Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) — относительно редкое заболевание, его частота не превышает 3% всех злокачественных новообразований [10]. По локализации различают внутрипеченочный и внепеченочный варианты холангиокарциномы. Хроническое воспаление, сопровождающееся повреждением эпителия желчных протоков, — основная и наиболее важная причина злокачественной трансформации холангиоцитов. Первичный склерозирующий холангит, паразитарные инвазии, врожденные аномалии желчных протоков, билиарные кисты и камни являются факторами, предрасполагающими к развитию ХЦР [12]. Сахарный диабет, наличие билиодигестивных анастомозов, вирусный гепатит, цирроз печени — состояния, при которых холангиокарцинома развивается чаще, чем в популяции [3]. Микроскопически ХЦР печени наиболее часто представлен аденокарциномой с разной степенью дифференцировки раковых клеток, реже встречаются другие формы: аденосквамозный, плоскоклеточный, муцинозный, перстневидноклеточный, светлоклеточный, мукоэпидермоидный, лимфоэпителиомаподобный, саркоматоидный. Макроскопически различают следующие варианты: инфильтративно-узловой, перидуктальный инфильтративный, внутрипротоковый ХЦР.

Для диагностирования опухолевого поражения печени, как правило, достаточно радиологических методов (УЗИ, МРТ или КТ брюшной полости), но всем больным с предварительным диагнозом рака печени необходимо провести полноценное обследование, включающее колоноскопию, эзофагогастродуоденоскопию, исследование органов малого таза, молочных желез, легких, щитовидной железы. Целью такой тщательной ревизии является поиск или исключение первичной опухоли, в первую очередь опухоли органов желудочно-кишечного тракта. Уровень опухолевых маркеров, данные биопсии, определенные характеристики лучевых методов исследования, а также исключение опухоли иной локализации позволяют установить диагноз ХЦР. При стадировании и определении тактики лечения в неоднозначных случаях возможно дополнительное применение позитронной эмиссионной томографии, диагностической лапароскопии и других методов обследования.

Несмотря на арсенал современных консервативных методов лечения ХЦР (химиотерапия, стереотаксическая лучевая терапия, радио- и химиоэмболизация печеночной артерии), хирургическое вмешательство является основным и наиболее предпочтительным методом лечения. Общая 5-летняя выживаемость достигает 22% [4, 6], некоторые авторы сообщают о 40% 5-летней выживаемости [2]. R0-резекция выполнима у 45—71% больных, после такой операции общая 5-летняя выживаемость достигает 30—63% [2, 4, 6]. Ряд авторов [1, 11] предлагают анатомическую (как правило, обширную) резекцию печени в сочетании с удалением лимфоузлов из гепатодуоденальной связки, за головкой поджелудочной железы, по ходу общей печеночной артерии, чревного ствола, объясняя такой объем операции возможным внутрипеченочным распространением опухоли и частым (40—50%) метастазированием в лимфоузлы. Однако имеются противники рутинной лимфаденэктомии [2], которые сообщают о неплохих отдаленных результатах: 5-летняя общая выживаемость составила 40%, медиана — 25 мес.

Трансплантация печени не нашла широкого применения в лечении внутрипеченочного ХЦР из-за неудовлетворительных отдаленных результатов [7].

Роль адъювантной химиотерапии с использованием гемцитабина, капецитабина, оксалиплатина и других препаратов при холангиокарциноме обсуждается ввиду разноречивых данных о ее эффективности. Есть сообщения об улучшении отдаленных результатов в случае комбинированного лечения ХЦР [5, 8], другие авторы не отмечают преимуществ такого подхода, хотя не отрицают целесообразности назначения химиотерапии после нерадикальной операции [9].

Неоадъювантная терапия также не нашла широкого применения. Таким образом, комбинированный подход в лечении ХЦР требует дальнейшего изучения.

С 1998 по 2014 г. в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ им. Н.Н. Блохина выполнено 95 операций по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы. Средний возраст больных составил 55 лет (23—79 лет). Женщин было 70,5%, мужчин — 29,5%. Диагноз и резектабельность основывались на данных УЗИ у 100% больных, КТ — у 86,3% (n=82), МРТ — у 51,6% (n=49), ангиографии — у 54,7% (n=52). Морфологически диагноз подтвержден до операции у 76 (80%) больных. Механическая желтуха развилась у 11 (11,6%) больных. С целью декомпрессии желчных протоков 10 (10,5%) больным выполнены желчеотводящие процедуры, предпочтение отдано чрескожной чреспеченочной холангиостомии. Эмболизация правой ветви воротной вены с целью увеличения объема остающейся паренхимы печени выполнена в 3 (3,2%) наблюдениях, осложнений не отмечено. Предоперационная химиотерапия проведена 2 больным с местно-распространенным ХЦР и сомнительной резектабельностью. Каждому из них проведено по 6 курсов полихимиотерапии с использованием гемцитабина, отмечен частичный положительный результат в обоих наблюдениях. При гистологическом исследовании операционного материала у одного из них отмечен патоморфоз III степени, у другого патоморфоз не выявлен. Еще одной больной осуществлена химиоэмболизация печеночной артерии (использован доксорубицин), в результате лечения достигнута стабилизация заболевания, при исследовании удаленного препарата отмечен патоморфоз I степени.

Радикальные (R0) операции выполнены 75 (78,9%) больным, при этом их частота напрямую зависела от стадии заболевания (табл. 1).

Выполнено 15 (15,8%) экономных и 80 (84,2%) обширных резекций печени. В 11 (11,6%) наблюдениях I сегмент печени в связи с его вовлечением в опухолевый процесс был резецирован. Резекция внепеченочных желчных протоков с формированием билиодигестивного анастомоза выполнена в 9 (9,5%) наблюдениях. Лимфаденэктомия из гепатодуоденальной связки осуществлена практически во всех наблюдениях (в 87, или 91,2%), по ходу общей печеночной артерии, чревного ствола — в 68 (71,6%). Удаление лимфоузлов, расположенных за головкой поджелудочной железы, произведено при подозрении на их поражение у 22 (23,2%) больных. Среднее число удаленных лимфоузлов 4. Метастазы в регионарных лимфоузлах обнаружены у 28 (29,5%) больных.

Средняя длительность операции составила 190 мин, средняя кровопотеря — 1500 мл.

Более одного опухолевого узла в печени выявлено у 37 (38,9%) больных. Почти в половине наблюдений (48,4%) в опухолевый процесс были вовлечены обе доли печени: у 14 (14,7%) больных отмечено билобарное поражение, еще у 32 (33,7%) больных солитарный узел располагался в центральных отделах печени. Изолированно правая и левая доли печени поражались одинаково часто — в 22,3 и в 28,4% наблюдений соответственно.

Опухолевая инфильтрация соседних органов и тканей выявлена у 21 (22,1%) больного. В связи с распространением опухоли в 9 (9,5%) наблюдениях потребовалась резекция внепеченочных желчных протоков, в 3 (3,2%) — резекция нижней полой вены, в 2 (2,1%) — резекция воротной вены.

Адъювантная химиотерапия после R0-резекции проведена 15 больным. Гемцитабин использовался наиболее часто — у 9 больных: в монорежиме — у 1, в сочетании с оксалиплатином — у 5, в сочетании с капецитабином — у 3. Капецитабин в монорежиме был применен у 6 больных.

Группы больных, получавших и не получавших адъювантную терапию, не различались по основным характеристикам: по частоте регионарного (40% против 22,8%; р=0,31) и отдаленного (20% против 7%; р=0,3) метастазирования, по диаметру узла более 10 см (13,3% против 31,6%; р=0,28), по наличию сосудистой инвазии (26,7% против 38,6%; р=0,58), по статусу Т4 (53,3% против 42,1%; р>0,05), частоте выполнения обширных резекций (86,7% против 91,2%; р>0,05), вовлечению первого сегмента печени (6,7% против 7,0%; р>0,05), поражению обеих долей печени несколькими узлами (13,3% против 15,8%; р>0,05) или центральному расположению узла на границе долей (26,7% против 31,6%; р>0,05), низкой дифференцировке опухолевых клеток (13,3% против 19,3%; р>0,05), расстоянию от края резекции до опухоли менее 1 см (66,7% против 54,4%; р>0,05), высокому — более 1000 МЕ — уровню маркера СА 199 (6,7% против 8,8%; р>0,05).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы GraphPad Prism 5. Кривые дожития строили согласно методу Kaplan—Meier. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения выполняли с использованием логрангового критерия. Различия между сравниваемыми признаками считались статистически значимыми при р<0,05.

Послеоперационные осложнения отмечены у 51 (53,7%) больного, причем у одного больного могло быть несколько осложнений. Преобладали желчеистечение из резекционной поверхности печени (28,4%) и печеночная недостаточность (18,9%; табл. 2). Печеночная недостаточность чаще развивалась в связи с неадекватным объемом оставшейся хорошо функционирующей паренхимы органа, у одного больного причиной печеночной недостаточности оказался тромбоз воротной вены, еще у одного — тромбоз правой печеночной вены (последний больной умер).

В послеоперационном периоде 4 больных умерли (летальность 4,2%): 2 — после обширной и 2 — после экономной резекции печени. Причиной смерти 2 больных явился панкреонекроз с исходом в сепсис или перитонит. Еще 2 больных умерли от печеночной недостаточности: 1 — после обширной и 1 — после экономной резекции печени.

Осложнения адъювантной химиотерапии отмечены у 12 (80,0%) больных, но лишь у 1 (6,7%) — III степени.

На рис. 1, а показаны отдаленные результаты резекции печени по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы всех 95 больных независимо от распространенности заболевания, радикализма операции и других прогностических факторов: медиана продолжительности жизни составила 25 мес, 5-летняя выживаемость — 25,3%.

При исключении из анализа 30 больных с наличием таких крайне негативных прогностических признаков, как отдаленные метастазы и/или нерадикальная резекция, а также больных, не перенесших операцию, медиана продолжительности жизни составила 30 мес, 5-летняя выживаемость достигла 30,7% (см. рис. 1, б).

Размер и количество узлов, распространение опухоли за капсулу печени, на соседние органы, сосудистая инвазия, метастазирование, наличие опухолевых клеток в крае резекции печени, гистологическая форма, дифференцировка опухолевых клеток, периоперационная химиотерапия — факторы, которые могут влиять на прогноз заболевания.

Из 8 больных с I—II стадией заболевания 7 живы, 5-летняя выживаемость составила 66,7% против 22,9% при III—IV стадии (исключены нерадикально оперированные больные) (р=0,045).

На рис. 2 показана общая выживаемость в зависимости от радикальности операции — несмотря на существенное ухудшение результатов лечения после нерадикальной операции (медиана 18 мес против 29 мес), в этой группе имеется показатель 5-летней выживаемости, а разница недостоверна (р=0,17). Следует отметить, что 15 из 19 нерадикально оперированных больных получили дополнительное лечение.

Одним из важных прогностических факторов при выполнении радикальной операции является расстояние от края резекции до ближайшей границы опухолевого узла (рис. 3). Согласно нашим данным, при соблюдении дистанции от опухоли до края резекции 10 мм и более общая 5-летняя выживаемость составила 30,4% (против 26,5% при меньшем расстоянии от края опухоли до линии резекции органа), медиана продолжительности жизни — 37 мес (против 32 мес; р=0,035). Медиана времени до прогрессирования опухоли также оказалась выше при расстоянии край опухоли — линия резекции 10 мм и более (21 мес), чем при расстоянии менее 10 мм (13 мес), однако разница недостоверна (р=0,13).

Наличие регионарных метастазов (рис. 4) — крайне негативный прогностический фактор. Несмотря на то что разница показателей выживаемости и медиана продолжительности жизни не достигли статистической значимости (р=0,07), тенденция прослеживается вполне отчетливо. При опухолевом поражении лимфоузлов ворот печени 3-летней выживаемости больных нет, 2-летняя достигла 40% (против 67% при отсутствии измененных лимфоузлов), медиана продолжительности жизни составила лишь 17 мес против 37 мес.

Обе больные, получавшие предоперационную химиотерапию, живы спустя 27 и 9 мес после операции, у первой отмечено прогрессирование опухолевого процесса через 15 мес, вторая жива без прогрессирования заболевания.

Больная, которой осуществлена предоперационная химиоэмболизация печеночной артерии по поводу резектабельного ХЦР, жива 14 мес без признаков прогрессирования. Пока невозможно сделать каких-либо выводов о целесообразности неоадъювантной химиотерапии.

Не выявлено преимуществ комбинированного лечения по сравнению с хирургическим (рис. 5). Медиана продолжительности жизни больных в обоих случаях составила около 30 мес, 5-летняя выживаемость оказалась ниже в случае проведения послеоперационной химиотерапии (15,7% против 27,7%; р=0,86).

При изучении безрецидивной выживаемости также не отмечено преимуществ комбинированного лечения — медиана времени до прогрессирования опухоли составила 15 мес против 13 мес после хирургического лечения (р=0,85).

Отдельного внимания заслуживают 11 больных, у которых заболевание манифестировало механической желтухой. После устранения желтухи 9 из них, помимо резекции печени, была осуществлена резекция внепеченочных желчных протоков. В одном наблюдении механическая желтуха была обусловлена внутрипротоковым компонентом опухоли левой доли печени без инвазии стенки гепатикохоледоха. Выполнена левосторонняя гемигепатэктомия, последним пересечен левый долевой проток, на этом этапе полностью удален внутрипротоковый компонент опухоли через культю указанного долевого протока единым блоком с левой долей печени. Еще у одного больного оставлен опухолевый инфильтрат (R2) на элементах гепатодуоденальной связки. Получены приемлемые отдаленные результаты у 10 из 11 больных этой группы (1 пациент исключен из анализа, так как он умер в раннем послеоперационном периоде). Пятилетняя выживаемость составила 26,7%, медиана продолжительности жизни — 37 мес (рис. 6).

Несмотря на то что ХЦР встречается нечасто, отмечается рост числа больных с этой опухолью, особенно ее внутрипеченочной формы. Микроскопически ХЦР печени более часто представлен аденокарциномой разной степени дифференцировки. В нашем исследовании все опухоли были представлены аденокарциномой, преобладала (64,2%) умеренная степень дифференцировки (n=61), низкодифференцированная аденокарцинома выявлена у 27 (28,4%) больных, высокодифференцированный рак — у 7 (7,4%). Инфильтративно-узловая макроскопическая форма ХЦР преобладала (82 больных — 86,3%).

Диагноз холангиокарциномы был установлен на основании данных лучевых методов обследования, биопсии, оценки уровня опухолевых маркеров, а также после исключения метастазов опухоли иной локализации. Морфологическое подтверждение раковой опухоли до операции получено в 78 (82,1%) наблюдениях.

Хирургическое вмешательство является методом выбора в лечении рака печени — общая 5-летняя выживаемость достигает 22% [4, 6], некоторые авторы сообщают о 40% 5-летней выживаемости и более [2]. Согласно нашим данным, общая 5-летняя выживаемость независимо от факторов прогноза составляет 25,3%, медиана продолжительности жизни достигла 25 мес. Необходимо указать, что лучшие результаты лечения получены у 8 больных с I—II стадией заболевания — всем выполнены радикальные операции, 5-летняя выживаемость составила 66,7% против 22,9% у больных с III—IV стадией (из анализа в последней группе исключены нерадикальные операции) (р=0,045).

Ряд хирургов считают операцией выбора при ХЦР обширную резекцию печени в сочетании с лимфаденэктомией из гепатодуоденальной связки, за головкой поджелудочной железы, по ходу общей печеночной артерии, чревного ствола, аргументируя свой выбор возможным обширным внутрипеченочным распространением опухоли и частым (40—50%) поражением метастазами лимфоузлов [1, 5, 11]. Тем не менее имеются противники рутинной лимфаденэктомии [2], сообщающие о неплохих отдаленных результатах: 5-летней общей выживаемости 40% и медиане продолжительности жизни 25  мес.

В нашем исследовании также преобладали обширные резекции печени (84,2% больных). Это связано как с распространенностью опухолевого поражения, так и с нашими предпочтениями, основанными на представлениях об агрессивном течении ХЦР. Летальность после обширной резекции составила 2,5%. Печеночная недостаточность с летальным исходом в этой группе развилась у 1 (1,25%) больного после левосторонней гемигепатэктомии и была обусловлена тромбозом правой печеночной вены, а не отсутствием достаточного объема остающейся паренхимы печени. Лимфаденэктомия из ворот печени, по ходу общей печеночной артерии, согласно нашим данным, также должна осуществляться всем больным — частота регионарного метастазирования составила 29,5%. Дискутабельным остается вопрос о профилактической лимфаденэктомии в области чревного ствола, за головкой поджелудочной железы, из забрюшинного коллектора. Мы сторонники удаления лимфоузлов этих групп при подозрении на их поражение.

При наличии метастазов в лимфоузлах 5-летняя выживаемость в исследованиях ряда авторов значимо уменьшается (с 50 до 27%; p=0,001) [8]. Согласно нашим данным, при наличии регионарных метастазов 3-летней выживаемости нет, 2-летняя достигла 40% против 67% у больных без метастазов, медиана продолжительности жизни составила лишь 17 мес против 37 мес. Разница статистически незначима (р=0,07), но тенденция прослеживается вполне отчетливо.

Соблюсти радикализм операции, согласно мнению большинства исследователей, удается у 45—71% больных, что позволяет добиться лучших результатов. После радикальных операций общая 5-летняя выживаемость достигает 30% [4, 6] и даже 63% [2]. В нашем исследовании отмечено существенное ухудшение отдаленных результатов лечения после нерадикальной операции (медиана продолжительности жизни больных 18 мес против 29 мес после радикальных операций), но и в этой группе имеется 5-летняя выживаемость (19,7% против 28,6%; разница недостоверна, р=0,17).

При соблюдении расстояния от края опухоли до линии резекции 10 мм и более общая 5-летняя выживаемость составила 30,4% (против 26,5% при меньшем расстоянии), медиана продолжительности жизни — 37 мес (против 32 мес; р=0,035). Медиана времени до прогрессирования опухоли в этом случае также выше (21 мес против 13 мес), однако разница недостоверна (р=0,13).

Роль адъювантной химиотерапии с использованием препаратов, эффективных при распространенном ХЦР (гемцитабина, капецитабина, оксалиплатина и др.), обсуждается ввиду разноречивых данных о ее эффективности. Есть сообщения об улучшении отдаленных результатов в случае комбинированного лечения ХЦР [5, 8]. Так, Y. Murakami и соавт. [8] изучили результаты хирургического и комбинированного лечения 127 больных с холангиокарциномой. Уровень 5-летней выживаемости в группе больных, получивших адъювантную терапию, оказался достоверно выше, чем при отсутствии дополнительного лечения — 47% против 36%. Значимое влияние адъювантной химиотерапии на выживаемость также отмечено в подгруппе больных с метастатическим поражением лимфоузлов (5-летняя выживаемость составила 50% против 27%; р=0,016). Также эти авторы сообщают, что адъювантная химиотерапия ассоциирована с лучшей выживаемостью больных при наличии опухолевых клеток в крае резекции печени, хотя разница не достигла статистически значимого уровня (p=0,052). Другие авторы не наблюдали преимуществ такого подхода [2, 9]. Роль неоадъювантной терапии изучена еще меньше.

Опираясь на собственный опыт, можем сказать, что проведение адъювантной химиотерапии после радикальной резекции хорошо переносится больными, но не позволяет улучшить отдаленные результаты лечения: медиана продолжительности жизни в обоих случаях составила около 30 мес (р=0,86). При изучении безрецидивной выживаемости также не отмечено преимуществ комбинированного лечения — медиана времени до прогрессирования опухоли составила 15 мес (против 13 мес после изолированного хирургического лечения; р=0,85). Мы связываем отсутствие положительного влияния адъювантной терапии на отдаленные результаты с небольшим числом больных (n=15) и коротким сроком наблюдения, так как послеоперационную химиотерапию в профилактическом режиме мы начали внедрять с 2010 г.

В связи с небольшим количеством наблюдений (2 больных) трудно высказаться о целесообразности предоперационной терапии гемцитабином.

Особую группу составляют 11 больных, у которых ХЦР сопровождался развитием механической желтухи. Несмотря на наличие этого симптома, после декомпрессии желчных протоков больные были оперированы. Пятилетняя выживаемость составила 26,7%, медиана продолжительности жизни — 37 мес, т. е. отдаленные результаты сопоставимы с таковыми у больных общей группы.

Таким образом, хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения больных холангиоцеллюлярным раком: при относительно невысоких частоте послеоперационных осложнений и летальности в случае соблюдения радикализма 5-летняя выживаемость составила около 30%, что недостижимо при использовании консервативных методов лечения. При I—II стадии заболевания 5-летняя выживаемость достигла 66,7%. Ввиду инфильтративного роста и частого лимфогенного метастазирования следует стремиться к резекции печени на расстоянии не менее 10 мм от края опухоли, при этом операцией выбора является анатомическая резекция с лимфаденэктомией из ворот печени. Тем не менее в случае нерадикальной операции в сочетании с дополнительным лечением также возможна длительная выживаемость больных. Наличие такого симптома, как механическая желтуха, не является противопоказанием к хирургическому лечению — после купирования билиарной гипертензии следует рассмотреть вариант резекции печени в сочетании с резекцией желчных протоков. Целесообразно дальнейшее изучение применения дополнительных методов лечения, особенно в группах больных с неблагоприятным прогнозом.