АКТГ-эктопический синдром — тяжелое многосимптомное заболевание, характеризующееся продукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) эктопической опухолью, повышением синтеза гормонов пучковой зоной коры надпочечников и формированием клинических признаков гиперкортицизма [1, 2].

АКТГ-эктопический синдром в 5—20% случаев является причиной синдрома Кушинга, частота встречаемости которого составляет менее 1—2 человек на 100 000 населения. Каждый год регистрируются 2—3 новых случая эндогенного гиперкортицизма на 1 млн населения [3, 4].

Важным этапом в развитии нейроэндокринологии было открытие так называемых карциноидных опухолей, впервые описал эти образования T. Langhans [5] в 1867 г., а в 1888 г. O. Lubarsch [6] представил первый доклад о данном феномене, в котором сообщил о 2 пациентах с карциноидами подвздошной кишки, обнаруженных на аутопсии. Термин «карциноид» ввел немецкий патологоанатом S. Obendorfer [7] в 1907 г. для описания опухолей, склонных к менее агрессивному, чем злокачественные опухоли, клиническому течению. От 49 до 79% опухолей, секретирующих АКТГ, располагается в грудной клетке, при этом мелкоклеточный рак легкого, карциноид бронха, опухоли тимуса и медуллярный рак щитовидной железы встречаются наиболее часто (3—50, 5—40, 4—42 и 2—8% соответственно) [3].

Известно множество причин возникновения АКТГ-эктопического синдрома, и одной из основных является активация определенных генов. Например, активируется ген проопиомеланокортина (ПОМК), из которого синтезируется АКТГ. К тому же в АКТГ-эктопированных новообразованиях выявлено увеличение экспрессии митохондриальной РНК фермента РС2 [8], который способствует синтезу α-меланоцитстимулирующего гормона из АКТГ, что приводит к кожной пигментации у данной категории пациентов [9]. В то же время включение гена IKZFI способствует активированию рецепторов липопротеинов низкой плотности и промотора ПОМК [10].

На этом же уровне можно выявить различие между медленно прогрессирующими опухолями и новообразованиями с агрессивным течением. При таком заболевании, как карциноид бронха, происходит обычная активация гена ПОМК, в результате чего синтезируется большое количество неактивного АКТГ. У более агрессивного мелкоклеточного рака легкого активация гена ПОМК происходит с выработкой увеличенной митохондриальной РНК, в связи с чем в кровь секретируются молекулы — предшественники АКТГ большей молекулярной массы [11].

Самыми частыми симптомами у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом являются артериальная гипертензия, гиперпигментация кожи, нарушение углеводного обмена, истончение кожи, частое развитие гематом, мышечная слабость и различные психические расстройства [12, 13]. Более чем у 70% таких пациентов развивается тяжелая гипокалиемия [14], в 50% случаев встречаются остеопороз и переломы [15], а у 35% пациентов возникают генерализованные, местные или сочетанные инфекционные поражения [16]. Частота описанных осложнений напрямую зависит от уровня АКТГ [3, 13] и кортизола, причем чем выше уровень кортизола, тем чаще встречаются такие осложнения, как панкреатит, перитонит, септицемия. Именно поэтому первостепенной задачей является контроль уровня АКТГ и кортизола у данной категории пациентов [17].

В случае подозрения на наличие у пациента АКТГ-эктопического синдрома необходимо определить уровень кортизола и АКТГ и источник продукции АКТГ — гипофизарный (болезнь Кушинга) или внегипофизарный [18]. «Золотым стандартом» такой диагностики является билатеральная катетеризация нижних каменистых синусов. При болезни Кушинга уровень АКТГ значительно повышен. Если уровень АКТГ соответствует норме или ниже, следует предполагать АКТГ-эктопический синдром [19—21].

После биохимического подтверждения АКТГ-эктопического синдрома ключевым моментом является определение очага АКТГ-эктопии для скорейшего удаления гормонально-активного новообразования [22]. Топическая диагностика АКТГ-эктопического синдрома — сложная задача и требует не только тщательного обследования, но и зачастую длительного наблюдения [23].

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием является методом выбора в топической диагностике очага АКТГ-эктопии и позволяет выявить АКТГ-продуцирующую опухоль в 74% случаев. Повысить эффективность в диагностике может сочетание КТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [3]. При спорных данных или отрицательных результатах КТ и других методов визуализации МРТ эффективнее КТ в диагностике опухоли тимуса и поджелудочной железы [24].

Поскольку только в 65% случаев удается выявить первичный очаг АКТГ-эктопии при первичном комплексном обследовании, рекомендуется применение дополнительных современных методов диагностики [25], таких как эндоскопическое УЗИ, сцинтиграфия, позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), совмещенная с КТ, при необходимости их проводят несколько раз. Следует учитывать тот факт, что даже при максимально широком обследовании с использованием современных методов топической диагностики у части пациентов очаг АКТГ-секреции остается невыявленным даже на секции [12, 26].

Следующим шагом после того, как проведение КТ, МРТ и УЗИ не выявило локализацию опухоли, следует считать соматостатин-рецепторную сцинтиграфию, однако при малых размерах новообразования чувствительность и специфичность этого метода исследования также может быть низкой [27].

Внедрение в практику ПЭТ/КТ открывает новые возможности в диагностике и лечении различного рода опухолей и позволяет уменьшить частоту ложноположительных результатов, так как ПЭТ оценивает метаболические характеристики новообразований. Сочетанное использование ПЭТ и КТ значительно увеличивает чувствительность и специфичность диагностики опухолей [28].

В связи с тем, что источником АКТГ-эктопического синдрома чаще всего являются образования с низкой метаболической активностью, ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ малоинформативна [29]. В качестве наиболее информативного метода в настоящее время применяется ПЭТ/КТ с пептидами ⁶⁸Ga-DOTA, которые напрямую связываются с соматостатиновыми рецепторами, выявляемыми в большинстве нейроэндокринных опухолей. В частности, ⁶⁸Ga-DOTA-NOC может связываться с соматостатиновыми рецепторами подтипа 2, которые наиболее часто встречаются в нейроэндокринных опухолях, и подтипа 3 и 5, также встречающимися в таких образованиях. При этом ⁶⁸Ga-DOTA-TOC и ⁶⁸Ga-DOTA-TATE связываются только с подтипами 2 и 5 соматостатиновых рецепторов. Считается, что ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-DOTA-NOC служит не только точной методикой выявления бронхиальных карциноидов [30], но и необходимым методом визуализации, когда первичный очаг АКТГ-эктопической секреции не выявлен другими средствами диагностики [4].

При выявлении АКТГ-эктопического синдрома с выраженными клиническими проявлениями одновременно с поиском локализации первичного очага следует начать консервативную терапию [31]. Предлагается следующая тактика медикаментозного лечения АКТГ-эктопического синдрома.

Кетоконазол, ингибитор стероидогенеза, применяется в качестве препарата первого ряда выбора. Эффект от его применения можно оценить уже в течение первых 24—48 ч с помощью оценки уровня кортизола в сыворотке или суточного анализа мочи на экскрецию кортизола, что позволяет проводить быструю коррекцию дозировки в процессе лечения [32, 33]. Терапию рекомендуется начинать с 200 мг 2 или 3 раза в день с быстрым повышением дозы до 400 мг 3 раза в день [34]. Следует помнить, что применение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы может уменьшить биодоступность препарата в 2 раза [35].

В случае, когда прием 1200 мг кетоконазола не позволяет добиться желаемого эффекта в коррекции гиперкортизолемии, рекомендуется добавить метирапон или митотан. Метирапон является ингибитором 11β-гидроксилазы (P450c11) и блокирует заключительную стадию биосинтеза кортизола. Инициирующая дозировка составляет 250 мг метирапона 2 или 3 раза в сутки с быстрым увеличением под контролем показателей кортизола в сыворотке и суточной моче, максимальная дозировка — 4,5 г/сут, однако большинству пациентов для достижения максимального эффекта достаточно 2 г/сут [36].

Альтернативой применения метирапона служит добавление митотана к терапии кетоконазолом, однако для достижения эффекта должно пройти время. Митотан — адренокортиколитический препарат, который используется прежде всего для лечения образования надпочечников. Терапию митотаном следует начинать с приема 0,5 г перед сном. Увеличивается дозировка по 0,5 г во время приемов пищи до достижения максимальной дозы 2—3 г/сут не чаще, чем 1 раз в неделю. После достижения максимальной дозы дозировка снижается до поддерживающей и составляет 1—2 г/сут. Средняя продолжительность терапии митотаном в качестве дополнения к кетоконазолу 6—9 мес [37].

В литературе [34] описано успешное применение тройной терапии митотаном, метирапоном и кетоконазолом при лечении тяжелого гиперкортизолизма у 11 пациентов, которым адреналэктомия была противопоказана. У всех пациентов в данном исследовании отмечена нормализация уровня кортизола крови.

Препарат этомидат, применяющийся в анестезиологии, блокирует 11β-гидроксилирование при синтезе кортизола из дезоксикортизола. Он может применяться только в условиях стационара при невозможности пероральной терапии. При этом используются малые дозы препарата без достижения седативного эффекта [38].

Большие надежды возлагаются на применение биотерапии в качестве лечения АКТГ-эктопического синдрома. Рекомендуется использовать аналоги соматостатина: октреотид, ланреотид, октреотид-депо, сандостатин-ЛАР; агонисты дофамина; антагонист глюкокортикоидных рецепторов мифепристон; препараты интерферонов — α-интерферон, PEG-интерферон; химиотерапию и комбинацию биотерапии с химиотерапией [39]. В случаях, когда диагностируется высокодифференцированный карциноид с низкой пролиферативной активностью (Ki-67 <3%), в первую очередь показано использовать биотерапию аналогами соматостатина вместе с терапией α-интерфероном или без нее. Химиотерапию в таких случаях рекомендуется применять во вторую очередь. И, наоборот, при диагностике низкодифференцированного карциноида с высокой пролиферативной активностью (Ki-67 >10%) в первую очередь показана химиотерапия, вторым этапом назначается биотерапия [2]. В случае диагностики мелкоклеточного рака легкого рекомендуется применение лучевой или химиотерапии [40]. С учетом того, что бронхиальные карциноиды, которые являются причиной АКТГ-эктопического синдрома, могут экспрессировать рецепторы соматостатина SSTR-2 [41] и SSTR-5 [42], результаты лечения агонистами соматостатина и дофамина могут быть положительными [9].

В настоящее время в ядерной медицине большое внимание уделяется пептидной рецепторной радионуклидной терапии с применением связанных с лютецием-177 (¹⁷⁷Lu) аналогов соматостатина, что признано новым перспективным методом лечения пациентов с отдаленными метастазами [43]. M. Davi’1 и соавт. [44] в 2017 г. применили данный метод у 13 пациентов, и у 10 (76,9%) из них был получен ответ на терапию полноценным или частичным улучшением клинической и биохимической симптоматики.

Удаление первичного очага АКТГ-эктопии является вариантом выбора при лечении таких пациентов, что способствует как стойкой ремиссии заболевания (до 80%), так и полному излечению (до 40%). При этом наиболее благоприятный прогноз у пациентов, у которых первичным очагом является или доброкачественная [13, 45, 46], или злокачественная опухоль на ранней стадии [47].

Далеко не все пациенты подвергаются хирургическому лечению в связи с тем, что на момент постановки диагноза либо уже имеются отдаленные метастазы, либо найти источник АКТГ-эктопии не представляется возможным. Это особо сложная категория больных с наименее благоприятным прогнозом [12]. У них по жизненным показаниям для достижения быстрого биохимического контроля гиперкортицизма назначают двустороннюю адреналэктомию [48]. В то же время при своевременном выполнении билатеральной адреналэктомии наблюдают минимальное количество послеоперационных осложнений [49]. Прямым показанием к проведению двусторонней адреналэктомии являются длительное и безрезультативное лечение антигиперкортизолемическими препаратами либо противопоказания к их приему [50]. После успешно выполненной адреналэктомии пациенту пожизненно назначают заместительную терапию препаратами с глюко- и минералокортикоидной активностью. Однако, даже несмотря на это, у 5—10% пациентов развивается синдром Нельсона (хроническая надпочечниковая недостаточность после двусторонней адреналэктомии, сопровождающаяся гиперпигментацией кожного покрова, слизистых оболочек и наличием опухоли гипофиза) [1, 51].

По данным ряда авторов [52], двусторонней адреналэктомии подвергаются 30—37% пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом. При этом хирургическое лечение с использованием лапароскопических и видеоассистированных методик существенно снижает частоту интра- и послеоперационных осложнений, способствует быстрому снижению уровня кортизола крови, что особенно важно для больных с агрессивными нейроэндокринными новообразованиями. Выживаемость пациентов без хирургического лечения составляет в среднем не более 1 года [53], в то время после двусторонней адреналэктомии — от 39 до 70% в течение 5 лет [53, 54]. При этом тактика ведения таких пациентов включает постоянное наблюдение с использованием всевозможных методов исследования для выявления первичной опухоли, которая к тому же может иметь крайне агрессивные характеристики. Интересен тот факт, что первичный очаг АКТГ-эктопии может быть выявлен через 10—20 лет после проведения двусторонней адреналэктомии [55].

Наилучший прогноз имеют пациенты с бронхиальным карциноидом [44]. У пациентов с мелкоклеточным раком легкого наихудший прогноз, средняя продолжительность жизни таких больных составляет 6—8 мес с момента постановки диагноза. Около 80% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы и новообразованиями поджелудочной железы уже имеют метастазы на момент постановки диагноза [56]. Двухлетняя выживаемость у этих больных составляет около 60%, а 5-летняя — около 16% [57]. Феохромоцитома и новообразования тимуса в плане прогноза занимают промежуточное положение между бронхиальным карциноидом и мелкоклеточным раком легкого [13].

Решение мультидисциплинарной команды специалистов о проведении двусторонней адреналэктомии пациентам с АКТГ-эктопическим синдромом — важный и ответственный шаг на пути выздоровления пациента. Своевременное проведение двусторонней адреналэктомии позволяет не только улучшить клиническую симптоматику гиперкортицизма (восстановление мышечной силы, нормализация уровня глюкозы плазмы, калия, массы тела и артериального давления), но и существенно продлить жизнь пациентов. При этом смертность и послеоперационные осложнения после двусторонней адреналэктомии встречаются в 3 и 18% соответственно. Такое осложнение, как синдром Нельсона, возникает, по данным различных исследований, у 14—21% больных. Уровень смертности после этой операции варьирует и достигает 17% на протяжении 41 мес, выживаемость в течение 1-го года после хирургического лечения составила 54%, притом что 70% осложнений, связанных с билатеральной адреналэктомией, пришлись на первые 10 мес после операции [58, 59].

При выборе метода хирургического лечения предпочтение отдается ретроперитонеальной видеоассистированной адреналэктомии, что позволяет обеспечить прямой доступ к надпочечникам во время оперативного вмешательства. Это особенно важно, если у пациентов есть гепатомегалия и выраженное висцеральное ожирение. Исход таких операций напрямую зависит от опыта хирурга и объема хирургического лечения. Авторы указывают на важнейший фактор — полное удаление ткани надпочечника, так как все пациенты с рецидивирующим синдромом Кушинга вследствие остаточной надпочечниковой ткани в ложе операции имели неблагоприятный прогноз [58].

Таким образом, диагностика и лечение АКТГ-эктопического синдрома остается сложной проблемой современной медицины. Консервативные методы лечения недостаточно эффективны и имеют значительное число побочных эффектов. В связи с этим необходимы как можно более ранняя диагностика очага эктопической секреции АКТГ и его удаление. При невозможности выявить локализацию очага показана двусторонняя адреналэктомия. Остаются нерешенными вопросы оптимального диагностического алгоритма, показаний к различным хирургическим вмешательствам и оптимальных сроков их выполнения.

По этим вопросам необходимы дальнейшие исследования.

Авто ры заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The a uthors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Крылов В.В. — https://orcid.org/0000-0003-2609-7202

Добрева Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-8916-7346

Харнас С.С. — https://orcid.org/0000-0002-2393-4864

Кузнецов Н.С. — e-mail: kuznetsov_enc@mail.ru

Марова Е.И. — e-mail: marova-e@mail.ru

Левкин В.В.— https://orcid.org/0000-0003-2338-8151

Автор, ответственный за перепику: Крылов В.В. — e-mail:kv-enc@mal.ru

Крылов В.В., Добрева Е.А., Харнас С.С., Кузнецов Н.С., Марова Е.И., Левкин В.В. Хирургическое лечение АКТГ-эктопического синдрома. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;8:74-78. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019081