Колоректальный рак (КРР) относится к числу наиболее распространенных онкологических заболеваний. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), частота развития КРР в мире составляет 1,5 млн случаев в год, а смертность превышает 500 тыс. человек [1, 2].
Борьба с этим заболеванием включает первичную профилактику, скрининг больших групп населения с целью выявления бессимптомных ранних и малых форм заболевания, а также лечение больных, обнаруженных в ходе скрининга, и пациентов с манифестными формами опухоли, выявленных при первичном обращении. В целом наблюдается улучшение относительной выживаемости больных в большей степени благодаря ранней диагностике, успехам в лечении и снижению послеоперационной летальности. Статистические данные подтверждают необходимость сопровождения больных КРР на всех этапах — от пропаганды здорового образа жизни, санитарно-просветительской работы и программ массового обследования до развития персонализированного подхода к лечению [3].
Формирование спорадической неоплазии толстой кишки — многоэтапный процесс с достаточным для ранней диагностики временным интервалом. Тем не менее эффективность скрининга часто бывает ограничена недоступностью или неоптимальностью программ. Как правило, пациенты узнают о необходимости обследования в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, тогда как наличие целевой информации за пределами кабинета врача может стать эффективным методом привлечения различных групп населения. С точки зрения организации массового обследования, также необходимы идентификация групп, подлежащих обследованию, проведение подробной беседы с пациентами об условиях выполнения тестов и иногда проведение дополнительных диагностических и лечебных мероприятий [4].
Повышенный интерес к скринингу связан с потребностью развеять неопределенность в отношении того, какой из его методов с учетом накопленного исторического опыта наиболее эффективен и применим на практике. Достоверность теста определяется его чувствительностью и специфичностью. Исследования не должны давать как ложноположительных результатов (это может привести к ненужным переживаниям пациента и применению дополнительных мер), так и ложноотрицательных (ложное спокойствие врача и больного). С учетом того факта, что скрининг проводится при отсутствии каких-либо жалоб и симптомов, тест должен быть точным и эффективным, кроме того, простым в использовании, доступным и недорогим [5].
Цель нашего исследования — анализ публикаций для оценки достоинств и недостатков используемых инструментов скрининга КРР.
КРР полностью соответствует классическим и дополнительным критериям ВОЗ для скрининга с целью раннего выявления заболевания и/или полипов-предшественников [6, 7]. Предложенные критерии объединили основополагающие биологические, этические, медицинские, экономические и философские принципы, лежащие в основе современного скрининга.
Скрининг-тесты можно разделить на способные опосредованно обнаружить рак (базируются на изучении анализа кала) и непосредственно выявляющие новообразование толстой кишки — визуализирующие тесты (колоноскопия, гибкая ректороманоскопия и КТ-колонография). Обнаружение факультативного предрака (различных полипов) и последующая полипэктомия дают возможность предотвратить развитие злокачественного заболевания. Риск озлокачествления растет с увеличением размера аденомы и доли в ней ворсинчатого компонента. Аденомы диаметром более 10 мм и/или демонстрирующие при гистологическом исследовании дисплазию высокой степени называют прогрессирующими [8].
Исследования, основанные на анализе кала, имеют двухступенчатый подход — при положительном результате анализа пациента направляют на колоноскопию. Новообразования толстой кишки могут быть источниками выделения крови задолго до появления клинических симптомов. Это дает возможность применять некоторые анализы в качестве методов ранней диагностики.
Гваяковая проба (ГП) — самый первый, основанный на выявлении скрытой крови в фекалиях тест, предложенный для скрининга КРР. Он базируется на способности гваяковой кислоты окисляться перекисью водорода в присутствии гемоглобина (пероксидазная активность гема) с появлением синего окрашивания. При наличии скрытой крови в стуле ГП положительна [9].
В своем первичном варианте этот тест показывал большое количество ложноположительных результатов, так как неспецифичен по отношению к гемоглобину крови человека. Гваяковый реагент может взаимодействовать с присутствующей в образце пероксидазой различного происхождения (содержащейся в говядине, печени, редисе, хрене, цветной капусте). В конце 60-х годов прошлого века D. Greegor [10] несколько модифицировал пробу, рекомендовав соблюдать определенную ограничительную диету и применять специальные импрегнированные карточки. С тех пор ГП стали широко применять для скрининга КРР. Согласно исследованиям, на фоне применения ГП в США смертность снизилась на 15—30%, заболеваемость — на 17—20% [11]. В европейских испытаниях скрининг с ГП привел к сокращению смертности в исследуемой популяции на 24—39% и в общей популяции на 16—18% [12—14].
ГП — простой, неинвазивный и недорогой тест, однако он имеет самую низкую чувствительность в отношении КРР — 12,9—50%. Важным недостатком являются частые ошибочные результаты: ложноположительные (из-за несоблюдения диеты, приема НПВП) и ложноотрицательные (интермиттирующий характер оккультного кровотечения, прием витамина C). Проходя через желудочно-кишечный тракт, гем остается неповрежденным, поэтому ГП не позволяет дифференцировать кровотечение из верхнего или из нижнего отдела. Может возникнуть субъективная аналитическая проблема использования теста: такое качественное изменение цвета, которое трудно интерпретировать лаборанту [15].
В США не рекомендуют использовать традиционную ГП из-за ее низкой чувствительности, но отдают предпочтение ее модификации Hemoccult SENSA с диагностической ценностью до 85,7% [16].
Ограничения, присущие ГП, заставили искать иные методы. Фекальный иммунологический тест (ФИТ) позволяет обнаруживать гемоглобин крови человека с помощью специфического иммунологического анализа. Антитела распознают глобин крови человека, а затем проводится количественное измерение меченых комплексов (гемоглобина и антител). Метод чувствителен даже к небольшому содержанию гемоглобина в кале. Такой анализ не требует диетических и лекарственных ограничений и для его проведения достаточно одного биологического образца [11].
Впервые ФИТ в качестве скрининга был использован в 80-е годы ХХ века в Японии и продемонстрировал хорошие результаты при выявлении изменений. Тест был чувствительным в отношении не только рака, но и аденом с оккультным кровотечением. Тем не менее частота обнаружения аденом диаметром размером 10 мм и более составляет лишь 20—30%.
Преимущество анализа в том, что это не только тест на наличие гемоглобина, но и количественное его обозначение, что позволяет установить пороговые значения и стандартизировать результаты, автоматизировать технологию для исключения ошибок, субъективных заключений (в отличие от визуальной оценки при ГП) и контролировать качество. Благодаря такой автоматизированной аналитической системе ФИТ более пригоден для массового обследования, чем Г.П. Глобин (в отличие от гема) подвергается разрушению протеазами, поэтому ФИТ специфичен в отношении кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Чувствительность теста составляет 71%, специфичность — 94% [17].
Однако по сравнению с традиционной ГП это более дорогое исследование. Кроме того, если одной из главных задач скрининга является простота теста в использовании и доступность для целевой группы населения, то ФИТ может оказаться достаточно сложным для применения людьми, имеющими нарушения зрения, трудности в обучении, и пожилыми людьми. Ограничениями ФИТ являются также снижение информативности образца с увеличением времени от сбора материала до выполнения анализа и снижение его чувствительности в летнее время (из-за более высокой температуры окружающей среды) вследствие деградации глобина. Если имеет место эпизодическое кровотечение, то ФИТ может показать ложноотрицательный результат. В целом считают, что его чувствительность при КРР варьирует в пределах 81—100%, а при выявлении прогрессирующих аденом — от 27 до 56%, тогда как специфичность составляет 87—97 и 91—97% соответственно [18—21].
Отсутствие отвечающего всем критериям неинвазивного теста и желание улучшить существующие технологии явились стимулом для поиска методов выявления специфических молекулярных изменений (аномальное метилирование, генные мутации и т. д.). Первым успешным подобным исследованием было обнаружение k-ras-мутации в фекалиях пациентов с КРР [22, 23].
Опухолевые клетки не подвергаются апоптозу, обладают высоким митотическим индексом. Теряя контакты с базальной мембраной, они легко слущиваются в просвет кишечника, поэтому могут быть обнаружены в кале. Создание панелей диагностики генетических и эпигенетических изменений — перспективное направление. Изучение ДНК в стуле — неинвазивный тест, не требующий какой-либо подготовки с чувствительностью в диапазоне 85—100% для определения КРР и 53—83% для выявления дисплазии высокой степени и аденом. В исследовании установлена его чувствительность 92,3% по сравнению с ФИТ — 73,8% [24, 25].
Молекулярная диагностика фекального ДНК продемонстрировала высокую чувствительность в обнаружении предраковых поражений — 42,4% при прогрессирующих аденомах, 69,2% при дисплазии высокой степени, тогда как при определении с помощью ФИТ эти показатели составили 23,8 и 46,2% соответственно. Специфичность ДНК-теста и ФИТ была 86,6 и 94,9% соответственно. Число людей, которых необходимо охватить скринингом, чтобы обнаружить один случай рака, равно 154 при колоноскопии, 166 при использовании ДНК-теста и 208 при ФИТ [25, 26]. Основной недостаток молекулярной диагностики — высокая стоимость [23].
Начало визуализационному скринингу положила ирригография с тугим заполнением толстой кишки взвесью сульфата бария, она позволяет обследовать всю толстую кишку, однако ее чувствительность и специфичность имеют очень низкие значения (для обнаружения крупных образований всего около 48%). Тем не менее были установлены результаты ирригографии с двойным контрастированием, сопоставимые с показателями колоноскопии: чувствительность 87% для всех полипов и 96% — для полипов более 1 см [27, 28]. При обнаружении у пациента патологических изменений обычно переходят ко второму этапу — выполняют колоноскопию.
Применение этого метода для скрининговых целей стало возможным благодаря исследованиям 90-х годов прошлого века, в которых обозначено ее главное преимущество — возможность полипэктомии с последующим существенным сокращением частоты КРР. С тех пор технологии совершенствовались, изобретались новые эндоскопы с улучшенной оптоволоконной системой. Инсуффляция углекислого газа (а не воздуха) во время манипуляции снижает дискомфорт пациента. В настоящее время колоноскопия позволяет выявить предраковые изменения и ранний рак даже при небольшом размере опухоли, поставить верный диагноз прямо во время исследования, взять образец ткани на гистологический анализ и определить дальнейшую тактику [29].
Колоноскопия — единственный метод, предлагающий одноэтапное исследование (в отличие от других тестов, при положительных результатах которых используют визуализационный метод). Колоноскопия считается эталонным методом диагностики колоректальных заболеваний. Ее чувствительность для выявления КРР составляет более 95%, а для обнаружения аденом диаметром 10 мм и более — 88—98%. Что касается образований более 6 мм, то ее чувствительность составляет 98%, специфичность — 92—99%. Утверждают, что благодаря колоноскопии заболеваемость КРР в обследованных группах снизилась на 72%, смертность — на 31% [11].
Тем не менее и колоноскопия не лишена недостатков. Это сложная инвазивная процедура, требующая тщательной подготовки со стороны пациента и большого опыта эндоскописта. В значительной степени эффективность процедуры зависит от компетентности врача. Считают, что остаются незамеченными до 20—30% имеющихся аденом [15] или в среднем 29% полипов на широком основании, 32% плоских аденом и до 5% аденом на тонкой ножке [16]. В США частота пропущенных при колоноскопии аденом размером более 1 см составляет в среднем от 0 до 6%, размером от 6 до 9 мм — 12—13%, аденом 5 мм и меньше — от 15 до 27% [29—31].
Не существует исследований, которые объективно определяют «истинную» эффективность данной процедуры, хотя в целом и оценивают ее чувствительность и специфичность в 95 и 88—98% соответственно [32]. Она также является «золотым стандартом», с которым сравнивают другие методы диагностики [32, 33]. Однако повторное, в тот же день, исследование выявило 6% частоту пропуска аденом диаметром более 1 см, а сравнение колоноскопии с КТ-колонографией (КТК) повысило эту величину до 12%. Кроме того, при колоноскопии не диагностируют примерно 4% правостороннего рака толстой кишки [34, 35].
Хотя существуют доказательные утверждения эффективного влияния колоноскопии на снижение заболеваемости и смертности от КРР, авторы других исследований считают, что она не влияет на показатель распространенности заболевания проксимальных отделов, поскольку пропущенные там опухоли нельзя исключить с абсолютной надежностью [36—38].
Количественный показатель надежности обнаружения аденом толстой кишки — это отношение количества исследований, при которых найдена и гистологически подтверждена хотя бы одна аденома, к общему количеству колоноскопий — должен составлять не менее 15% для женщин и не менее 25% для мужчин. Однако на практике этот показатель варьирует от 7 до 44% в зависимости от навыков эндоскописта [39].
Количество осложнений колоноскопии является дополнительным показателем качества ее проведения и организации эндоскопической службы. Специальные исследования показали, что количество осложнений в ходе этой процедуры составляет 2,9—5 на 1000 эндоскопий, в том числе перфорации толстой кишки 0,9—1,8 на 1000 эндоскопий. Показателем качества считают частоту перфорации при осмотре менее 1:1000, частоту перфораций после полипэктомии менее 1:500, частоту кровотечений после полипэктомии менее 1:100 [40, 41]. Несколько чаще встречаются инфекционные осложнения (0,2%) и кровотечения (0,2—2,1%). Наиболее зависимым от возраста осложнением является перфорация, у пожилых пациентов она встречается на 30% чаще, чем у молодых. Для людей старше 60 лет характерны и кардиореспираторные осложнения общего обезболивания и седации, сопровождающие колоноскопию и встречающиеся в 0,03—20% наблюдений [39, 42]. Таким образом, в общей сложности в ходе реализации скрининговых программ колоноскопия сопряжена с риском частоты осложнений не менее 0,1% [43].
Колоноскопия — эффективный метод ранней диагностики КРР, но дорогостоящий, инвазивный и дискомфортный для пациента. Для повышения информативности колоноскопии дополнительно используют узкоспектральную эндоскопию, краску-спрей для усиления контрастности обзора (хромоэндоскопию), прозрачный колпачок на конце колоноскопа, помогающий в расправлении складок [44—47]. Более перспективным техническим решением является технология колоноскопии «третий глаз», обеспечивающая одновременно антероградную и ретроградную экспозицию. Однако стоимость такого эндоскопа составляет около 20 000 долл. (плюс еще 350 долл. за одноразовый катетер) [48—50].
Гибкую сигмоскопию (СС) реже используют для скрининга, потому что в этом случае a priori ограничиваются возможностью обследования только дистальной части толстой кишки. Как и колоноскопия, СС дает возможность не только найти поражение, но и взять биопсийный материал и произвести удаление образования с лечебной и/или диагностической целью. Данные о последствиях изолированной СС противоречивы. Так, одни авторы [51] не обнаружили достоверного влияния на заболеваемость КРР после СС, проводившейся в течение 7 лет. Однако W. Atkin и соавт. [52] приводят результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, в котором они продемонстрировали снижение заболеваемости КРР на 23% и смертности на 31% при увеличении медианы наблюдения до 11,2 года. N. Segnan и соавт. [53] отметили, что, по данным итальянского рандомизированного контролируемого исследования с участием 34 272 пациентов, заболеваемость и смертность от КРР снизились на 31 и 38% соответственно (медиана наблюдения составила 10,5 года).
Сама процедура менее продолжительна, чем колоноскопия, подготовка к исследованию проста, но оно может быть неприятным для пациента, так как обычно проводится без применения седативных препаратов. Жесткую ректороманоскопию в развивающихся странах может выполнять врач общей практики, а иногда медик без высшего образования в связи с ее простотой и широкой доступностью [54]. СС чаще применяют в двухступенчатой модели диагностики при положительном результате неинвазивного теста. В обоих случаях эффективность в значительной степени зависит от навыков эндоскописта.
У больных старше 65 лет, имеющих семейный анамнез КРР, аденому диаметром более 10 мм или несколько аденом в дистальном отделе кишечника, чаще встречаются проксимальные неоплазии. Предраковые изменения могут локализоваться в любом отделе толстой кишки, но в 42% всех неоплазий они находятся в слепой и поперечной ободочной кишке до селезеночного изгиба, часто не кровоточат, не изъязвляются и не беспокоят пациента. Очевидный недостаток СС — отсутствие консенсуса по стандартизации «полноты» исследования из-за отсутствия надежного анатомического ориентира (такого как купол слепой кишки при панколоноскопии). И хотя методика СС требует обязательного введения эндоскопа на всю длину (40 см), адекватность исследования зависит и от других переменных (рост больного, длина сигмовидной кишки и др.) [54].
Капсульная эндоскопия — исследование слизистой ЖКТ беспроводным способом с помощью эндовидеокамеры. Моторика кишечника пациента обеспечивает продвижение капсулы, камера записывает изображение в условиях неконтролируемой ориентации камеры. Чувствительность теста второго—третьего поколения для полипов среднего размера (6—10 мм) варьирует в пределах 84—89%, специфичность — 64—82%. Для полипов большого размера (более 10 мм) чувствительность уже достигла 89—95% [55, 56].
КТК — методика послойного сканирования органов, позволяющая визуализировать толстую кишку с использованием низких доз ионизирующей радиации («виртуальная» колоноскопия). Используются мультиспиральный компьютерный томограф, специальное программное обеспечение для создания 3D-изображения толстой кишки, возможность качественной визуализации слизистой оболочки [57]. КТК применяют для скрининга пациентов, которым эндоскопическое исследование не может быть проведено из-за сопутствующих заболеваний, сужения просвета кишки, при отказе пациента от иных методов. Информативность теста во многом зависит от умения врача интерпретировать результаты исследования. При аденомах толстой кишки диаметром 10 мм и более чувствительность метода составляет 82—93,9%, специфичность — 86—96%, для аденом диаметром 6—9 мм — 63—78 и 86—89% соответственно [34]. Эти данные становятся стабильными по мере увеличения сроков и числа наблюдений. Недавний метаанализ эффективности КТК в выявлении КРР с участием 11 151 пациента показал уровень чувствительности также 96,1%, что сопоставимо с результатами эндоскопической колоноскопии (94,7%) и превосходят ирриграфию с двойым контрастированием [41, 58].
При наличии нескольких образований средних или больших размеров чувствительность и специфичность метода снижаются до 86%. Чувствительность обнаружения образований снижается и с уменьшением их размеров; так, для аденом 5 мм и менее чувствительность составляет всего 56—59% [59]. Серьезным недостатком «виртуальной» колоноскопии является вероятное отсутствие регистрации плоских образований. Кроме того, «виртуальная» колоноскопия дороже, чем эндоскопическая, и ни один из вариантов страховки за рубежом не покрывает расходы на скрининг с ее использованием. В то же время при проведении исследования имеется возможность выявить поражения других органов (в 66—70% наблюдений). Одна из обсуждаемых проблем — лучевая безопасность пациента. Однако количество ионизирующего излучения, используемого в КТК, уже сегодня считается низким и будет сведено к минимуму с внедрением низкодозированного режима [60].
Подготовка к исследованию аналогична таковой при колоноскопии. Во время КТК в толстую кишку вводят воздух или CO2. Процедура «виртуальной» колоноскопии в отличие от «реальной» минимально инвазивная и занимает мало времени. Общее количество осложнений не превышает 0,02%, а частота перфорации — 0,009% [61]. Очевидно, что при положительном результате этого теста дальнейшая верификация выявленных изменений стенки толстой кишки требует проведения других манипуляций — инвазивных и дорогостоящих.
МРТ-колонография не использует излучение. Метаанализ F. Zijta и соавт. [62] свидетельствует, что МРТ-колонография имеет 88% чувствительность и 99% специфичность в отношении полипов размером 10 мм и более [62]. Исследования, сравнивающие МРТ-колонографию и колоноскопию, показали чувствительность в пределах 93—100% для полипов размером 6—9 мм [63]. Однако МРТ толстой кишки является одним из дорогих исследований и противопоказана пациентам с протезами, кардиостимуляторами или другими металлическими имплантатами.
Скрининг спорадического (полипозного) рака должен охватывать большие группы населения, в связи с этим его рентабельность для медицинского сообщества и государства в целом — один из важных аспектов возможности реализации, поэтому необходима количественная оценка достоинств и недостатков каждого варианта (компонента) скрининга. Для анализа эффективности затрат за рубежом рассматривают показатель QALY — количество сохраненных лет жизни с учетом ее качества, а экономическую эффективность оценивают по стоимости затрат за каждый дополнительный год жизни (при этом достижение величины менее 50 000 долл. считается экономически эффективным в развитых странах). С этих позиций стратегия скрининга экономически более выгодна по отношению к его отсутствию [64—66], причем реализация раннего выявления КРР имеет экономические преимущества перед более дорогими программами скрининга рака молочной железы и шейки матки [67].
Сравнительная оценка «истинной» стоимости и эффективности стратегий скрининга в разных странах крайне сложна и дает неоднородные результаты. Так, в США показатель стоимости одного дополнительного года жизни (в долл. США) следующий: при использовании ГТ (ежегодно) — 10, ФИТ (ежегодно) — 800, СС (раз в 5 лет) — 1400, колоноскопии (с периодичностью в 10 лет) — 2200, КТК (раз в 5 лет) — 8900 [68]. Эти же тесты, используемые в Канаде, в перерасчете на QALY дали следующие результаты (в кан. долл.): 15 991, 2219, 10 008, 4870 и 12 500 соответственно [69], тогда как в Европе (Ирландия) эти показатели составили 4428, 1696 и 589 евро за ГП, ФИТ и однократную СС соответственно [70]. Таким образом, критерии выбора оптимального метода скрининга КРР — это вопрос, который пока остается без ответа. Как бы то ни было, ни один из тестов сам по себе не является выгодным во всех отношениях, поэтому чаще на практике применяют двухэтапную стратегию, считая ее более рентабельной [71].
За последние годы скрининг КРР внес существенный вклад в снижение заболеваемости и смертности. cкрининг КРР на данный момент рекомендуют проводить с помощью ГП или ФИТ ежегодно, гибкую ректороманоскопию каждые 5 лет, КТК каждые 5 лет, колоноскопию каждые 10 лет. При наличии положительных результатов первой ступени скрининга рекомендуется переход ко второй ступени — колоноскопии, при отрицательном результате — дальнейший повтор скрининга через определенный промежуток времени.
Скрининг целесообразен не только с точки зрения снижения заболеваемости КРР и смертности, но и в качестве средства для контроля расходов на лечение. Для увеличения степени участия населения в программах скрининга надо содействовать повышению осведомленности популяции по вопросам ранней диагностики, расширить возможности получения информации (Интернет-сайты, методические пособия, социальные медиакампании).
Для обеспечения выполнения пациентами рекомендаций по скринингу следует работать над созданием полного представления о вариантах и методах раннего выявления КРР, обсуждать все их преимущества и недостатки. Электронные системы напоминания могут облегчить выполнение назначений врача. Для успешной ранней диагностики следует создать систему скрининга на амбулаторном этапе. Пациентам с семейным анамнезом КРР рекомендуется проводить генетическое обследование.
Таким образом, колоноскопия является и скорее всего останется самым популярным методом скрининга на ближайшее будущее, хотя ее недостатки будут продолжать стимулировать инновационную деятельность в различных формах, в том числе и таких, как тест фекальной ДНК и капсульная эндоскопия толстой кишки. Маятник приоритета вполне может качнуться в их пользу. Однако мы убеждены, что профилактика рака в большей степени, чем раннее его выявление, должна быть основной задачей медицины будущего.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.