Несмотря на то что различные формы заболеваний сосудов артериального русла лежат в основе заболеваний жизненно важных органов и являются одними из самых распространенных причин смерти в мире, изменения структуры стенок вен с их варикозной трансформацией и недостаточностью клапанного аппарата также представляют существенную угрозу для жизни пациентов. В социальном аспекте варикоз может приводить к ограничению мобильности пациентов, потере трудоспособности и инвалидизации; в медицинском плане его наиболее значимыми неблагоприятными последствиями являются угроза развития тромбоэмболических осложнений и потеря фертильности. Соответственно механизмы формирования варикозной трансформации вен заслуживают пристального внимания и подробного анализа.

Среди заболеваний вен невоспалительной природы наиболее часто встречаются варикозная болезнь вен нижних конечностей (ВБВНК), варикоцеле (ВЦ), а также варикозное расширение вен малого таза, в частности овариковарикоцеле (ОВЦ). За последние 10 лет появилось много работ, в которых развитие варикозной трансформации вен различной локализации связывают с наследственной предрасположенностью пациентов. В связи с этим следует остановиться на роли синдрома дисплазии соединительной ткани (ДСТ), в рамках которого, согласно классификации Т.И. Кадуриной [1], принято выделять дифференцированные и недифференцированные формы. Как было показано ранее, дифференцированные формы ДСТ довольно четко очерчены и представляют собой конкретные синдромы, в основе которых всегда лежат определенные генетические дефекты. Недифференцированная ДСТ часто характеризуется размытой или стертой клинической картиной, поскольку связана с мозаичностью ряда генов, и именно она заслуживает более пристального внимания [2].

К основным сосудистым стигмам синдрома недифференцированной ДСТ относят аномалии развития клапанного аппарата сердца (пролабирование створок митрального клапана вследствие его миксоматозной дегенерации), а также формирование аневризмы аорты или ее двойного ствола — т. е. на первое место выходит поражение артерий. В связи с этим особый интерес представляет работа E. Yetkin [3, 4], в которой представлены результаты обследования 98 мужчин с диагнозом: эктазия коронарных артерий на предмет наличия у них сопутствующего ВЦ — у 62% пациентов выявлены его признаки. Полученные данные, с одной стороны, подтверждают наличие единого субстрата таких изменений в виде генетически детерминированной системной врожденной неполноценности соединительной ткани, с другой — свидетельствуют об идентичности механизмов формирования несостоятельности стенок сосудов как артериального, так и венозного типа. Несмотря на то что, согласно трактовке Т.И. Кадуриной [5], варикозное расширение вен относится к так называемым малым формам синдрома недифференцированной ДСТ, наличие варикозно измененных вен любой локализации может быть сопряжено с более драматичными проявлениями поражений сосудов артериального типа и требует проведения более тщательного и комплексного обследования пациента. Подтверждением роли ДСТ в формировании варикозной трансформации вен являются результаты большого рандомизированного исследования (721 подросток с разными степенями ВЦ), в результате которого у всех пациентов с послеоперационным рецидивом заболевания выявлены те или иные стигмы синдрома недифференцированной ДСТ — всего от 7 до 16, и среди них и варикозное расширение вен нижних конечностей. Похожие данные представлены и в работах других авторов. Так, S. Kili и соавт. [6] на основании результатов обследования 100 пациентов, перенесших операцию флебэктомии, констатировали ВЦ разной степени у 72% из них. В качестве единого основополагающего фактора в патогенезе варикозного расширения вен различной локализации автор рассматривает врожденную несостоятельность их клапанного аппарата. В одном из последних исследований, основанном на анализе Национальной базы данных в области страхования здоровья Тайваня, приведена частота развития ВЦ у 2727 пациентов с ВБВНК (изучены архивы с 2001 по 2010 г.). При сравнении с группой контроля отношение шансов развития ВЦ у пациентов в возрасте до 50 лет составило 5,96 (в 6 раз выше), в старшей возрастной группе — 4,76 (в 5 раз выше). Таким образом, достоверно установлена связь между варикозным расширением вен различной локализации, более того эта корреляция выше у более молодых лиц, что подтверждает ключевую роль наследственности в развитии данных заболеваний [7].

В основе неполноценности соединительной ткани при ДСТ лежит генетически обусловленная недостаточность пептидаз, которая приводит к нарушению синтеза коллагена III типа и в итоге сдвигает соотношение коллаген—проколлаген в пользу увеличения последнего. Когда количество «незрелого» коллагена увеличивается, соединительная ткань утрачивает основные функции, прежде всего каркасную или опорную. Данные изменения как раз и лежат в основе развивающихся в рамках синдрома ДСТ слабости или несостоятельности стенок вен, а также их клапанного аппарата. Однако, поскольку соединительная ткань представляет собой целостную структуру, нарушение строения волокнистых структур (коллагеновых волокон) со временем обязательно вызывает изменение и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), что лишь усугубляет венозную недостаточность и приводит к необратимому расширению просвета вен. В дальнейшем повышается гидростатическое давление и развивается рефлюкс венозной крови. Таким образом, можно говорить о наличии прямой связи между наличием у пациента синдрома ДСТ и развитием варикозной трансформации вен [2].

Следует подчеркнуть, что морфологические изменения в стенках варикозно измененных вен различной локализации, будь то мошонка, нижние конечности или малый таз, представлены не только нарушением организации ЭЦМ, но и изменениями структуры самих гладкомышечных клеток (ГМК) стенок. Практически всегда имеют место их сепарация и прерывистое расположение, дегенеративные изменения (чаще гидропия). Перечисленные изменения сопровождаются утолщением субинтимальной зоны различной степени выраженности и постепенным «внедрением» соединительной ткани в мышечный слой, что в финале приводит к истончению стенки в целом. Перечисленные изменения ГМК и структурные нарушения стенок вен в комбинации с недостаточностью клапанного аппарата неизбежно вызывают венозной застой. Сопряженная с ним пролонгированная гипоксия приводит к активации эндотелиальных клеток и выработке адгезивных молекул (факторов тромбообразования, запускающих тромботический каскад), а также к активации ГМК срединного слоя. Хотя эндотелиальные клетки и фибробласты адвентиции способны синтезировать интерстициальный коллаген, принципиально значимым источником коллагеновых, эластических волокон и компонентов ЭЦМ все-таки являются ГМК. Их усиленная синтетическая активность, с одной стороны, приводит к продукции избыточного количества компонентов ЭЦМ, с другой — к утрате ими контрактильных филаментов, что и вызывает ригидность стенок с последующим расширением просвета. Таким образом, при варикозной трансформации вен нарушаются функции ГМК, которые приводят к переходу клеток от состояния покоя (контрактильный статус) в состояние активности (синтетический статус) и к усилению выработки коллагена I и III типов.

Отдельно следует остановиться на работе протеазно-антипротеазной системы в экстрацеллюлярном матриксе. При варикозной трансформации вен нарушается баланс активации/ингибирования синтеза ферментов, что приводит к быстрому «обороту» коллагеновых и эластических волокон. Известно, что именно ГМК, самые многочисленные клетки стенок сосудов, находясь в активном состоянии, синтезируют большое количество ингибиторов протеаз, что замедляет деградацию вновь синтезированных коллагеновых волокон [8, 9]. Таким образом, запускается эффект порочного круга, поскольку из-за нарастания склеротических процессов в стенках вен происходят редукция и потеря ГМК с замещением мышечного слоя пучками коллагеновых волокон, а прогрессирующее уменьшение их количества неизбежно приводит к несостоятельности мышечного каркаса сосудистой стенки. Можно утверждать, что избыточная синтетическая активность ГМК, ассоциированная с потерей контрактильности, запускает своеобразный феномен самоликвидации мышечных клеток, что в конечном счете приводит к утрате полноценного мышечного слоя. Эти взаимообусловленные процессы и лежат в основе варикозной трансформации.

В силу ригидности стенок и быстрого развития хронической венозной недостаточности наибольшее внимание традиционно уделяется изучению патогенеза, а также особенностям морфологического строения стенок вен при ВБВНК. С учетом ключевой роли несостоятельности соединительной ткани и выраженности склеротических процессов в стенках варикозно измененных вен следует подробнее остановиться на распределении в них различных типов коллагеновых волокон. К основным типам «сосудистого» коллагена относят I и III: коллаген I типа составляет около 60%, а коллаген III типа — около 30% всех волокнистых структур сосудистой стенки. Коллаген IV типа чаще присутствует в базальных мембранах стенок вен, кроме того, его обнаруживают в субэндотелиальном пространстве и вокруг ГМК срединного слоя [9]. Некоторые авторы [10] высказывают мнение о том, что количество коллагена III типа уменьшается в стенках вен при варикозной болезни, при этом его дефицит сопровождается одновременной суперэкспрессией мРНК коллагена I типа в культуре ГМК, полученных из стенок варикозно измененных вен. Поскольку именно коллаген III типа обеспечивает эластичность сосудистой стенки, становится очевидным, что его дефицит приводит к аномальному растяжению просветов вен. Кроме того, недостаточный синтез этого типа коллагена может иметь генерализованный характер и затрагивать другие органы и ткани, что также свидетельствует в пользу генетически детерминированного механизма ремоделирования стенок варикозных вен. При первичной варикозной трансформации наблюдается усиление синтеза коллагена IV типа и других компонентов ЭЦМ — ламинина, тенасцина и фибронектина [11]. Эти данные нашли свое подтверждение в исследовании J. Birdina и соавт. [12], выявивших статистически достоверное повышение экспрессии ламинин-положительных структур в субэндотелиальной зоне стенки варикозно измененных вен. В любом случае при варикозной болезни присутствует дисбаланс между содержанием как различных типов коллагена, так и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса в стенках вен, что можно считать основным фактором нарушения их функциональной активности.

Наличие перечисленных изменений лежит в основе гипотезы генетически обусловленной «слабости» их стенок. V. Bharat и соавт. [13] обобщили данные различных источников и подтвердили генетически детерминированную склонность к развитию варикоза вен нижних конечностей из-за полиморфизма генов, связанных главным образом с изменением структуры или ремоделированием стенок вен. Ответственны за развитие варикозной трансформации аномальные гены, кодирующие синтез металлопротеиназ (деградация внеклеточного матрикса), VEGF (ангиогенез и формирование стенок сосудов), различных типов коллагена (каркас стенок сосудов). Аналогичные данные о роли наследственности в развитии варикоза среди представителей славянского этноса представлены в одной из последних работ российских генетиков [14]. Авторы констатировали, что у всех обследованных 709 пациентов с ВБВНК отмечен полиморфизм, локализованный либо внутри самих генов, кодирующих ангиогенез, процессы ремоделирования и регуляцию воспалительного ответа, либо вблизи этих локусов. Интересным является и тот факт, что сравнительный математический анализ, основанный на промере толщины эластических и коллагеновых волокон, а также толщины эндотелиального слоя в клапанах варикозных вен нижних конечностей, удаленных у пациентов разного возраста (30—66 лет), не выявил существенных возрастных различий. Полученные данные не вызывают сомнений, поскольку авторы использовали наиболее прогрессивную методику ультраструктурного исследования с применением стереоскопического (трехмерного) изображения. Таким образом, можно утверждать, что первичным фактором в развитии варикозной трансформации является генетическая предрасположенность, а воздействие различных факторов внешней среды отходит на второй план [15].

В работе, посвященной изучению процесса ремоделирования стенок, S. Ghaderian и Z. Khodaii [9] исследовали 20 биоптатов удаленных вен нижних конечностей и 20 биоптатов, полученных при иссечении vena saphеna magna для аортокоронарного шунтирования (контрольная группа); возраст пациентов варьировал от 43 до 74 лет. Данная публикация интересна тем, что, помимо иммуногистохимического исследования, в ней представлены данные электронно-микроскопического метода — одного из немногих исследований ультраструктурых изменений в стенках вен при варикозе. Авторы констатировали, что по результатам иммуногистохимического исследования в варикозно измененных венах по сравнению с контролем сохранно лишь около 65% пучков ГМК (экспрессия α-SMA), а содержание коллагена III типа достоверно меньше в срединном слое и вблизи адвентиции. Выполнено электронно-микроскопическое исследование всего 3 биоптатов стенок вен, при этом в срединном мышечном слое стенки выявлена выраженная дезорганизация ГМК с заполнением пространств между пучками мышц неравномерно расположенными коллагеновыми волокнами. ГМК адвентиции также были разделены пучками коллагеновых волокон, расположенными хаотически. Таким образом, можно говорить, что наиболее значимым патологически процессом в стенках варикозно измененных вен является декомпозиция, т. е. нарушение их качественной и/или количественной организации. Пучки ГМК при этом всегда сепарированы и перемежаются с коллагеновыми волокнами, а выявленные ультраструктурные изменения подтвердили выраженную дезорганизацию ГМК в субинтимальной зоне и срединной оболочке.

В свете изучения морфогенеза варикозной трансформации вен американскими авторами исследована корреляция между уровнем синтеза индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и трансформирующего фактора роста (TGF-β1) у пациентов с ВБВНК. Известно, что, помимо усиления синтеза компонентов соединительной ткани, TGF-β1 способен регулировать процесс апоптоза и поэтому может играть значимую роль в ремоделировании стенок вен. Авторы исследовали 20 фрагментов варикозных вен, а также неизмененные вены нижних конечностей. Выявлена суперэксперессия iNOS и TGF-β1 в группе пациентов с ВБВНК по сравнению с группой контроля. Варикозно измененные вены по макроскопическим и микроскопическим параметрам разделены на извитые и прямые участки — экспрессия TGF-β1 и iNOS в них также значительно различалась и была существенно выше в извитых фрагментах. Сделан вывод, что при варикозной болезни суперэкспрессия TGF-β1, коррелирующая с экспрессией iNOS, указывает на протективную роль этих цитокинов, принимающих активное участие в процессе ремоделирования стенок сосудов [16]. Значению ферментов семейства синтазы азота — NOS, а также их индуцибельной изоформы — iNOS в формировании ВЦ посвящена работа K. Shiraishi и K. Naito [17], которые установили, что у пациентов со II и III степенью заболевания уровень оксида азота (NO) и экспрессия NOS в биоптатах яичек значительно выше. Поскольку одним из основных эффектов NO является способность снижать контрактильность ГМК и вызывать вазодилатацию, развитие ВЦ можно связать с усилением синтеза этой сигнальной молекулы параллельно с NOS и iNOS. Хотя авторы приведенных исследований делают противоречивые выводы о роли данных ферментов в морфогенезе варикозной трансформации, очевидным является тот факт, что и при ВБВНК, и при ВЦ отмечено заметное усиление их синтеза, что свидетельствует об идентичности процессов в стенках вен различной локализации.

Рассматривая возможные механизмы формирования варикозного расширения вен, необходимо отметить важную роль матриксных металлопротеиназ (ММП) в регуляции состояния внеклеточного матрикса за счет деградации его компонентов. Следует отметить, что ММП реализуют свои негативные эффекты не только в стенках вен, но и в створках клапанов, вызывая их дисфункцию и несостоятельность. В биоптатах варикозных вен отмечена суперэкспрессия ММП-1 во всех слоях стенки, а также повышенная экспрессия ММП-9 в интиме и адвентиции вен. Считается, что именно уровень экспрессии ММП-9 можно использовать как общий маркер для идентификации варикозной трансформации различной локализации, так как он является индикатором степени деградации экстрацеллюлярного матрикса и отражает наличие генерализованной дезорганизации соединительной ткани, связанной с нарушением метаболизма коллагена [18—20]. Усиление экспрессии ММП всегда сопровождается очаговыми утолщениями интимы, вариабельностью толщины стенки, а также фрагментацией эластических волокон [21]. Ранее мы упоминали о наличии суперэкспрессии TGF-β1 в стенках вен с варикозной трансформацией, особенно в их извитых участках. Поскольку этот цитокин является важнейшим ингибитором ММП и синергистом TIMP, становится понятной причина его избыточного синтеза клетками стенок вен (эндотелием и ГМК) при варикозе. Интересно, что ММП могут вызывать ранние изменения функции эндотелия и ГМК даже при отсутствии значительных структурных изменений стенки вен, включая своеобразный защитный механизм. Таким образом, при варикозе происходят нарушение этого шаткого равновесия и сбой работы протеазно/антипротеазной системы [22, 23].

С учетом схожести патогенетических звеньев формирования варикозного расширения вен различной локализации отдельно следует остановиться на таком более редко встречающемся заболевании, как расширение вен яичникового сплетения — специфической нозологической единице, известной как синдром застойных явлений в малом тазу, сопряженный с несостоятельностью яичниковых вен, или ОВЦ. В настоящее время этот синдром обнаруживается примерно у 10% женщин, причем среди пациенток, страдающих синдромом хронической тазовой боли, этот показатель может достигать 50%. В качестве факторов, способствующих развитию ОВЦ, помимо гормонального, прежде всего нужно отметить особенности анатомического строения стенок сосудов. Слабое прикрепление адвентиции тазовых вен к близлежащей соединительной ткани и недостаточность их клапанов, в том числе и врожденная, могут выступать в качестве первопричины патологической дилатации вен малого таза и ОВЦ [24, 25]. По данным аутопсий, клапаны в нижней порции правой яичниковой вены отсутствуют у 6% женщин, а в левой — уже в 15%. При этом по аналогии с развитием левостороннего ВЦ у мужчин, гидростатическое давление венозной крови в левой яичниковой вене изначально выше, поскольку она также впадает не в нижнюю полую, а в левую почечную вену [25].

Конкретную причину возникновения ОВЦ определить довольно сложно, но одним из важных механизмов является эстроген-индуцированная выработка NO — в большинстве случаев ОВЦ диагностируется у женщин, еще не находящихся в менопаузе, что позволяет предположить наличие подобной связи. Аналогичный механизм формирования варикозной трансформации вен нижних конечностей и яичка приведен нами ранее — одним из основных эффектов NO являются снижение контрактильности ГМК и последующая вазодилатация, что в финале приводит к повышению гидростатического давления и варикозу. С учетом анатомических особенностей для развития левостороннего ОВЦ данный процесс имеет особое значение. Таким образом, развитие венозной недостаточности при ОВЦ, ВБВНК и ВЦ можно связать с усилением эффектов NO при увеличении его концентрации [17]. Следует подчеркнуть, что пациентки с диагностированным ОВЦ часто страдают и иными заболеваниями, связанными с варикозной трансформацией сосудов венозного русла, в частности, у них наблюдают расширение вен нижних конечностей и влагалища. N. Gültaşli и соавт. [25] отмечают, что риск развития ВБВНК существенно выше среди женщин, у которых диаметр просвета тазовых вен превышает 5 мм. Кроме того, морфологически строение стенок вен при ОВЦ в целом ничем не отличается от такового при других формах варикозной трансформации, будь то ВЦ или ВБВНК, наблюдают субинтимальный и межмышечный фиброз, сепарацию пучков ГМК и гипертрофию сохранных волокон мышечного слоя [24].

Общность отдельных звеньев патогенеза варикозной трансформации вен и морфологических изменений в их стенках вне зависимости от локализации возвращает нас к концепции генетической детерминированности с развитием несостоятельности соединительной ткани в рамках синдрома недифференцированной ДСТ, а также к негативным эффектам ремоделирования ЭЦМ. Мы считаем возможным объединение различных форм варикоза (прежде всего ВБВНК, ВЦ, ОВЦ) в единое заболевание с наиболее приемлемым названием «болезнь варикозно расширенных вен». При этом выявление доминирующих механизмов пато- и морфогенеза варикозной трансформации вен в каждом конкретном случае является первым шагом к улучшению ведения пациентов, в том числе и послеоперационного.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Студенникова В.В. — e-mail: t.studennikova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7909-7631

Севергина Л.О. — https://orcid.org/0000-0002-4393-8707

Синявин Г.В. — https://orcid.org/0000-0002-0358-8968

Рапопорт Л.М. — https://orcid.org/0000-0001-7787-1240

Коровин И.А. — https://orcid.org/0000-0003-4009-346X

Автор, ответственный за переписку: Студенникова В.В. — e-mail: t.studennikova@gmail.com

Студенникова В.В., Севергина Л.О., Синявин Г.В., Рапопорт Л.М., Коровин И.А. Патогенез несостоятельности стенки вены при варикозной болезни. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;10:69-74. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019101