Операция на открытом сердце у больных с приобретенными пороками сердца (ППС) приводит к развитию выраженного системного воспалительного ответа и оксидантного стресса (ОС) [7]. Главными причинами развития воспалительной реакции являются искусственное кровообращение (ИК), ишемия и реперфузия миокарда, ведущие к активации кинин-калликреиновой системы и комплемента, нарушению коагуляции и фибринолиза [12]. Образующиеся при этом медиаторы активируют лейкоциты, тромбоциты и клетки эндотелия с резким увеличением синтеза провоспалительных цитокинов, которые в значительной степени определяют тяжесть системного воспалительного ответа [10]. Основной причиной ОС у больных с ППС является дисбаланс в про- и антиоксидантной системе организма вследствие ИК и реперфузии миокарда [5, 9]. При этом избыточное образование активных форм кислорода в условиях гипоперфузии и гипоксии оказывает прямое повреждающее действие на белки и липиды биологических мембран, а также, реагируя с полиненасыщенными жирными кислотами, инициирует цепную реакцию их пероксидации [4].

Доказано, что острая воспалительная реакция играет важную роль в интенсификации ОС. В условиях воспаления активированные лейкоциты (моноциты, гранулоциты) выделяют большое количество супероксидных и гидроксильных радикалов, ведущих к усилению пероксидации мембранных липидов и повреждению клетки [13]. В свою очередь ОС стимулирует развитие воспалительного ответа. Так, активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), вызывая структурные повреждения биологических мембран (свободнорадикальный некробиоз), является главным гуморальным фактором вторичной альтерации [8]. Кроме того, свободные формы кислорода способны активировать лейкоциты, а также повышают продукцию провоспалительных цитокинов [6].

Следовательно, острая воспалительная реакция может приводить к активации свободнорадикального окисления; в свою очередь развитие ОС способно интенсифицировать воспалительный ответ. Тем не менее сведений о значимости воспалительной реакции в развитии ОС, как и роли пероксидации липидов в активации воспалительного ответа, у больных с ППС практически нет. В связи с этим нам представлялось актуальным исследовать взаимосвязи развития острой воспалительной реакции и ОС у больных с ППС после операции на открытом сердце.

С июня 2008 г. по март 2011 г. проведено одноцентровое проспективное исследование, в которое были включены пациенты с ППС. Протокол исследований одобрен этическим комитетом института и информированное согласие получено от каждого пациента.

Обследованы 58 больных с ППС в возрасте 48,2±6,2 года (функциональный класс по классификации NYHA 3,0±0,4). У 35 пациентов выполнено одноклапанное, у 19 — двухклапанное, у 4 — трехклапанное протезирование. Все больные оперированы под общим обезболиванием в условиях ИК и имели неосложненный послеоперационный период. Длительность перфузии составила 167±7,9 мин, продолжительность окклюзии аорты — 112±6,4 мин. Интенсивность воспалительного ответа оценивали по содержанию белков острой фазы (БОФ) в сыворотке крови. Концентрацию С-реактивного белка (СРБ), α₁ -антитрипсина (α₁ АТ) и α₂ -макроглобулина (α₂ МГ) оценивали иммунотурбидиметрическим методом. Содержание альбумина (АБ) определяли фотометрическим способом. Интенсивность ПОЛ и антиоксидантной защиты липидов (АОЗ) изучали по уровню малонового диальдегида — МДА (И.А. Стальная и соавт., 1977), сопряженных триенов — СТ (И.А. Волчегорский и соавт., 1989), церулоплазмина — ЦП (В.Т. Колб и соавт., 1982) и каталазы (КТ) плазмы (М.А. Королюк и соавт., 1988). БОФ и показатели ОС исследовали при поступлении больного в стационар, в 1-е, 3—4-е и 10—12-е сутки после кардиохирургического вмешательства. Эти показатели были также исследованы у 22 здоровых добровольцев.

Статистический анализ данных проводили, используя критерий t для двух зависимых и независимых выборок, а также коэффициент корреляции Пирсона. Результаты представлены как среднее и стандартное отклонение. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

При исследовании БОФ до операции выявлены незначительное повышение концентрации α₁ АТ, умеренное увеличение уровня СРБ и снижение АБ. Уровни α₂ -МГ соответствовали норме. При исследовании ОС в этот же период констатировано повышенное содержание СТ, МДА и ЦП. Активность КТ статистически значимо не отличалась от таковой у здоровых лиц (табл. 1).

При исследовании острофазового ответа в первые сутки после операции выявлено резкое повышение уровня СРБ на 900%. Концентрация α₁ АТ увеличивалась на 22,5%. Содержание α₂ МГ и АБ снижалось на 39 и 12,1% соответственно. Изучение ПОЛ—АОЗ в этот же период показало, что концентрация СТ и МДА увеличивалась на 25,1 и 39,1% соответственно. Содержание ЦП снижалось на 17%. Активность КТ повышалась на 124% по сравнению с исходным уровнем (табл. 2).

На 3—4-е сутки после коррекции пороков концентрация СРБ оставалась значительно увеличенной (+900%), уровни α₁ АТ возрастали на 90,1%, уровни α₂ МГ и АБ оставались незначительно сниженными (–16,3; –11,6%). При исследовании ОС в этот же период выявлено, что концентрация СТ существенно снижалась и достоверно не отличалась от исходной. Уровни МДА и КТ уменьшались, превосходя дооперационный на 15,3 и 32,5%. Содержание ЦП повышалось и достигало исходного (см. табл. 2).

Исследования на 10—12-е сутки после операции показали, что уровни СРБ и a1АТ заметно снижались по сравнению с предыдущим этапом, превышая исходный уровень на 286 и 71,7%. Уровни α₂ МГ и АБ восстанавливались до исходных. При изучении ПОЛ—АОЗ на этом же этапе установлено, что показатели концентрации СТ, МДА и КТ соответствовали дооперационным. Содержание ЦП увеличивалось на 20,4% по сравнению с исходным (см. табл. 2).

При проведении корреляционного анализа между показателями острой фазы воспаления и ОС в исходном периоде выявлена прямая зависимость СРБ с концентрацией МДА и ЦП (r=0,37 и r=0,36 соответственно; р<0,05), а также прямая связь α₁ АТ с уровнем ЦП (r=0,51; р<0,05). Исследование корреляций в послеоперационном периоде выявило прямую связь уровня СРБ с уровнем СТ и МДА (r=0,45 и r=0,43 соответственно; р< 0,05) в первые сутки после операции, а также прямую зависимость α₁ АТ с концентрацией СТ (r=0,41; р<0,05) в этот же период. Кроме того, выявлена прямая связь уровня СРБ с уровнем МДА на 10—12-е сутки после кардиохирургического вмешательства (r=0,39; р<0,05).

Корреляционный анализ показателей БОФ и ОС с длительностью ИК и пережатия аорты выявил связь уровня АБ с продолжительностью ИК и пережатия аорты на 3—4-е сутки после операции (r=–0,48 и r=–0,56 соответственно; р<0,05), а также прямую зависимость СРБ с длительностью перфузии и ишемии миокарда на 10—12-е сутки после кардиохирургического вмешательства (r=0,42 и r=0,39 соответственно; р<0,05). Кроме того, выявлена прямая связь содержания МДА с продолжительностью ИК и пережатия аорты в 1-е сутки (r=0,53 и r=0,44 соответственно; р<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют, что у больных с ППС до операции имелось статистически значимое повышение активности воспалительного процесса. Вероятно, это связано с исходно существующим ревматическим процессом или инфекционным эндокардитом. При исследовании ОС выявлена умеренная интенсификация пероксидации липидов и антирадикальной составляющей системы АОЗ, что вполне объяснимо гипоперфузией и гипоксией, характерных для сердечной недостаточности.

В 1-е сутки после коррекции пороков сердца отмечена выраженная интенсификация воспалительного процесса с изменением концентрации БОФ, выполняющих различную биологическую функцию. В этот же период установлено существенное повышение интенсивности ПОЛ с подавлением антирадикального звена системы АОЗ и активацией ее антиперекисной составляющей. На 3—4-е сутки после операции сохранялась высокая интенсивность воспалительного ответа с ростом концентрации БОФ, обладающих антипротеазной активностью. Характерно, что в это же время выявлено значительное снижение активности ПОЛ и антиперекисного звена системы АОЗ с увеличением интенсивности ее антирадикальной составляющей. Результаты исследования БОФ на 10—12-е сутки после операции указывали на значительное уменьшение интенсивности воспалительной реакции. В этот же период показатели ПОЛ и антиперекисного звена системы АОЗ оставались на низком уровне. Антирадикальное звено системы АОЗ статистически значимо увеличивалось по сравнению с исходным.

Таким образом, данные исследования в послеоперационном периоде свидетельствовали, что интенсификация воспалительной реакции после коррекции пороков сердца носит острый и выраженный характер, сопровождаясь существенной активацией процессов ПОЛ на фоне изменения уровня АОЗ. Можно предположить, что выявленные нарушения гомеостаза связаны с особенностями кардиохирургического вмешательства, в частности, с индуцирующим влиянием ИК на синтез провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода, оказывающих регуляторное влияние на синтез БОФ и пероксидацию липидов. При этом характерно, что наиболее высокому уровню воспалительного ответа в 1-е сутки после операции соответствовала наибольшая интенсивность ПОЛ. В этой связи весьма информативными являются данные корреляционного анализа. Выявленные при этом зависимости между уровнем БОФ и показателями ОС, с одной стороны, указывают на индуцирующий эффект воспалительной реакции на процессы ПОЛ, а с другой, свидетельствуют, что активация ОС является потенцирующим фактором в развитии острофазового воспалительного ответа. При проведении статистического анализа обнаружены также статистически значимые корреляции показателей ИК с интенсивностью острофазового ответа и ОС. Характерно, что увеличение длительности перфузии и окклюзии аорты приводит к более выраженной воспалительной реакции и усилению ОС. Это подтверждает ведущую роль ИК и ишемии миокарда в интенсификации воспалительного ответа и активации пероксидации липидов в послеоперационном периоде.

Однако очевидно, что комплекс факторов, определяющих интенсивность острой воспалительной реакции и ОС у больных с ППС, является более сложным. Подтверждением этому служит динамика уровней БОФ и показателей ПОЛ на 3—4-е сутки после операции, когда на фоне выраженной воспалительной реакции отмечено снижение интенсивности пероксидации липидов. Это, вероятно, связано с особенностями синтеза и биотрансформации БОФ в печени, функциональное состояние которой в послеоперационном периоде может существенно изменяться [2].

Отметим, что выявленные закономерности воспалительной реакции и ОС у больных с ППС имеют определенное клиническое значение, так как взаимно потенцирующее развитие острофазового ответа и пероксидации липидов после кардиохирургического вмешательства может приводить к значительным нарушениям функциональных систем организма [11]. В этой связи особый интерес приобретают методы, снижающие интенсивность воспалительной реакции и ОС, в частности, возможность применения антиоксидантов. Так, исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что использование мексидола у больных ИБС с низкой фракцией выброса приводит к статистически значимому снижению уровня метаболитов ПОЛ и частоты развития послеоперационных осложнений [3]. A.A. Еременко и соавт. [1] установили, что мексидол заметно снижает интенсивность системного воспалительного ответа у больных ИБС после реваскуляризации миокарда, оказывая при этом органопротективное действие. Можно предположить, что дальнейшие исследования в этом направлении позволят объективно оценить эффективность антиоксидантной терапии с целью снижения интенсивности как ОС, так и воспалительной реакции у больных с ППС в послеоперационном периоде.

1. У больных с ППС до операции имеется незначительная активность воспалительного процесса и умеренная интенсификация ПОЛ.

2. Кардиохирургическое вмешательство приводит к выраженной воспалительной реакции и ОС в 1-е сутки с последующим снижением их интенсивности на 3—4-е и 10—12-е сутки после операции.

3. Развитие острого воспалительного процесса и ОС носит взаимно потенцирующий характер, проявляя прямую зависимость от длительности искусственного кровообращения и ишемии миокарда.