Введение
Болезни сердечно-сосудистой системы продолжают занимать первое место в структуре летальности и инвалидности населения России. Этиологией основных причин смерти и инвалидности - инфаркта миокарда, ишемического инсульта, гангрены кишечника и конечностей и многих других - является атеросклеротическое поражение артерий в виде стеноза или окклюзии. Патогенетической основой при этих заболеваниях служит острая или хроническая ишемия. Эти же явления с микроциркуляторными нарушениями лежат в основе возникновения трофических язв кожи, желудка, кишечника, дисциркуляторной энцефалопатии, деменции, реноваскулярной гипертонии, эректильной сосудистой импотенции. Ишемические поражения органов и тканей усугубляются другими факторами риска: курением, артериальной гипертензией, дислипидемией, гиперкоагуляцией, сахарным диабетом, избыточной массой тела (метаболический синдром), постоянными психоэмоциональными стрессовыми ситуациями [1]. Для ишемического синдрома органов и тканей характерно следующее:
1) ухудшение реологических свойств крови;
2) эндотелиальная дисфункция;
3) нарушение транскапиллярного обмена;
4) нарушение проницаемости клеточных мембран;
5) снижение притока крови;
6) гипоксия тканей;
7) развитие окислительного стресса;
8) снижение или блокада микроциркуляции;
9) избыточное образование в тканях биологически активных веществ: гистамина, кининов, нуклеотидов, недоокисленных метаболитов, углекислот, молочной и пировиноградной кислот, кальция, продуктов перекисного окисления липидов;
10) развитие «ишемического каскада и порочного круга».
Очевидно, что лечение при ишемическом синдроме должно быть комплексным, главными условиями являются восстановление адекватного магистрального кровотока, усиление коллатерального кровотока, коррекция постишемических метаболических и микроциркуляторных нарушений. В течение последних 50 лет в России бурно и успешно внедряли в клиническую практику реконструктивные операции на магистральных артериях: каротидная эндартерэктомия, аортокоронарное шунтирование, реконструктивные операции на почечных артериях, чревном стволе, восходящей грудной и брюшной аорте, подвздошных и дистальных артериях, которые позволили спасти жизнь и органы десяткам тысяч обреченных больных.
Революционным в сосудистой хирургии стали рентгеноэндоваскулярная ангиопластика и стентирование артерий. Благодаря эффективности, минимальной травматичности и малой инвазивности эта методика заняла ведущие позиции в лечении окклюзионно-стенотических поражений. Однако улучшение тканевого метаболизма и микроциркуляции необходимо как в до-, так и в послеоперационном периоде. Следует также помнить, что в 25-35% наблюдений проведение реконструктивных операций невозможно из-за тяжести и распространенности поражения сосудистого русла. В обоих случаях решающее значение имеет правильный подбор препарата, который будет улучшать микроциркуляцию и функцию эндотелия, увеличивать поступление кислорода и глюкозы в ткани, что очень важно в лечении ишемического синдрома.
Фармакотерапия хронической артериальной недостаточности и ишемии является основным методом лечения, ее следует проводить регулярно даже после успешно выполненных реконструктивных операций на артериях, которые по сути являются паллиативными [2]. Также всем пациентам необходимо проводить противорецидивную и поддерживающую терапию. Наиболее распространенным препаратом при легких стадиях ишемии (I-II по классификации Фонтена-Покровского) является пентоксифиллин, который применяется уже 50 лет, а при III-IV стадиях (критическая ишемия) - простагландины: вазопростан, алпростадил, ВАП-20. Более эффективно сочетание ангиопротекторов с антикоагулянтами и статинами при атеросклерозе.
Хотя в национальных рекомендациях по лечению больных с патологическими изменениями артерий пока нет прямых указаний на использование актовегина, тем не менее он является безопасным и эффективным средством при всех видах ишемии органов и тканей. В отличие от пентоксифиллина и простагландинов актовегин практически не имеет противопоказаний, за исключением индивидуальной непереносимости. Актовегин представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодериват, не содержащий эндотоксинов и антигенов и состоящий из более чем 200 физиологически и биологически активных субстанций с молекулярной массой менее 5000 Д, получаемый методами ультрафильтрации и диализа из крови молодых телят. Препарат содержит аминокислоты, олигопептиды, биогенные амины, нуклеотиды, промежуточные продукты метаболизма жирных кислот и углеводов, низкомолекулярные компоненты клеточных мембран, а также неорганические электролиты и важные микроэлементы.
Данные, полученные в результате исследований и научных экспериментов, подтверждают, что препарат имеет множество активных составляющих, которые участвуют во многих внутриклеточных процессах и влияют на специфические пути метаболизма клеток, уменьшая негативные эффекты ишемии [5]. Актовегин дает плейотропный эффект. Препарат увеличивает потребление и использование кислорода, благодаря чему активирует энергетический клеточный метаболизм, увеличивая выработку высокоэнергетических фосфатов, поддерживающих окислительно-восстановительные процессы [9]. Инозитолфосфоолигосахариды, входящие в состав актовегина, активизируют транспорт глюкозы внутрь клетки через белки-переносчики. Таким образом, актовегин оказывает инсулиноподобное действие, стимулируя транспорт глюкозы через мембрану, не задействуя при этом рецепторы инсулина [8]. Помимо этого, актовегин обладает выраженным антиоксидатным свойством. В экспериментальных работах было показано, что актовегин снижал уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы-3) и образование активных форм кислорода в клетках [6]. Эффективность актовегина показана при лечении облитерирующих заболеваний периферических артерий различной степени тяжести. В ряде исследований изучалась эффективность внутривенных инфузий актовегина при II и III стадиях заболевания по Фонтейну. Большинство исследований были рандомизированными плацебо-контролируемыми либо с активным контролем и показали позитивные результаты [3, 4, 7, 10]. Препарат представлен в различных формах: растворы для внутривенного введения 10 мл (400 мг), формы для внутримышечного введения 5 мл (200 мг), таблетки по 200 мг.
Цель нашей работы - изучение эффективности актовегина в редукции симптомов и улучшении параметров микроциркуляции у больных с хронической ишемией нижних конечностей.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находилось 200 больных с хронической критической артериальной недостаточностью и 85 больных с синдромом диабетической стопы с язвенно-некротическими осложнениями. Средний возраст больных 60±10,8 года. Хроническая артериальная недостаточность с III стадией ишемии была у 82 больных, гнойно-некротические и гангрена стопы имелись у 33 больных. При ишемической форме синдрома диабетической стопы трофические язвы стопы и голени были у 62 больных, флегмоны и абсцессы - у 10, гангрена - у 13 больных. Трофические нарушения стопы в обеих группах отмечались у 118 (59%) больных. Распределение больных в зависимости от уровня поражения артерий приведено в табл. 1.
Проявления хронической почечной недостаточности были у 30% больных с синдромом диабетической стопы, из которых 10% находились на хроническом гемодиализе. Из 200 больных только 32 (16%) получали регулярную ангиопротекторную антикоагулянтную терапии амбулаторно.
У 70% больных были выявлены тяжелые сопутствующие заболевания: ИБС (62%), постинфарктный кардиосклероз (47%), хроническая цереброваскулярная недостаточность (29%), ХОБЛ (28%), заболевания мочевой системы (17%), язвенная болезнь (17%), острые эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (12%).
Из 200 больных 120 (60%) было проведено хирургическое лечение. 82 (41%) больным выполнены реконструктивные операции на аорте, подвздошных и дистальных артериях. Ангиопластика со стентированием произведена 38 (19%) больным. У больных с тяжелой хронической ишемией нижних конечностей в качестве предоперационного лечения и в послеоперационном периоде для улучшения тканевого метаболизма применяли актовегин. У остальных 80 (40%) больных актовегин использовали как самостоятельный метод лечения без оперативного вмешательства, поскольку реконструкция артерий у них была невозможна из-за тяжести их поражения.
Эффективность проводимого лечения оценивали по изменению следующих показателей в динамике: характер и выраженность болевого синдрома, дистанция, проходимая без боли (выраженность перемежающейся хромоты), кровенаполнение вен, температура стопы и голени, отек, гиперемия, волосяной покров и др. Из специальных методов исследования использовали УЗДГ, дуплексное ангиосканирование, определение напряжения кислорода в коже и мышцах (рТО
Результаты
Выраженность болевого синдрома, исходно составлявшая 7-8 баллов, к концу исследования уменьшалась до 3-4 баллов, дистанция безболевой ходьбы увеличивалась на 59% (более чем в 2 раза) по сравнению с исходной. Потребление анальгетиков больными снизилось на 65%. Ампутация конечности на уровне бедра из 80 больных выполнена 8 (10%), голени - 6 (8%), на уровне стопы - 8 (10%). Остальные 62 больных выписаны с хорошим результатом, с зажившими трофическими язвами. Из 120 больных с критической ишемией и гнойно-некротическими осложнениями, которым были выполнены реконструктивные операции на артериях (n=82) и ангиопластика со стентированием (n=38) спасти конечность удалось у 7 (88%) и 34 (89%) соответственно. Ампутация на уровне бедра выполнена в 14 (7%) наблюдениях. После ампутации умерли 4 (2,9%), после реконструктивных операций - 7 (7%) больных. Размеры трофических язв значительно быстрее уменьшались при применении актовегина в до- и послеоперационном периоде. Так, если при стандартной терапии размер язв через 14 сут уменьшался на 18%, то при применении препарата - на 43%, т.е. более чем 2 раза. При выписке больных все язвы полностью зажили.
При оценке состояния периферического артериального кровотока отмечалось улучшение параметров в результате проведенной терапии актовегином. Так, лодыжечно-плечевой индекс при атеросклеротическом поражении увеличивался с 0,44±0,2 до 0,58±0,15. Напряжение кислорода на стопе повышалось на 10-12 мм рт.ст., т.е. на 15-17%, в мышцах голени - на 16-18 мм рт.ст., т.е. на 20%, что свидетельствует о значительном увеличении поступления кислорода в ишемизированные клетки. Динамика микроциркуляции при самостоятельном методе применения актовегина приведена в табл. 2.
Помимо оценки эффективности терапии основного заболевания, учитывали динамику сопутствующих заболеваний. Так, при проведении исследования ЖКТ методом ФГДС до и после лечения было обнаружено заживление и рубцевание хронических гастродуоденальных язв у 18 из 34 больных на 12-е сутки терапии, у остальных больных на 16-17е сутки. Острые эрозии и язвы у 100% обследуемых зажили на 9-10-е сутки. На ЭКГ и эхокардиограммах также отмечена положительная динамика у 180 (90%) больных, у 10% их показатели не отличались от исходных. Фракция выброса и сократительная функция миокарда увеличивались на 8-10%. При оценке безопасности терапии актовегином стоит отметить, что все больные инфузии препарата переносили хорошо, нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, не зафиксировано ни в одном наблюдении.
Исходя из полученных позитивных результатов использования актовегина, мы можем рекомендовать следующую схему терапии ишемических поражений нижних конечностей: при нетяжелых хронических заболеваниях сначала целесообразны внутримышечные (200 мг) или внутривенные (400 мг) введения 1-2 раза в сутки в течение 14-21 дня с последующим переходом на пероральный прием (1 таблетка 3 раза в день) в течение 30-60 дней в качестве поддерживающей терапии. При тяжелой ишемии в остром периоде заболевания при наличии синдрома диабетической стопы проводили терапию по следующей схеме: 800-2000 мг (2-5 ампул по 10 мл) в 200 мл физиологического раствора внутривенно со скоростью 60 капель в 1 мин 1 раз в день в течение 15-20 сут, далее переход на внутримышечное введение препарата (200 мг) в течение 3-4 нед. Завершение курса терапии возможно пероральным приемом 1-2 таблеток 3 раза в сут в течение 2-3 мес.
При комплексной оценке эффективности и целесообразности назначаемой терапии необходимо также учитывать фармакоэкономический аспект. На основании опыта лечения больных хронической ишемией нижних конечностей в нашей клинике можно отметить, что в пересчете на курс терапии одного пациента, затраты на актовегин обходятся примерно в 7 тыс. рублей, тогда как на вазопростан - в 34 тыс. рублей, что значительно дороже при сопоставимой эффективности препаратов и лучшем профиле безопасности актовегина.
Таким образом, поэтапное применение внутривенных, внутримышечных инъекций и перорального приема актовегина значительно улучшает результаты лечения больных критической ишемией и осложнениями синдрома диабетической стопы.