В последние десятилетия отмечается повышенный интерес клиницистов к проблеме сепсиса как в хирургической, так и в терапевтической клинике. Это в значительной мере связано с увеличением числа случаев развития септического процесса и высокими показателями летальности.

Для координации исследований по теме "Сепсис" в 2002 г. было основано международное движение за выживаемость при сепсисе - "Surviving Sepsis Campaign" (SSC), объединившее 15 известных международных ассоциаций, в том числе Общество критической медицины, Европейское общество интенсивной терапии, Общество хирургической инфекции и др. Это движение регулярно выпускает рекомендации по диагностике и лечению сепсиса, которые периодически пересматриваются. В 2012 г. опубликованы новые рекомендации SSC, они стали логическим продолжением действовавших с 2008 г. [8].

Основы классификации сепсиса были заложены в 1992 г. на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов (АССР) и Общества специалистов критической медицины (SCCM). В перечне согласованных определений, лежащих в основе систематизации сепсиса, выделены последовательные понятия: "синдром системной воспалительной реакции" - ССВР (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS), "сепсис", "тяжелый сепсис" и "септический шок". В настоящий момент проходит обсуждение новой классификации сепсиса, предпринятое с целью более раннего начала патогенетического лечения. Предлагается выделять следующие клинические состояния: инфекция, сепсис и септический шок. В группу "инфекция" предлагают включать пациентов с ССВР и ССВР на инфекцию (сепсис, по старой классификации). Категория "сепсис" подразумевает сочетание ССВР и органной дисфункции, связанной с инфекцией. Понятие "септический шок" предлагается оставить в прежней трактовке [33]. Инициированная J. Vincent и соавт. дискуссия нашла активное продолжение на посвященном проблемам сепсиса конгрессе, который прошел 3-5 декабря 2014 г. в Париже (Франция). Продолжение обсуждения и окончательное формирование новой классификации ожидаются на последующих конференциях (Брюссель - март 2015 г. и Берлин - сентябрь 2015 г.).

Установлено, что прогноз при сепсисе зависит от сроков начала патогенетической терапии, эффективности санации очага инфекции, наличия сопутствующих заболеваний. Пристальное внимание при сепсисе уделяют также уровню глюкозы. Высказывают различные мнения. Так, G. van den Berghe и соавт. [31] у пациентов с сепсисом рекомендовали в качестве целевых значений показатели глюкозы в интервале 4,4-6,1 ммоль/л. Такие значения глюкозы ассоциировали со снижением смертности. Позднее была опубликована работа, продемонстрировавшая, что достижение этих показателей глюкозы сопровождалось увеличением летальности [12]. Согласно последним рекомендациям SSC, инсулин назначают лишь при превышении в двух последовательных анализах значения глюкозы 9,9 ммоль/л [8]. Неблагоприятные эффекты гипергликемии связаны с возникновением осмотического диуреза, потерей электролитов и развитием гиповолемии. Пороговыми для уровня глюкозы являются цифры около 10 ммоль/л, при превышении этих показателей реабсорбирующая способность почек истощается и глюкоза попадает в мочу [2]. Отдельной проблемой является развитие гипергликемии при проведении нутритивной поддержки. Этому вопросу посвящен ряд публикаций, в которых обсуждаются способы предупреждения и коррекции гипергликемии [5].

Нарушение гомеостаза глюкозы особенно актуально при развитии сепсиса у больных сахарным диабетом (СД). С одной стороны, имеются не всегда корригированные нарушения углеводного обмена, с другой - септический процесс, при котором наблюдается выброс контринсулярных гормонов. Таким образом, можно ожидать увеличения числа осложнений и летальности при сочетании этих двух процессов. В литературе имеются противоречивые и весьма ограниченные сведения о влиянии СД на течение сепсиса [4, 35]. В связи с этим представляется актуальным обсудить вопросы патогенеза и лечения больных с сепсисом на фоне СД.

Увеличение числа случаев сепсиса при СД обусловлено целым рядом причин: с одной стороны, наблюдаются нарушения иммунитета, способствующие более частому возникновению инфекционных заболеваний, с другой - нарушения метаболизма, препятствующие полноценному проникновению препаратов к очагам инфекции. При СД у больных не только чаще наблюдаются инфекционные заболевания и более тяжелое их течение. Справедливо и обратное утверждение: инфекция является причиной декомпенсации СД, а в 20-25% наблюдений служит первым его признаком [6]. У пациентов с СД риск развития инфекции и сепсиса значительно повышен [21]. Имеются данные, согласно которым у 20,1-22,7% больных с сепсисом имеется СД [12, 28].

На взаимосвязь между инфекцией и СД впервые обратил внимание Авиценна (980-1027 гг. н.э.), который заметил, что течение диабета часто осложняется возникновением туберкулеза [26].

При обсуждении проблем сочетания СД и сепсиса на этиологии и типе диабета (1-й или 2-й тип) внимание обычно не акцентируют. При этом все осложнения рассматривают как производные от гипергликемии [16]. Высказывается и противоположное мнение: при СД 2-го типа наблюдается более тяжелое течение инфекции. Это объясняется особенностями фармакокинетики антимикробных препаратов при сопутствующем ожирении, проявляющимися изменениями их распределения, выведения и метаболизма [1].

Часть инфекций характерна только для больных СД и практически не регистрируются у лиц без нарушений углеводного обмена. К ним относятся злокачественный наружный отит, риноцеребральный мукоромикоз, эмфизематозный холецистит, эмфизематозный пиелонефрит и др. [1, 16], однако они встречаются редко, гораздо чаще клиницисту приходится сталкиваться с обычными инфекциями.

В исследовании, проведенном в Канаде, сравнили частоту развития инфекционных заболеваний у больных СД и у здоровых добровольцев, в каждую группу включили по

513 749 человек. Установили, что при СД повышается риск возникновения пневмонии (risk ratio - соотношение рисков) - 1,46-1,48, цистита - 1,39-1,43, туберкулеза - 1,12-1,21 и флегмоны подкожной жировой клетчатки - 1,81-1,85. Одновременно повышался риск возникновения инфекционных заболеваний, требующих госпитализации, - 2,10-2,23 [27]. В другое исследование, длившееся 12 мес, включили 705 пациентов с СД 1-го типа, 6712 больных - с СД 2-го типа и 18 911 больных артериальной гипертензией. Обнаружили, что у больных СД была выше вероятность развития инфекции нижних дыхательных путей - отношение шансов 1,42 для СД 1-го типа и 1,32 для СД 2-го типа, а также мочевого тракта - 1,96 и 1,24 соответственно, кожи и мягких тканей - 1,59 и 1,33 [21]. Таким образом, СД ассоциируется с увеличением вероятности развития и количества инфекционных осложнений. Вместе с тем данные о смертности при сочетании СД и сепсиса противоречивы. Ряд авторов сообщают об увеличении летальности, другие исследователи не обнаружили различий в исходах заболеваний. Приводятся сведения и об увеличении выживаемости на фоне этого заболевания [13].

Нестандартные результаты получены при анализе 12,5 млн случаев сепсиса, в этих наблюдениях пациенты с СД составили 17%. Было установлено, что при СД достоверно реже регистрируются случаи острого легочного повреждения (ОЛП) - 9 и 14% соответственно (p<0,05) и чаще - острая почечная недостаточность - 13 и 7% (p<0,05). При сочетании СД и сепсиса причиной последнего в 27% наблюдений служила инфекция дыхательных путей, у больных без СД этот показатель составил 34% (p<0,05). При сепсисе с локализацией первичного очага в дыхательных путях ОЛП возникло у 16% пациентов с СД и у 23% больных без нарушений углеводного обмена (p<0,05). При внелегочной локализации первичного очага сепсиса ОЛП диагностировали у 6% больных СД и 10% больных без явлений СД (p<0,05). Несмотря на достоверность различий, авторы не смогли объяснить механизмы их возникновения [9]. Аналогичные сведения были получены в более ранних исследованиях на меньшем числе больных [20].

В другом изыскании, продолжавшемся 7 лет и включавшем 29 900 пациентов с внебольничной пневмонией, отмечено, что сопутствующий СД приводил к увеличению риска летального исхода [17].

По нашему мнению, противоречия в результатах различных исследований можно объяснить. Прежде всего в них анализировали различные группы больных. Кроме того, патогенез ОЛП и пневмонии различается по механизму формирования дыхательной недостаточности. Развитие пневмонии не всегда однозначно приводит к возникновению ОЛП. В разных работах авторы применяли разные статистические программы и сроки регистрации летальности. Важен, на наш взгляд, и учет сопутствующих заболеваний, а также их влияние на конечные результаты. Таким образом, приведенные сведения оставляют больше неопределенности, чем дают ответов на вопрос о роли СД в формировании легочных изменений при сепсисе.

Риск развития септических осложнений при СД связан как с дефектами иммунитета, так и с макро- и микрососудистыми осложнениями и автономной невропатией.

В экспериментальных и клинических работах было показано, что при СД изменения фиксируются как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета. При диабете наблюдается повышение уровня маркеров, характерных для воспаления (С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 6 и 8), однако при развитии сепсиса уровень провоспалительных цитокинов у больных СД не отличался от такового у пациентов без нарушения углеводного обмена [23, 24]. Таким образом, выраженность воспалительной реакции, оцениваемая по биохимическим маркерам, не определялась сосуществующим СД. Исследования in vitro демонстрируют, что у больных СД скомпрометирована функция нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, а гуморальная антиинфекционная защита подавлена [16].

Макро- и микрососудистые поражения, автономная невропатия обусловливают повышенную склонность к инфекциям определенной локализации. Нарушение микроциркуляции приводит к замедленному ответу на микробную инвазию и ухудшает заживление дефекта кожи и слизистых оболочек, повреждая их барьерную функцию. В результате этого повышается частота инфицирования кожи и подлежащих мягких тканей [7]. Кроме того, присоединение на этом неблагоприятном фоне нарушений чувствительности нижних конечностей вследствие сенсорной невропатии сопровождается бессимптомным течением микротравм этой локализации и увеличивает риск инфекции. Наиболее типичным примером такого развития событий являются формирование диабетической стопы. Другим примером может служить дисфункция мочевого пузыря вследствие автономной невропатии. Развивающаяся задержка мочи и пузырно-мочеточниковый рефлюкс являются причиной колонизации микроорганизмами мочевых путей. При этом повышенная концентрация глюкозы в моче способствует росту сапрофитной и патогенной флоры, чем и объясняется характерная локализация инфекции при СД в мочевыводящих путях и развитие уросепсиса [22].

При СД наблюдаются и значимые нарушения функции органов дыхания. У больных СД происходит утолщение альвеолярно-капиллярной и бронхиально-капиллярной базальных мембран, что сопровождается нарушением диффузии газов и снижением респираторных резервов. Установлено, что при СД происходит неэнзимное гликозилирование структурных компонентов легких и грудной клетки, богатых коллагеном и эластином, обусловливающее снижение эластичности легких и повышение упругости грудной клетки. В результате формируется рестриктивный тип нарушения дыхания. Дополнительно наблюдаются микроваскулярные нарушения в легких, аналогичные изменениям в почках и в сетчатке. Диабетическая полинейропатия ухудшает респираторное нервно-мышечное функционирование, нарушая объемы вентиляции. Одновременно происходит снижение тонуса диафрагмы за счет потери аксональных окончаний диафрагмального нерва [32]. Все перечисленные выше нарушения приводят к увеличению частоты инфекций респираторного тракта.

Возникновение инфекции и развитие сепсиса напрямую связаны с показателем гликемии. Приводятся данные о том, что риск развития инфекции у больных СД зависит от степени компенсации нарушений углеводного обмена [25].

В исследовании у 55 408 больных СД, оперированных по поводу различных заболеваний (были исключены кардиохирургические вмешательства), установлено, что превышение в послеоперационном периоде показателя уровня гликемии 8,3 ммоль/л сопровождалось увеличением количества септических осложнений [15].

В настоящий момент самой распространенной по локализации инфекцией мягких тканей является диабетическая стопа [30]. Это связано с особенностями патогенеза септического процесса при СД, что отмечалось выше. В зависимости от тяжести инфекционного поражения выделяют нетяжелые (не угрожающие ампутации конечностей) и тяжелые (угрожающие ампутацией конечностей) формы.

В настоящее время все бактериальные инфекционные процессы мягких тканей, протекающие с некрозом их различных слоев, относят к некротизирующим инфекциям. К этой группе тяжелых хирургических инфекций относят клостридиальную и неклостридиальную формы, представленные клостридиальным и неклостридиальным целлюлитом, фасцитом, миозитом или целлюлофасциомиозитом (мионекроз) [3, 10].

Анаэробная инфекция мягких тканей - термин скорее хирургический, чем микробиологический, так как в это понятие входят гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей, вызываемые анаэробно-аэробными ассоциациями микроорганизмов с преобладанием анаэробного компонента микрофлоры или чисто спорообразующих форм. Клинически анаэробная инфекция мягких тканей обычно выражается в виде флегмоны, тяжесть и течение которой в значительной степени зависят от объема пораженных тканей. Инфекция может локализоваться пре­имущественно в подкожной жировой клетчатке, в фасции и в мышцах или одновременно поражать эти анатомические образования.

Учитывая полимикробный характер инфекции, S. Finegold [11] выделил следующие клинические формы ана­эробной неклостридиальной инфекции: неклостридиальный крепитирующий целлюлит, синергический некротический целлюлит, прогрессирующую синергическую бактериальную гангрену, некротический фасцит (НФ) и анаэробный стрептококковый миозит. Эти формы различаются сроком распространения заболевания, выраженностью местных симптомов и степенью интоксикации. Различна и частота их выявления: НФ и крепитирующий целлюлит регистрируются в 38%, синергическая бактериальная гангрена - в 19%, стрептококковый миозит - в 5% наблюдений.

При поражении подкожной жировой клетчатки кожа над этой зоной обычно мало изменена: отмечаются лишь ее плотный отек и гиперемия без четкой отграниченности процесса, но с выраженной тенденцией к распространению. Сравнительно небольшие изменения кожи, как правило, не отражают истинный объем поражения подлежащих тканей. Патологический процесс при этом может распространяться по подкожной жировой клетчатке и фасции далеко за пределы раны. Подкожная жировая клетчатка при этом имеет очаги расплавления, характерный серый или грязно-серый цвет, пропитана серозно-гнойной буроватого цвета жидкостью, часто с резким неприятным запахом, свободно стекающей в рану.

Выявление очагов плотной инфильтрации подкожной жировой клетчатки и участков потемнения или некроза кожи нередко свидетельствует о переходе патологического процесса на фасцию. Присутствие в ране расплавленных и грязно-серых участков некротизированной фасции, буроватого экссудата позволяет считать диагноз неклостридиальной инфекции несомненным. Необходимо подчеркнуть, что ее течение может осложниться тромбофлебитом поверхностных и глубоких вен.

Возможно также сочетанное поражение фасций, подкожной жировой клетчатки и мышц. При этом воспалительный процесс по межфасциальным пространствам может распространяться на значительное расстояние за пределы раны. Пораженные мышцы имеют тусклый, вареный вид, пропитаны серозно-геморрагическим экссудатом. При поражении фасций в процесс вовлекаются лишь поверхностные слои мышц, а при поражении мышц - вся их толща или вся группа мышц, при этом внешний вид раны обычно не соответствует распространенности поражения.

Возникновение тяжелых инфекций стопы при СД ассоциировано с развитием сепсиса. Обычно в области стопы имеются глубокие язвы с распространением на подкожную жировую клетчатку в сочетании с явлениями интоксикации и гипергликемией. Чаще всего наблюдается полимикробный характер инфекции с ассоциацией грамположительных (S. aureus), анаэробных (B. fragilis) и грам­отрицательных (E. coli) микроорганизмов. При прогрессировании и распространении процесса характерно возникновение множественных абсцессов и развитие остеомиелита. По данным литературы, остеомиелит развивается у 50-60% больных с тяжелой инфекцией стопы, подтверждением диагноза является выделение возбудителей из костной ткани [19]. Антимикробная терапия обычно проводится препаратами широкого спектра действия с учетом высеянного возбудителя. Часто определяется метициллинрезистентный S. aureus, что требует назначения ванкомицина или линезолида. Длительность антибактериальной терапии зависит от наличия признаков остеомиелита и необходимости ампутации и может достигать 4-6 нед [7].

НФ встречается преимущественно у больных СД и сопровождается высокой летальностью. Первоначально инфекция развивается в подкожной клетчатке, далее быстро распространяется по фасциальным поверхностям, чаще всего вовлекаются верхние и нижние конечности, передняя брюшная стенка [3, 34]. При генерализации течение НФ осложняется возникновением септического шока. Выделяют два вида НФ. Первый вариант встречается чаще, составляя 90% всех наблюдений НФ, для него характерна смешанная анаэробная (Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Clostridium spp.) и аэробная (S. aureus, E. coli) флора. При втором варианте НФ (10% всех наблюдений) обычно высевают стрептококк группы А и различные виды стафилококков. Лечение НФ подразумевает оперативное вмешательство и мощную антибактериальную терапию.

Возбудители инфекции и СД

Характер высеваемых микроорганизмов у больных СД при развитии инфекции и сепсиса во многом определяется особенностями локальной микрофлоры. Вместе с тем имеются определенные закономерности. Так, по данным литературы, среди взрослых пациентов с бактериемией, вызванной стрептококками группы В, больные СД составляют 27,5%. Среди пациентов, у которых обнаружены бактерии Klebsiella spp., доля больных СД колеблется от 30 до 60%. Также чаще, чем в обычной популяции, септические осложнения у больных СД обусловлены S. aureus [14].

В проведенных исследованиях было установлено, что при развитии сепсиса у больных СД повышается риск бактериемии, являющейся неблагоприятным прогностическим фактором. Риск пневмококковой бактериемии у больных СД повышается в 1,5 раза [29]. Считается, что у больных СД имеются отличия от пациентов с нормальным показателем гликемии по характеру возбудителей пневмонии. Прежде всего повышается этиологическая значимость S. aureus и S. pneumoniae. Кроме того, пневмония, вызванная S. pneumoniae, протекает тяжелее [14]. Одновременно увеличивается риск развития кетоацидоза, несмотря на проводимую терапию [18].

Таким образом, у больных сахарным диабетом риск развития септических осложнений выше, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена. Патогенез септических осложнений у таких больных связан с депрессией как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Доказаны большая частота и более тяжелое течение у этих больных пневмонии и инфекций мягких тканей. Все же полноценных исследований, отражающих исходное нарушение углеводного обмена и течение послеоперационного периода, не выполнено. Кроме того, не разработаны диагностические критерии риска развития септических осложнений у хирургических больных. Спорными остаются рекомендации по антибактериальной терапии при сочетании сахарного диабета и сепсиса. Все эти проблемы требуют дальнейшего детального изучения.