вен верхних конечностей новым оральным антикоагулянтом ривароксабан.

Для достижения поставленной цели на базе ФГБУ КБ № 1 УДП РФ в период с 2015 по 2017 г. было проведено проспективное обсервационное клиническое исследование, включившее пациентов с первым эпизодом симптоматического ТГВ ВК.

Критериями включения служили инструментально подтвержденный с помощью ультразвукового ангиосканирования (УЗАС) симптоматический ТГВ ВК, возраст старше 18 лет, добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения были клиническое подозрение на легочную эмболию, повторный эпизод ТГВ ВК, проведение интервенционного лечения тромбоза (катетерный тромболизис, ангиопластика со стентированием, хирургическая декомпрессия), тяжелые нарушения функции печени и почек, противопоказания к антикоагулянтной терапии в связи с высоким риском кровотечения, беременность.

При поступлении в стационар с подозрением на ТГВ ВК всем пациентам выполняли УЗАС поверхностных и глубоких вен обеих верхних конечностей на аппарате Voluson E8 («GE Medical Systems», Австрия) 5—15 МГц линейным датчиком в режиме цветового картирования кровотока по описанной методике [16]. Критериями тромбоза считали несжимаемость при компрессии датчиком поверхностных и глубоких вен, расположенных дистальнее подмышечной ямки, а также отсутствие спонтанного и стимулированного (мануальной компрессией и сгибанием-разгибанием кисти в кулак) кровотока на всех венах как дистальнее, так и проксимальнее подмышечной ямки (вены реберно-ключичного промежутка и грудной клетки).

Помимо подтверждения диагноза, всех пациентов подвергали стандартному общеклиническому обследованию, особое внимание уделяя выявлению известных индивидуальных факторов риска развития ВТЭО [17].

После подтверждения диагноза всем пациентам проводили начальную терапию эноксапарином (1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки подкожно) в течение 24—48 ч с последующим переходом на оральный прием: 15 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 нед, далее 20 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес и более.

Срок наблюдения за пациентами составил 6 мес с ежемесячным клиническим и ультразвуковым обследованием. Основным критерием оценки считали симптоматический рецидив ВТЭО, включавший ТГВ нижних конечностей (ТГВ НК), повторный ТГВ ВК, а также легочную эмболию, подтвержденные соответствующими инструментальными методами диагностики (УЗАС, КТ-ангиопульмонография). Дополнительными критериями были каждое из перечисленных выше событий по отдельности, а также бессимптомный рецидив ТГВ ВК, реканализация пораженных вен, формирование ПТБ верхней конечности через 6 мес от момента заболевания.

Под симптоматическим ТГВ НК понимали появление характерных признаков заболевания: боль, отек, цианоз, набухание подкожных вен. Под симптоматическим рецидивом ТГВ ВК понимали повторное появление указанных симптомов на пораженной или контралатеральной конечности. Под симптоматической ТЭЛА понимали появление внезапной одышки, болей в грудной клетке, кашля, кровохарканья, коллапса. Под реканализацией тромбированных вен понимали появление любого кровотока на пораженном венозном сегменте, выявленного в режиме цветового дуплексного ангиосканирования. Под бессимптомным рецидивом ТГВ ВК понимали повторное исчезновение кровотока в ранее реканализованном венозном сегменте. Наличие ПТБ верхней конечности оценивали по шкале Villalta в модификации М. Czihal и соавт. [18]. Последняя объединяет 5 субъективных (боль, судороги, тяжесть, кожный зуд, парестезии) и 6 объективных симптомов (отек, набухание подкожных вен руки или плеча, передней поверхности грудной клетки, уплотнение мягких тканей конечности, покраснение кожи, а также появление цианоза при опущенной руке — позиционный цианоз). При этом выраженность каждого симптома может варьировать в пределах от 0 (отсутствие) до 3 (максимальная выраженность), а ПТБ диагностируется при оценке 5 баллов и более [18].

Критериями оценки безопасности служили большие кровотечения, небольшие, но клинически значимые кровотечения и малые кровотечения. Большие кровотечения определяли в соответствии с критериями ISTH [19]. Под клинически значимыми кровотечениями понимали геморрагии, не соответствующие критериям больших, но требующие медицинского вмешательства с целью достижения гемостаза, или временной приостановки антикоагулянтной терапии, или внепланового обращения к врачу. Под малыми кровотечениями понимали любые геморрагии, не соответствующие критериям больших и клинически значимых.

Статистическая обработка данных произведена в программном пакете IBM SPSS Statistics v.19.0. Количественные величины указаны в виде средних значений со стандартным отклонением, для относительных величин рассчитан 95% доверительный интервал методом Вилсона.

За период 2015—2017 гг. на базе ФГБУ КБ № 1 УДП РФ были пролечены 35 пациентов с ТГВ В.К. Из них в исследование включены 30 (85,7%) человек. Остальные больные соответствовали критериям исключения: 3 (8,6%) пациентам проводили катетерный тромболизис, 2 (5,7%) пациента не подписали информированное согласие. В исследовании приняли участие 13 мужчин и 17 женщин в возрасте 28—78 лет (средний возраст 52,4±17,3 года). Среди возможных провоцирующих ТГВ ВК факторов физическое усилие было выявлено у 5 (16,7%) больных; 4 (13,3%) больным был имплантирован кардиостимулятор через вены пораженной конечности в течение предшествующих 6 мес до момента развития симптомов. У 1 (3,3%) больной за 9 мес до момента манифестации заболевания был выявлен рак матки. У другого пациента рак легкого выявлен в период лечения тромбоза. Остальные 19 (63,3%) пациентов не имели явных провоцирующих факторов для развития ТГВ В.К. Между тем у большинства (76,6%) больных имелись известные индивидуальные факторы риска развития ВТЭО, характеристика которых приведена в табл. 1.

Во всех случаях наблюдали тромбоз подключичной вены, у 5 (16,7%) пациентов тромбоз распространялся на яремную вену, у 14 (46,7%) — на подмышечную, у 10 (33,3%) — на плечевую. Средняя продолжительность заболевания от момента возникновения первых симптомов до постановки диагноза составила 1,8±1,7 сут.

Продолжительность начальной терапии эноксапарином составила 1,2±0,8 сут, дальнейшее лечение ривароксабаном продолжалось 3 мес у 28 (93,3%) пациентов, а у 2 (6,7%) больных с активным онкологическим процессом оно продолжалось без перерывов на протяжении всего 6-месячного периода наблюдения.

Все 30 участников находились под наблюдением в течение 6 мес. За период наблюдения ни одного эпизода ВТЭО не отмечено (0%; 95% ДИ 0,0—11,4). Бессимптомные рецидивы ТГВ ВК также отсутствовали. Реканализация пораженных венозных сегментов была достигнута в 100% случаев (95% ДИ 88,7—100,0). На рисунке

Эпизодов большого кровотечения не отмечено. Клинически значимые кровотечения развились у 2 (6,7%) пациентов (95% ДИ 1,9—21,4): одно — маточное, второе — внутрикожное кровоизлияние. Малое кровотечение наблюдали у 2 (6,7%) пациентов (95% ДИ 1,9—21,4): у 1 — носовое и у 1 — десенное. Таким образом, кумулятивная частота кровотечений составила 13,4% (95% ДИ 5,4—29,8). У всех пациентов с малыми геморрагиями и у 1 пациента c клинически значимым внутрикожным кровоизлиянием не возникло необходимости прерывать антикоагулянтную терапию. Развитие одного эпизода клинически значимого маточного кровотечения потребовало кратковременной приостановки антикоагулянтной терапии с возобновлением приема препарата по достижении гемостаза.

История изучения ТГВ ВК насчитывает более 150 лет. В 1874 г. Джеймс Педжет [20] первым предположил, что боль и отек верхней конечности могут быть ассоциированы с венозным тромбозом. Позже, в 1884 г., Леопольд фон Шреттер [21] связал хорошо известные симптомы ТГВ ВК с тромбозом подключичной и подмышечных вен [21]. Несмотря на то что данное заболевание известно достаточно давно, долгое время ему не уделяли должного внимания. В 1970 г. N. Tilney [22] писал: «Ранее считалось, что тромбозы глубоких вен верхних конечностей, как правило, являются тромбозами напряжения и не влекут за собой значительных последствий. На данное заболевание приходится менее 2% всех случаев венозных окклюзий». Эпидемиологические данные, полученные впоследствии, опровергли это мнение. Так, проведенный в США в 2004 г. анализ регистра венозных тромбозов позволил заключить, что на долю ТГВ ВК приходится 11% от общего числа венозных тромбозов [7]. Частота ТЭЛА при ТГВ ВК достигает 6—15%, частота ПТБ — 25—77% [10—12]. В настоящее время подходы к лечению данного заболевания неоднозначны, одни рекомендации настаивают на терапии антикоагулянтами, другие предлагают активную хирургическую тактику с обязательным назначением после операции антикоагулянтной терапии. Согласно рекомендациям Американского венозного форума 2017 г. [10], первым этапом в лечении подмышечно-подключичного венозного тромбоза у пациентов с синдромом верхней грудной апертуры должен быть тромболизис с последующим декомпрессионным хирургическим вмешательством. Однако независимо от того, выполнялось ли хирургическое лечение, названный документ постулирует обязательное проведение антикоагулянтной терапии у всех пациентов с ТГВ В.К. Рекомендации рассматривают следующие варианты терапии: эноксапарин с переходом на антагонисты витамина K (АВК) либо альтернативное использование прямых ингибиторов тромбина (дабигатран) или селективных ингибиторов Ха фактора (ривароксабан или апиксабан). Однако, как указывают рекомендации, данных, подтверждающих безопасность и эффективность НОАК при ТГВ ВК, нет [10].

Рекомендации Американского общества торакальных врачей 9-го и 10-го пересмотров рекомендуют консервативное лечение с назначением антикоагулянтов [5, 6]. Основная проблема выбора антикоагулянта для лечения ТГВ ВК заключается в том, что рандомизированных клинических исследований, посвященных этой проблеме, не проведилось [6].

В последние годы для лечения венозного тромбоза нижних конечностей все шире используют новые оральные антикоагулянты (НОАК). Все препараты из названной группы в рамках клинических исследований III фазы оказались не менее эффективны и более безопасны при лечении ВТЭО по сравнению с традиционной схемой применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и АВК [15]. Последующие метаанализы показали, что НОАК надежнее понижают риск больших кровотечений по сравнению с АВК, в особенности при терапии ВТЭО [23]. Аналогичное преимущество НОАК было продемонстрировано в отношении риска развития внутричерепных кровоизлияний и летальных кровотечений [24]. Что касается ривароксабана, то исследование EINSTEIN показало улучшенный профиль безопасности по сравнению с НМГ/АВК при терапии ВТЭО: частота регистрации больших кровотечений на фоне применения орального ингибитора Ха фактора составила 1,0% против 1,7% при утилизации традиционной схемы лечения (р<0,002) [13]. Более того, последующий анализ результатов продемонстрировал, что та небольшая доля больших кровотечений, которая возникала на фоне приема ривароксабана, отличалась меньшей тяжестью, пониженной летальностью (7,5% против 11,1%) и требовала меньшего количества лечебных мероприятий по сравнению с таковыми, наблюдавшимися на фоне применения АВК [25]. Аналогичные цифры получены в рамках проспективного наблюдательного исследования XALIA, которое продемонстрировало частоту больших кровотечений на уровне 0,7% (без летальных исходов) при использовании ривароксабана против 2,3% (0,1% летальных исходов) при использовании терапии [14]. В ранее проведенном нами исследовании у пациентов с ТГВ НК мы не встретили ни одного случая большого геморрагического осложнения в группе пациентов, принимавших ривароксабан [26]. В этом исследовании анализ структуры геморрагических осложнений у пациентов с ТГВ ВК подтвердил безопасность ривароксабана — больших геморрагических осложнений отмечено не было. Результаты исследований представлены в табл. 3.

При оценке эффективности терапии ривароксабаном не было зарегистрировано случаев симптоматического рецидива любой формы ВТЭО или бессимптомного рецидива ТГВ ВК, что согласуется с ранее опубликованными данными. Исследования EINSTEIN DVT и XALIA показали низкую частоту рецидивов ВТЭО: 2,1 и 1,4% соответственно [13, 14]. Ранее проведенное нами исследование лечения ривароксабаном показало частоту развития рецидивов ВТЭО у пациентов с ТГВ НК, равную 0,7% [26].

Лечение пациентов с ТГВ ВК мы начинали с назначения эноксапарина (1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки) в виде подкожных инъекций на период принятия решения о возможности интервенционного лечения тромбоза (катетерный тромболизис). В случае невозможности его выполнения переходили на прием ривароксабана: 15 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 нед, далее 20 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес и более.

Одним из важных критериев эффективности антикоагулянтной терапии в лечении венозного тромбоза является частота развития ПТБ. В настоящее время для оценки тяжести ПТБ валидирована шкала Villalta. В классическом виде шкала разработана для оценки выраженности ПТБ нижних конечностей, но с 2013 г., модифицированная М. Czihal и соавт. [18], шкала применяется для оценки тяжести ПТБ верхних конечностей. В модифицированной шкале субъективные симптомы не претерпели изменений, их пять: боль, судороги, тяжесть, кожный зуд, парестезии. Объективные же признаки (их по-прежнему шесть) претерпели изменения: из модифицированной шкалы убраны гиперпигментация и боль при компрессии. Эктазия вен классической шкалы разделена на два самостоятельных параметра: набухание подкожных вен (усиленный венозный рисунок) самой руки и набухание коллатеральных подкожных вен (усиленный венозный рисунок) на плече, передней поверхности грудной клетки. В модифицированной шкале появился новый параметр: позиционный цианоз, который возникает при опускании конечности вниз. Параметры «отек», «уплотнение», «покраснение» не претерпели изменений.

В проведенном нами исследовании признаки ПТБ верхних конечностей (5 баллов и более по модифицированной шкале Villalta) были обнаружены у 4 (13%) пациентов. В ранних работах приводятся сведения о более частом развитии ПТБ, достигающем 25—77% [10—12]. Большой разброс частоты регистрации обсуждаемого осложнения, по данным разных авторов, вероятнее всего, обусловлен использованием неодинаковых диагностических критериев ПТБ. В связи с этим полученные нами данные целесообразно сравнивать с результатами исследования М. Czihal и соавт. [18], так как в обоих случаях были использованы сходные диагностические критерии. По данным М. Czihal и соавт., частота ПТБ составила 40,5% на фоне терапии НМГ/АВК. В нашем исследовании на фоне терапии ривароксабаном частота осложнений оказалась существенно ниже. При этом превалирующими субъективными симптомами являлись тяжесть, парестезии (частота 23,3% по обоим параметрам) и судороги (20%), а превалирующими объективными — отек, набухание подкожных вен (усиленный венозный рисунок) руки и позиционный цианоз (частота 16,6% по всем трем параметрам).

Причина существенных различий по частоте регистрации ПТБ между проведенным исследованием и ранее опубликованными может крыться в специфическом влиянии НОАК на реканализацию пораженных вен и формирование стойких клинических последствий. Известно, что применение ривароксабана ассоциируется с улучшенной реканализацией и более редким развитием ПТБ на ногах [27—29]. В исследовании L. Jerai и соавт. [28] на фоне терапии ривароксабаном частота развития ПТБ составила 25%, тогда как на фоне АВК — 49%. В исследовании K. Utne и соавт. [29] была выявлена аналогичная картина: частота ПТБ у пациентов, принимающих ривароксабан, составила 45%, у принимающих АВК — 59%. В обеих работах критерием постановки диагноза являлась шкала Villalta. В другом исследовании, где конечной точкой считалось наличие ультразвуковых признаков резидуальной венозной обструкции, признаки грубых посттромботических изменений бедренно-подколенного венозного сегмента были выявлены у 21,1% пациентов, принимавших ривароксабан, и 54,5% — лечившихся с помощью АВК [27].

Несмотря на обширный опыт применения НОАК при лечении ТГВ НК, в настоящее время имеются лишь единичные сообщения о возможном применении прямых оральных ингибиторов факторов свертывания для лечения ТГВ ВК [30, 31]. В 2017 г. опубликованы данные шведского регистра о применении НОАК у 55 пациентов начиная с 2012 г. Подавляющее большинство — 46 (84%) больных принимали ривароксабан, тогда как 7 (13%) и 2 (4%) — получали апиксабан и дабигатран соответственно. По данным регистра, у 69% пациентов терапия начиналась с инъекции НМГ, затем назначались НОАК длительностью 3—6 мес. На фоне лечения ривароксабаном отмечен 1 (2%) эпизод рецидива венозного тромбоза. Также имел место 1 (2%) случай носового кровотечения, которое авторы расценили как клинически значимое [30].

По данным регистра ВТЭО клиники Мейо, за период с 1 марта 2013 г. по 30 апреля 2017 г. 20 пациентов получали ривароксабан или апиксабан для лечения ТГВ В.К. За 3 мес наблюдения авторы не зарегистрировали ни одного эпизода кровотечения или рецидива ВТЭО [31].

Полученные нами результаты хорошо коррелируют с данными реестра Швеции и клиники Мейо: лечение ТГВ ВК с применением ривароксабана является эффективным и безопасным [30, 31]. В настоящее время идет накопление опыта применения ривароксабана в лечении ТГВ ВК, что, несомненно, ставит вопрос о необходимости крупных рандомизированных клинических исследований.

Лечение тромбоза глубоких вен верхних конечностей с применением ривароксабана ассоциируется с высоким профилем эффективности и безопасности, хорошей реканализацией и относительно низкой частотой развития посттромботической болезни.

Конфликт интересов: И.В. Счастливцев сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Байер», К.В. Лобастов сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Байер», В.Е. Баринов сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Байер». На выбор структуры исследования, сбор данных, их анализ и интерпретацию, а также на решение опубликовать полученные результаты стороннего влияния оказано не было.

Conflict of interests: I.V. Schastlivtsev announces a fee for lecture support from the «Bayer» company, K.V. Lobastov announces a fee for lecture support from the «Bayer» company, V.E. Barinov announces a fee for lecture support from the «Bayer» company. There was no external influence on the choice of research structure, data collection, analysis, interpretation and publishing the results.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.С., К.Л.

Сбор и обработка материала — И.С., С.Ц., И.К.

Статистическая обработка данных — К.Л.

Написание текста — И.С., К.Л.

Редактирование — В.Б., Л.Л., Г. Р., С.Ж.

Сведения об авторах

Счастливцев И.В. — https://orcid.org/0000-0002-1306-1502

Лобастов К.В. — https://orcid.org/0000-0002-5358-7218

Цаплин С.Н. — https://orcid.org/0000-0003-1567-1328

Канзафарова И.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-6566-7015

Баринов В.Е. — https://orcid.org/0000-0002-0434-2484

Лаберко Л.А. — https://orcid.org/0000-0002-5542-1502

Родоман Г.В. — https://orcid.org/0000-0001-6692-1425

Журавлев С.В. — e-mail: kb1udp@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Счастливцев И.В. —
e-mail: Schastlivtsev.ilya@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Ахметзянов Р.В. —
e-mail: arustemv@mail.ru