Острый панкреатит как самостоятельное заболевание известен с 1889 г., когда R. Fitz впервые опубликовал данные о случае правильной его прижизненной диагностики (цит. по С.В. Лобачеву, 1953). В настоящее время он прочно занимает третье место среди острых хирургических заболеваний органов брюшной полости (Р.В. Вашетко, 2000; Э.В. Луцевич, 2001; Ю.А. Нестеренко, 2004; Э.И. Гальперин и соавт., 2006; В.С. Савельев, 2006).

Острый послеоперационный панкреатит (ОПП) является разновидностью этого заболевания, характеризующийся ранним появлением некротических и гнойных осложнений со стороны поджелудочной железы (ПЖ), брюшной полости и забрюшинного пространства (С.А. Дадвани, 2000; А.М. Шулутко, 2000; А.С. Ермолов, 2007; H.G. Beger, 2005).

Своевременный диагноз ОПП устанавливают только в 14,3-60,4% наблюдений (В.И. Филин, 2000; И.П. Томашук, 2002; А.Д. Толстой, 2005; П.С. Ветшев и соавт., 2008; R. Pezzilli, 2004; P.G. Lankisch, 2006). Оценка частоты острого послеоперационного панкреатита (ОПП) затруднена, т.к. одни хирурги учитывают только тяжелые формы, другие считают достаточным для этого отклонение от нормы лабораторных показателей - повышение уровня амилазы мочи и крови при отсутствии клинических проявлений. Кроме того, продолжительность послеоперационного периода в каждом конкретном случае тоже точно не определена (Б.А. Сотниченко, 1995). Поэтому частота развития ОПП после хирургических вмешательств на органах верхнего этажа брюшной полости колеблется в широких пределах от 0,08 до 100% (А.Л. Костюченко и соавт., 2000; Е.С. Катанов 2000, А.В. Татуров и соавт., 2006; В.В. Шабанов, 2007; P.A. Banks et al., 1995).

После паллиативных вмешательств на поджелудочной железе (ПЖ) у больных с травмой ПЖ ОПП развивается в 76,6% случаев, а после резекции ПЖ - в 6,9-40% [2,3]. Резекции желудка по поводу язвенной болезни осложняются ОПП у 7,9-31,4% больных [4, 6]. При радикальных вмешательствах по поводу рака желудка ОПП встречается у 1,8-21,8% больных [1, 3-5]. К этому приводит не только непосредственная травма поджелудочной железы, но и расширенная лимфаденэктомия, сопровождающая операции при раке желудка, что вызывает необходимость в проведении профилактики осложнений, особенно ОПП.

Летальность при возникновении ОПП колеблется от 19,5 до 80% и зависит от тяжести процесса. Госпитальная летальность при деструктивных формах ОПП варьирует в пределах 50-100% [В.А. Кубышкин, 2003; Б.С. Брискин, 2006; М.И. Филимонов, 2006; В.Ф. Зубрицкий, 2007; А.В. Пугаев, 2007; Ю.М. Стойко и соавт., 2008]. В связи с этим, одним из перспективных направлений в хирургической гастроэнтерологии является пред- и интраоперационная профилактика ОПП. В литературе существуют многочисленные подходы к профилактике ОПП, и этим вопросом занимается большое количество хирургов. Профилактика ОПП может осуществляться как хирургическими, так и медикаментозными путями.

В последние годы для профилактики и в комплексном лечении ОПП с высокой эффективностью широко применяются синтетические аналоги соматостатина (О.Э. Карпов и соавт., 2006; T. Foitzik, 2001; S. Connor, 2005). В настоящее время разработаны пролонгированные формы данных препаратов октреотид-депо, сандостатин-лар (Ю.В. Иванов, 2005; А.Н. Сафаров, 2006; Z. Bush, 2003). Оценка эффективности их применения в лечебном алгоритме может внести существенные коррективы в профилактику и лечение ОПП (И.И. Затевахин, 2002; Ю.В., Иванов 2005; A.B. Nathens, 2004).

Цель настоящего исследования - изучение влияния препаратов октреотида короткого и пролонгированного действия на частоту развития ОПП у пациентов после оперативных вмешательств при раке желудка, сопровождающихся расширенной лимфодиссекцией.

В исследование были включены 594 больных (360 мужчин и 234 женщины), оперированных по поводу рака желудка с 2004 по 2012 г. в Клинике Факультетской Хирургии ПМГМУ им. И.М. Сеченова и Отделении хирургии пищевода и желудка РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Средний возраст составил 69±13 (от 27 до 85 лет). Преимущественно, опухоли локализовались в антральном отделе и теле желудка у 229 (38,5%) и 205 (34,5%) пациентов соответственно (табл. 1).

Практически у всех пациентов диагностирована аденокарцинома различной степени дифференцировки - 480 (80,8%) наблюдений, у остальных выявлен перстневидноклеточный - 110 (18,5%) и плоскоклеточный рак - 4 (0,67%).

С целью анализа эффективности профилактического применения аналогов соматостатина все больные были разделены на три репрезентативные группы. Формирование групп проводилось проспективно, методом «случай-контроль», по основным прогностическим критериям (пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, стадия и распространенность опухолевого процесса). В результате проведенного анализа выявлена полная сопоставимость групп до начала лечения.

1-я группа (n=220) - с целью профилактики ОПП использовали октреотид производства ЗАО «Фарм-синтез» по схеме: 200 мг до операции, по 100 мг 3 раза в день после операции в течение 6 дней. Октреотид - синтетический аналог соматостатина. Подавляет повышенную секрецию гормона роста и пептидов, продуцируемых в гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системе, и опосредовано снижает желудочную секрецию, нивелирует моторику ЖКТ и висцеральный кровоток. После его введения отмечают уменьшение возврата крови в портальную систему и понижение давления в воротной вене. Он оказывает цитопротективное действие на клетки паренхимы поджелудочной железы, печени и желудка. Этот препарат рекомендуют применять при остром панкреатите; для профилактики и лечения осложнений после операций на поджелудочной железе. Считают, что при его применении во время операции на поджелудочной железе снижается частота типичных послеоперационных осложнений: панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита [4].

Профилактику ОПП во 2-й группе (n=98) проводили октреотидом-депо («Фарм-синтез»). Октреотид-депо 10 мг вводили за 7 дней до операции. Октреотид-депо - это длительно действующий аналог соматостатина, в отличие от препарата короткого действия период полувыведения октреотида-депо составляет 672 ч, а длительность эффекта - 28 сут. Максимальная концентрация достигается на 7-е сутки; при этом происходит максимальное ингибирование активности поджелудочной железы и поддержание этого состояния в раннем и позднем послеоперационном периодах. Обладая большинством эффектов соматостатина, «октреотид-депо» имеет более благоприятные фармакокинетические свойства, что расширяет возможности его клинического применения.

В 3-й группе (n=276) применяли 5-фторурацил (5-ФTУ) с даларгином и контрикалом по схеме: 5-фторурацил - 500 мг интраоперационно, по 500 мг в течение 3 дней после операции; даларгин - 5,0 мл интраоперационно и по 5,0 мл в течение 6 дней.

Производные пиримидина 5-фторурацила (5-ФТУ) и фторафура избирательно накапливаются в поджелудочной железе и угнетают синтез белков в ней. Поэтому их используют в качестве ингибитора ферментпродуцирующей активности панкреоцитов. Выраженный эффект подавления активности трипсина и амилазы крови наблюдается уже через 15 мин после введения 5-ФТУ в дозе 10-15 мг/кг МТ и лишь через месяц внешнесекреторная активность поджелудочной железы возвращается к норме. В паренхиме железы кумулирует 5-фторуксусная кислота, которая является прямым ингибитором активной липазы. Экспериментальные данные позволили рекомендовать 5-ФТУ для профилактики ОПП [6].

Антисекреторный препарат - даларгин угнетает желудочную секрецию, снижает активность ферментов поджелудочной железы (ПЖ), улучшает лимфоциркуляцию и микроциркуляцию, стимулирует лимфоток, в том числе в ПЖ [9].

Характер оперативных вмешательств: гастрэктомия и дистальная субтотальная резекция желудка были наиболее частыми операциями и составили 205 и 229 соответственно (табл. 2).

Послеоперационный панкреатит диагностировали, используя методы лабораторной (активность амилазы мочи, крови и в жидкости, оттекающей по улавливающим дренажам брюшной полости, содержание трипсиногена-2 в моче) и инструментальной диагностики (УЗИ органов брюшной полости и КТ по показаниям). Диагностически значимым считали стойкий (не менее 2 дней подряд) или рецидивирующий подъем активности ферментов в крови, моче и/или перитонеальном экссудате не менее чем в 1,5 раза.

Инфузионное лечение, обезболивающие препараты, антибиотики, антикоагулянты все больные получали по одинаковой схеме.

Среднее количество отделяемого по дренажам из брюшной полости в 1-й группе - 255 мл, во 2-й группе - 240 мл; в 3-й группе - 280 мл; уровень панкреатической амилазы в нем выше нормы у 26,1%, 22%, 41,26% соответственно.

Показатели панкреатической амилазы крови в передах нормы наблюдали в 1-й группе у 68,8%, во 2-й группе - у 82%, в 3-й группе - у 53,4% пациентов.

Результаты клинического исследования показали, что в раннем послеоперационном периоде значительное и стойкое повышение уровня α-амилазы в сыворотке крови, мочи и в отделяемом из дренажей было зафиксировано в 3-й группе, и было в 2 два раза выше по сравнению с группой октреотида-депо и в 1,2 раза выше по сравнению с пациентами, которые получали терапию октреотидом короткого действия (см. рисунок).

Динамика снижения уровня амилаземии у пациентов 2-й группы на фоне проводимой терапии более выражена, и нормализация этого показателя наступает быстрее, чем у пациентов 1-й и 3-й групп.

Следует отметить, что уровень α-амилазы в сыворотке крови, мочи и в отделяемом из дренажей зависели также от объема лимфодиссекции D2-D2.5 или D3. Учитывая травматизм забрюшинной лимфаденэктомии в объеме D3, показатели амилаземии и амилазурии были в 2,5 ниже при лимфаденэктомии D2-D2.5.

При анализе частоты и тяжести послеоперационных осложнений (табл. 3)

Другие послеоперационные осложнения связаны с развитием ОПП, т.к. внутрибрюшные абсцессы были чаще в 1-й и 3-й группах - 1 (0,45%) и 6 (2,17%) соответственно. Доля несостоятельности анастомозов сохранялась низкой во всех анализируемых выборках: 1-я группа - 0,9%, 2-я группа - 1,02%, 3-я группа - 2,89% (p<0,01), и в большинстве наблюдений (8) были связаны с ОПП. Внутрибрюшные абсцессы при необходимости дренировали под контролем УЗИ и рентгенотелевидения, проводили проточное и фракционное промывание дренажей, стоящих в полости абсцесса.

Реактивный плеврит наблюдался у 5 (2,27%) больных 1-й и у 11 (3,98%) пациентов 3-й группы, во 2-й группе этот показатель был минимален - 1 (1,02%) (p>0,05).

Выраженный послеоперационный парез кишечника, который потребовал бы каких-либо вмешательств, ни в одном случае зафиксирован не был, несмотря на непосредственное угнетение моторики желудочно-кишечного тракта препаратами соматостатина.

Летальность в 1-й группе составила 0,9%, во 2-й - 1,02% и в 3-й - 1,8%. Практически все летальные исходы были связаны с развитием гнойно-септических осложнений на фоне несостоятельности анастомозов вследствие панкреонекроза. У одного пациента 1-й группы и у одного из 3-й группы смерть наступила от развития острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Средняя длительность пребывания в стационаре была наименьшей в группе «октреотида-депо» - 22±10 к/д, в 1-й группе - 24±10 к/д и самой длительной в 3-й группе - 35±10 к/д.

В ходе проведенного анализа можно заключить, что синтетические аналоги соматостатина являются эффективными препаратами выбора для медикаментозной профилактики ОПП после радикальных операций при раке желудка с расширенной лимфаденэктомией и могут быть использованы в режиме монотерапии.

Применение аналогов соматостатина в комплексной послеоперационной профилактике осложнений, приводит к их достоверному уменьшению, прежде всего частоты острого деструктивного панкреатита. Крайне перспективным является использование аналогов соматостатина длительного действия, в том числе октреотид-депо в дозировке 10 мг.

Однако детальная отработка схем профилактики и возможности использования этих препаратов при травматичных операциях на поджелудочной железе требуют дальнейшего изучения.