В связи с высокой распространенностью рака молочной железы (РМЖ), особенно среди пациенток молодого возраста, проблема кардиотоксичности, ассоциированной с химиотерапией, является актуальной. Несмотря на доступность и широкое внедрение современных методов комплексной диагностики, позволяющих достоверно установить диагноз на ранних стадиях заболевания, РМЖ является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний и ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований у женщин во всем мире. По данным GLOBOCAN, в 2018 г. было зарегистрировано около 2,1 млн новых случаев РМЖ [1]. В структуре онкологической заболеваемости женского населения Российской Федерации в 2017 г. РМЖ являлся ведущей патологией (21,1%), опередив такие значимые онкологические заболевания, как рак кожи (14,6%), рак тела и шейки матки (7,8% и 5,3%, соответственно), рак ободочной кишки (7,2%) [2].

РМЖ, связанный с рецептором эпидермального фактора роста 2 (HER2+), составляет примерно 15% всех случаев заболевания и чаще диагностируется у молодых пациенток на более поздних стадиях. HER2+ является членом семейства трансмембранных рецепторов ErbB с внутренней тирозинкиназной активностью наряду с другими тремя лигандами (HER1/EGFR, HER3, HER4). Рецепторы ErbB участвуют в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, адгезии и миграции, а также избыточно экспрессируются при агрессивном росте злокачественных опухолей [1]. Протоонкоген HER2 амплифицируется в 15—20% случаев РМЖ, а также связан с более неблагоприятным клиническим исходом. Для пациенток с HER2+ РМЖ широкое внедрение таргетной терапии привело к увеличению выживаемости за последние десятилетия. Побочные эффекты таргетной терапии со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и прогрессирующая сердечная недостаточность (СН), вызывают особую озабоченность, что требует углубленного понимания механизмов кардиотоксичности, мониторинга и первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Согласно современным клиническим рекомендациям, одним из возможных вариантов лечения HER2+ РМЖ является комбинация неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) с поэтапным оперативным вмешательством и курсами лучевой терапии [2]. У пациенток с HER2+ РМЖ проведение НАХТ с последующим оперативным вмешательством ассоциировано со снижением риска смерти и улучшением отдаленного прогноза по сравнению с изолированным хирургическим лечением [3, 4].

Данный клинический случай представлен с целью продемонстрировать преимущества непрерывного кардиомониторинга у пациентки с HER2+ РМЖ и положительный эффект от применения персонализированной НАХТ.

Пациентка 57 лет, направлена на консультацию к онкологу в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина после планового осмотра у гинеколога в связи с выявленным новообразованием в левой молочной железе. Пациентке назначен комплекс обследований для определения распространенности опухолевого процесса и морфологической верификации диагноза. В ходе комплексной диагностики, в том числе молекулярно-генетического исследования, верифицирована протоковая инвазивная карцинома, степень дифференцировки G2, РЭ+ (6/8), РП+ (3/8), Ki67 20%, HER2+ (ИГХ 3+). Классификация опухоли: cT2cN1M0 (стадия IIB). Исходя из полученных данных, персонализированно назначена схема НАХТ с целью предоперационной подготовки в соответствии с клиническими рекомендациями по раку молочной железы Минздрава России от 2021 г. [6]. В связи с наличием в анамнезе длительной неконтролируемой артериальной гипертензии и значимых факторов риска ССО пациентка направлена в НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с целью стратификации риска кардиальных осложнений, подбора оптимальной антигипертензивной терапии и динамического наблюдения на фоне проведения курсов НАХТ.

На момент осмотра жалоб активно не предъявляет, состояние удовлетворительное. При объективном осмотре: грудная клетка правильной формы, частота дыхательных движений 18 в минуту, степень насыщения крови кислородом 96%. Аускультативно дыхание везикулярное, выслушивается во всех отделах легких. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 105 уд/мин. Пульсация магистральных артерий сохранена, симметрична, артериальное давление (АД) 150/110 мм рт.ст. Электрокардиография: ритм синусовый, правильный, ЧСС 107 уд/мин (синусовая тахикардия). Данных за нарушение ритма и проводимости не выявлено. Непрерывный кардиомониторинг показателей эхокардиографии (ЭхоКГ) на фоне НАХТ представлен в таблице.

Динамика эхокардиографических показателей на фоне НАХТ

Примечание. СДПЖ — систолическое давление в правом желудочке; ЛП — левое предсердие; КДО — конечно-диастолический объем; КСО — конечно-систолический объем; ИНСС — индекс нарушения сегментарной сократимости миокарда; METS — метаболический эквивалент.

Учитывая клинико-анамнестические данные и высокий риск ССО в сопоставлении с инструментальными методами обследования, было принято решение о стабилизации АД и ранней первичной профилактике назначением оптимальной антигипертензивной терапии на фоне непрерывного кардиомониторинга в соответствии с действующими клиническими протоколами. Проведены 4 курса НАХТ (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м²), далее 4 курса по схеме доцетаксел 75 мг/м² + трастузумаб 6 мг/кг. На фоне терапии у пациентки отмечали значительное снижение толерантности к физической нагрузке (снижение METS по данным тредмил-теста на 39,2%), нарастание одышки и слабости, значимое снижение качества жизни по данным опросника SF-36. По данным ЭхоКГ наблюдали нарастание показателей E/e’ на 52,8%, E/A на 14%, систолического давления в правом желудочке на 12,5%, индекса объема левого предсердия на 17,3%, конечно-диастолического объема ЛЖ на 9%, индекса сократимости на 100% по сравнению с исходными значениями и постепенное снижение ФВ ЛЖ до 58% (на 13,8%). Также по данным тканевой доплерографии отмечено ухудшение деформации миокарда и ее скорости после НАХТ на 35% и 19% соответственно. Уменьшился показатель глобальной продольной деформации (global longitudinal strain — GLS) миокарда. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности от 2021 г., наблюдали систолическую дисфункцию ЛЖ (снижение ФВ ЛЖ на 10% и более при проведении НАХТ). Пациентке инициирована комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторами [5]. На фоне НАХТ наблюдали полную морфологическую регрессию РМЖ. В августе 2021 г. проведено оперативное вмешательство в объеме секторальной резекции левой молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией и интраоперационной лучевой терапией ложа опухоли.

Обсуждение

В статье приведен клинический случай лечения пациентки с HER2+ РМЖ (T2N1М0, стадия IIB). На первом этапе лечения проведено 8 курсов НАХТ. При динамическом наблюдении зарегистрировано уменьшение размеров опухоли на 45% по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), но наблюдали выраженные клинические проявления сердечной недостаточности и эхокардиографические показатели субклинической дисфункции миокарда ЛЖ. На втором этапе лечения проведено оперативное вмешательство в объеме секторальной резекции левой молочной железы, рекомендовано дальнейшее динамическое наблюдение у онколога и кардиолога по месту жительства.

Поскольку все большее число пациенток получают таргетную терапию в течение длительного периода времени в сочетании с химиотерапией на основе антрациклинов, важно понимать механизмы кардиотоксичности с целью осуществления эффективного клинического мониторинга и первичной профилактики ССО. Кардиотоксичность — один из наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с химиотерапией.

Современные подходы к клиническому мониторингу кардиотоксичности представлены в руководствах Европейского общества медицинской онкологии, Американского общества клинической онкологии и Европейского общества кардиологов [7—10]. При подборе персонифицированной химиотерапии необходимо тщательно учитывать индивидуальные факторы риска ССО у каждой пациентки для определения дальнейшей тактики ведения и кардиомониторинга. Хотя пациентам, получающим НАХТ, рекомендован постоянный кардиомониторинг, на данный момент не определена оптимальная периодичность наблюдения, что требует рандомизированных клинических исследований. Согласно современным клиническим рекомендациям, прерывание химиотерапии и/или ранняя профилактика ССО должны рассматриваться при значительном снижении ФВ ЛЖ, более чем на 10% от исходных значений [5]. Однако несколько ретроспективных анализов пациентов, получающих химиотерапию, показали, что мониторинг ФВ ЛЖ обычно не выполняют в соответствии с современными рекомендациями [11]. Хотя мониторинг ФВ ЛЖ является стандартом в оценке степени кардиотоксичности, точность, воспроизводимость, актуальность и своевременность этого метода в прогнозировании ССО остаются предметом дискуссий.

Изменение показателей деформации миокарда является надежным ранним маркером кардиотоксичности. Тканевый доплер (TDI), используемый для измерения систолических и диастолических скоростей, является более чувствительным маркером ранних изменений, позволяющих прогнозировать сердечную недостаточность, ассоциированную с химиотерапией, даже при отсутствии изменений ФВ ЛЖ. Методы измерения GLS миокарда выявляют ранние субклинические изменения систолической функции ЛЖ во время химиотерапии. В нескольких рандомизированных исследованиях была продемонстрирована прогностическая значимость GLS, которая коррелировала с ранним снижением механических свойств кардиомиоцитов [12]. В исследовании R. Araujo-Gutierrez и соавт. [13] снижение GLS являлось ранним маркером кардиотоксичности у пациентов с высоким риском ССО. Регулярный кардиологический мониторинг и первичная профилактика кардиотоксичности способствуют улучшению отдаленного прогноза у пациенток с HER2+ РМЖ.

Заключение

Рутинный кардиомониторинг способствует раннему выявлению кардиотоксичности, что позволяет проводить первичную профилактику ССО. Однако современные международные рекомендации четко не определяют оптимальную частоту кардиомониторинга и оценки ФВ ЛЖ. Кроме того, чрезмерно активный кардиомониторинг представляет потенциальный вред для пациентов, приводит к необоснованному прерыванию химиотерапии, а также увеличивает нагрузку на систему здравоохранения. Учитывая индивидуальный риск кардиотоксичности, пациенты с известными сердечно-сосудистыми факторами риска могут требовать более интенсивного кардиологического наблюдения. В настоящее время проводится ряд клинических исследований, в которых оценивают методы и периодичность кардиомониторинга у пациентов, получающих НАХТ.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Funding. The study had no sponsorship.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.