Введение
В настоящее время профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) в травматологической практике уделяется возрастающее внимание, что обусловлено рядом факторов, связанных как с ответом организма на травму, так и с некоторыми другими обстоятельствами [1, 2]. Так, наряду с постоянным ростом травматизма отмечается выявление все новых форм и видов наследственных и приобретенных тромбофилий различных сегментов гемостатического каскада. Вместе с тем на негативную статистику ВТО влияют такие факторы риска, как сниженная физическая активность, избыточное потребление углеводов и жиров, вредные привычки (никотинизм, алкоголизм и пр.), увеличение доли лиц старшего возраста, рост коморбидности. Эти и иные причины могут привести к повышению встречаемости сосудистых катастроф у больных с переломами костей конечностей [3].
В борьбе и профилактике с сосудистыми катастрофами применявшийся длительное время нефрагментированный гепарин в последние десятилетия уступил свои позиции низкомолекулярным гепаринам (НМГ) и новым пероральным антикоагулянтам (НОАК) [4—6]. Обоснованность таких перемен вытекает из большого числа исследований [7—9]. В ряде работ, касавшихся эффективности НМГ, было выявлено практически двукратное снижение количества ВТО после переломов костей бедра и голени [10]. Эти и другие работы послужили основанием для внедрения низкомолекулярных гепаринов в международные и национальные рекомендации на срок до 35 сут после операции [11].
Менее изучен опыт применения НОАК при переломах костей нижних конечностей, поскольку число клинических исследований по профилактике ВТО у этой когорты пациентов не велико [12]. Таким образом, вектор настоящего исследования направлен в сторону наиболее изученной группы препаратов — антикоагулянтов прямого действия, в частности эноксапарина натрия и парнапарина натрия. Выбор парнапарина натрия был обусловлен его лучшим профилем клинических эффективности и безопасности по данным сетевого метаанализа [13].
Цель исследования — сравнить эффективность и клиническую безопасность применения парнапарина натрия (флюксум) и эноксапарина натрия в качестве профилактики тромбообразования при лечении переломов костей нижних конечностей.
Материал и методы
Проведено обследование 75 пациентов в возрасте 30—69 лет, перенесших открытые и закрытые методики чрескостного компрессионного остеосинтеза (ЧКО) спицевым (спице-стержневым) аппаратом Илизарова по поводу переломов костей нижних конечностей, с оценкой способов профилактики ВТО. Среди пациентов преобладали мужчины в возрастном интервале 50—59 лет с косопоперечным характером излома (табл. 1). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, а также российскими нормативными актами [4].
Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n=75)
Table 1. General characteristics of patients (n=75)
| Локализация повреждения | Возраст, лет | Пол | Характеристика излома | Всего | ||||||
| 30—39 | 40—49 | 50—59 | 60—69 | муж. | жен. | косой | косо-поперечный | фрагментарный | ||
| Бедренная кость | 4 | 7 | 14 | 10 | 20 | 15 | 9 | 20 | 6 | 35 |
| Кости голени | 5 | 10 | 8 | 2 | 15 | 10 | 6 | 11 | 8 | 25 |
| Политравма (бедро+голень) | 5 | 4 | 3 | 3 | 8 | 7 | 2 | 7 | 6 | 15 |
| Всего | 14 | 21 | 25 | 15 | 43 | 32 | 17 | 38 | 20 | 75 |
Критерии включения: пациенты с закрытыми косыми, косопоперечными и фрагментарными переломами бедренной/берцовых костей. При этом срок после травмы был ограничен 8—12 сут (повреждения, относящиеся к категории «свежих»).
Критерии невключения: возраст до 30 и старше 70 лет; хирургическое вмешательство на пораженном отделе конечности в течение 6 мес перед началом исследования; сопутствующий тяжелый остеоартрит коленного и/или тазобедренного суставов или других суставов, который мог помешать участию в исследовании; противопоказания к назначению изучаемых препаратов; беременность или лактация; открытые переломы (в силу их незначительного количества).
Весь пул пациентов был разделен на 2 группы: основную (проспективную) группу и группу сравнения (ретроспективную). Затем по характеру вмешательства обе группы были разделены на подгруппы: с бескровной либо открытой методикой репозиции. Такое деление основывалось на ожидаемых внутригрупповых различиях исходов лечения. Итоговый дизайн исследования приведен в табл. 2, при этом различия в группах и подгруппах оказались недостоверны (p>0,05).
Таблица 2. Характеристика групп по способу чрескостного компрессионного остеосинтеза
Table 2. Characteristics of groups by the method of transosseous compression osteosynthesis
| Способ ЧКО | Контрольная (ретроспективная) группа пациентов | Основная группа пациентов | Всего |
| Открытый (ОКО) | 12 | 14 | 26 |
| Закрытый (ЗКО) | 23 | 26 | 49 |
| Всего | 35 | 40 | 75 |
В основной группе наблюдения, в которую вошли 40 пациентов, в качестве антикоагулянта прямого действия использовали парнапарин натрия (флюксум). Алгоритм его введения согласно инструкции был привязан к срокам проведения операции. Так, при остеосинтезе в 1-е сутки госпитализации препарат назначали в профилактической дозе 0,4 мл (4250 анти-Xa МЕ), при этом вводили его не позднее чем за 12 ч до и через 12 ч после операции. В дальнейшем было рекомендовано его ежедневное введение подкожно в течение не менее 5 нед.
В контрольной группе, которую составили 35 пациентов, с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений назначали эноксапарин натрия в виде одного из дженерических препаратов согласно инструкции производителя в дозе 0,4 мл (4000 анти-Xa МЕ) 1 раз в сутки. При проведении оперативного вмешательства по тем или иным причинам более чем через сутки после госпитализации НМГ назначали сразу после поступления. За 12 ч до вмешательства введение препарата прекращали, в послеоперационном периоде его назначение проводили аналогично указанной выше схеме антикоагулянтной терапии.
Парнапарин натрия (флюксум) как представитель антикоагулянтов с прямым механизмом действия, используемый в основной группе пациентов, был выбран неслучайно. Флюксум — низкомолекулярный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 6000 Да, который получают в процессе деполимеризации гепарина. Парнапарин натрия не обладает проагрегантным тромбоцитарным действием. Фармакокинетика препарата линейная в интервале доз от 3200 до 12800 анти-Xa МЕ. После подкожного введения однократной дозы препарата максимальная анти-Xa-активность в плазме крови создается через 2—3 ч. Затем наблюдается снижение активности, которая, однако, через 12 ч после введения дозы все еще определяется. Следует отметить, что биодоступность парнапарина натрия, которую оценивают по анти-Xa МЕ-активности, близка к 100%.
Конечными точками работы были приняты два критерия: 1) величина интра- и периоперационной кровопотери, 2) совокупное количество осложнений, таких как: ревизии послеоперационной раны, связанные с кровотечением; раневая гематома, гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), а также наличие манифестных ВТО в форме клинически значимого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и летальной/нелетальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Вследствие невозможности выполнения УЗИ сосудов оперированной конечности из-за наличия аппарата наружной фиксации клинический критерий диагностики ТГВ был принят ведущим.
Для оценки объема интраоперационной кровопотери в группах наблюдения при открытой репозиции отломков использовали известный способ взвешивания отработанного операционного материала. В послеоперационном периоде учитывали количество дренажного отделяемого и лабораторные показатели красной крови. Особое внимание уделялось разнице (дельта) количественных показателей гемоглобина до и на 2-е сутки после операции.
В случае бескровной методики репозиции и остеосинтеза в каждом из пулов пациентов проводилась косвенная оценка кровопотери после операции по реакции эритрона на вмешательство. Критерием критической потери согласно классификации ЕМА считали снижение гемоглобина 20 г/л и более. Такое снижение являлось показанием для ревизии операционной раны.
В качестве критериев профиля клинической безопасности тромбопрофилактики согласно общепринятым подходам рассматривали кровотечения любого характера в период стационарного лечения, обширную имбибицию краев, гематому и необходимость ревизии раны.
Во всех наблюдениях ЧКО проводили под спинальной анестезией. Наряду с тромбопрофилактикой для кровосбережения в обеих группах применяли физико-механические приемы (давящая повязка, лед), электрокаутеризацию при открытой репозиции, введение антифибринолитиков и гемостатиков.
Для описания количественных переменных были использованы методы описательной статистики с вычислением средних величин. Для проверки статистических гипотез в случае непрерывных данных применялись параметрические (t-тест Стьюдента) и непараметрические критерии. Для оценки различий между долями использовали Z-критерий.
Результаты
В ходе исследования клинически значимое ВТО в форме преходящего ТГВ голени в основной группе было отмечено у 1 (2,5%) из 40 пациентов, в то время как в группе сравнения — у 2 (5,7%) из 35 больных. Клинических признаков ТЭЛА в обеих группах больных не было зарегистрировано.
Объем интра- и периоперационной кровопотери в группах наблюдения представлен на рис. 1.
Рис. 1. Объем кровопотери в группах исследования (мл).
ОКО — открытый компрессионный остеосинтез; ЗКО — закрытый компрессионный остеосинтез.
Fig. 1. The volume of blood loss in the study groups (ml).
Как видно из диаграммы, существенных, статистически значимых отличий в изучаемых группах не отмечалось (p>0,05). Динамика уровня эритрона за первые 2 сут после операции продемонстрирована рис. 2. Как следует из диаграммы, снижение уровня гемоглобина в обеих группах оказалось статистически сопоставимым (p>0,05). Как и предполагалось, неизбежное падение значений этих показателей в подгруппах с открытой репозицией отломков было более выраженным, чем при бескровной репозиции — 17— 18% и 12% соответственно.
Рис. 2. Дифферентное количество гемоглобина за первые 2 сут послеоперационного наблюдения в группах исследования (г/л).
ОКО — открытый компрессионный остеосинтез; ЗКО — закрытый компрессионный остеосинтез.
Fig. 2. Different amounts of hemoglobin in the first 2 days of postoperative observation (g/l).
Несмотря на применение тромбопрофилактики, ни в одном случае не потребовалось проведения аллогемотрансфузии. Однако у одного больного контрольной группы, которому по поводу фрагментарного перелома на уровне с/-н/трети бедренной кости выполнили «кровавую» репозицию отломков и остеосинтез сегмента аппаратом, из-за значимого геморрагического отделяемого по дренажу были вынуждены прибегнуть к ревизии послеоперационной раны. При ее проведении конкретный источник кровотечения найден не был, в связи с чем было выдвинуто предположение о возможном отрицательном влиянии назначенного до и после операции НМГ (эноксапарин натрия в дженерической форме). Дополнительные инфузии свежезамороженной плазмы (210 мл) и транексамовой кислоты с дициноном в возрастно-весовой дозировке позволили ликвидировать кровопотерю.
В этой же когорте пациентов в одном наблюдении была отмечена ГИТ на 2-е сутки после открытого компрессионного ЧКО костей голени по поводу кососпирального оскольчатого перелома в верхней трети и проявилась упорным геморрагическим промоканием повязок, несмотря на попытки борьбы с кровопотерей (местно — лед, давящая повязка; парентерально — дицинон и транексамовая кислота). При исследовании анализа крови было констатировано существенное снижение тромбоцитов (233·109/л при поступлении, 89·109/л к концу вторых суток). Этот феномен был описан в литературе при применении нефрагментированного гепарина, однако он встречается также и при использовании в качестве тромбопрофилактического средства эноксапарина натрия, чаще в форме дженерика [3]. В нашем случае осложнение развилось на введение воспроизведенного препарата в стандартной дозировке. Назначение антикоагулянтов было отменено на сутки, затем, согласно инструкции производителя, был введен фондапаринукс натрия, что нормализовало функцию тромбоцитарного ростка.
Раневые гематомы были отмечены с одинаковой частотой — по одному пациенту в обеих группах.
Все осложнения послеоперациаоного периода были суммированы для проверки отличий по совокупной конечной точке (табл. 3).
Таблица 3. Осложнения послеоперационного периода у пациентов обеих групп
Table 3. Complications of the postoperative period
| Осложнение | Группа парнапарина (n=40) | Группа контроля (n=35) | p (Z-критерий) | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| ТГВ | 1 | 2,5 | 2 | 5,7 | >0,05 |
| ТЭЛА | — | — | — | — | — |
| Ревизия операционной раны из-за высокого темпа дренажной эксфузии | — | — | 1 | 2,9 | >0,05 |
| ГИТ | — | — | 1 | 2,9 | >0,05 |
| Раневая гематома | 1 | 2,5 | 1 | 2,9 | >0,05 |
| Всего | 2 | 5,0 | 5 | 14,3 | >0,05 |
При проверке совокупной критериальной точки в аспекте осложнений была выявлена тенденция к лучшему профилю эффективности и безопасности в группе парнапарина. Однако вследствие небольшого размера выборки различие не достигло статистической значимости (p>0,05).
Обсуждение
По итогам анализа полученных данных можно констатировать, что собственный опыт использования парнапарина натрия (флюксум) в качестве антикоагулянта прямого действия у больных с переломами костей нижних конечностей обнаружил сочетание его достаточной эффективности в аспекте тромбопрофилактики с приемлемым профилем клинической безопасности. Средний размер кровопотери, оцененной клинически при открытых методиках остеосинтеза и по косвенным данным — у больных с бескровными методиками, оказался сопоставимым с таковой при назначении воспроизводимой формы эноксапарина натрия. В то же время назначение последнего в одном (2,9%) наблюдении в группе сравнения привело к ревизии раны из-за значимой кровопотери, еще у одного больного той же подгруппы развился ГИТ. Эти весьма серьезные геморрагические осложнения в основной группе наблюдения не встречались. При этом обратные, по сути коагуляционные патологические процессы (тромботические), на фоне назначения сравниваемых препаратов также чаще встречались в контрольной группе, хотя отличия не достигали статистической значимости.
Важно отметить, что наряду с очевидным преимуществом парнапарина натрия перед аналогом по профилю клинической безопасности, препарат не провоцировал конфликта терапевтических усилий между мерами по кровосбережению с одной стороны и борьбой с ВТО — с другой.
Выводы
1. Подходы и методы профилактики ВТО при хирургическом лечении переломов костей нижних конечностей, несмотря на имеющиеся нормативные документы, сохраняют ряд дискутабельных позиций, в частности в аспекте систематизации и персонификации схем фармакологической агрессии.
2. Применение с этой целью препарата группы НМГ (флюксум) имеет тенденцию к превосходству по эффективности эноксапарина натрия и вместе с тем обнаруживает преимущества в плане клинической безопасности, исключая критичную послеоперационную кровопотерю и необходимость аллогемотрансфузий.
3. Выбор в качестве антикоагулянта парнапарина натрия у больных травматологического профиля при очевидном удобстве применения исключает конфликт терапевтических усилий по борьбе с кровопотерей и профилактике тромбозов.
4. Необходимы дальнейшие исследования рутинного использования указанного препарата с целью профилактики ВТО при лечении переломов различной локализации.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.А. Каплунов
Сбор и обработка материала — О.А. Каплунов
Статистическая обработка данных — О.А. Каплунов, К.О. Каплунов
Написание текста — К.О. Каплунов
Редактирование — О.А. Каплунов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.