Введение
Единственным методом лечения пациентов с терминальными диффузными заболеваниями и нерезектабельными опухолями печени является ее трансплантация. Прогресс в области диагностики и противоопухолевой терапии вместе с накопленным хирургическим опытом расширяют критерии «резектабельности» опухоли и «операбельности» пациента с онкологическим заболеванием.
Успех в лечении пациентов с гепатобластомой (ГБ) заложен в грамотно выстроенном алгоритме ранней диагностики и своевременном начале неоадъювантной химиотерапии, что наиболее актуально при обширных опухолевых поражениях и/или экстраорганном распространении опухоли. Главной целью хирургического этапа лечения ГБ является полное удаление опухоли. У некоторых пациентов объем поражения печени и ее сосудистых структур исключает получение функционально сохранного резидуального объема паренхимы с полноценным афферентным и эфферентным кровотоком. В качестве единственной возможности полного удаления опухоли у таких пациентов остается трансплантация печени [1—8].
Количество трансплантаций печени у пациентов с ГБ неуклонно растет: по данным регистра United Network for Organ Sharing (UNOS), в США оно увеличилось с 5 в 1990 г. до 43 в 2013 г. [6]. Обобщенный анализ данных регистров National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER, 1975—2007 гг.), UNOS (1988—2010 гг.) и Детского госпиталя г. Питтсбург (Children’s Hospital of Pittsburgh, 1987—2011 гг.) показал 20-кратный рост количества трансплантаций печени при ГБ, в то время как число зарегистрированных пациентов с ГБ увеличилось только в 4 раза [2, 9]. Отдаленные результаты трансплантации печени при ГБ характеризуются хорошими показателям общей и безрецидивной выживаемости [1—8, 10, 11]. По данным A. Trobaugh-Lotrario и соавт. [7], в основу которых легли 29 сообщений различных авторов, на момент публикаций были живы 76% из 292 пациентов после трансплантации печени по поводу ГБ.
При выборе между резекцией и трансплантацией в случаях распространенного опухолевого процесса очень важен учет отдаленных результатов первично выполненных трансплантаций и трансплантаций по поводу рецидива ГБ после резекции печени. J. Otte и соавт. в 2005 г. представили статистику по 147 трансплантациям печени, выполненных в 24 медицинских центрах: 106 наблюдений первичных трансплантаций и 46 (группа сравнения) наблюдений трансплантаций печени после ранее выполненных резекций печени (rescue transplantation). Безрецидивная 6-летняя выживаемость при первично выполненных трансплантациях достигла 82%, тогда как в контрольной группе этот показатель составил лишь 30% [5]. Аналогичные данные представлены в упомянутом обзоре A. Trobaugh-Lotrario и соавт. [7]: выживаемость на момент публикации составила 85% среди 175 пациентов при первичной трансплантации и 41% среди 41 пациента при трансплантации «второй линии».
Показания к трансплантации печени при гепатобластоме
Показания к трансплантации печени всегда продиктованы невыполнимостью радикальной резекции. Сегодня бесспорным является наличие показаний у пациентов со стадией POST-TEXT IV вне зависимости от вида поражения печени — уни- или мультифокальное.
Трансплантация печени при ГБ не выступает в качестве облигатной хирургической опции с доказанными преимуществами у пациентов с «сосудистым конфликтом» опухоли с обеими долевыми ветвями воротной вены, и/или нижней полой веной, и/или всеми тремя печеночными венами при сохранном и достаточном в функциональном плане и свободном от опухоли левого латерального или правого заднего сектора печени (PRETEXT/POST-TEXT III). Оценка истинной инвазии в просвет сосуда на этапе дооперационной диагностики затруднена, а окончательное решение о резектабельности может быть принято при интраоперационной ревизии, а зачастую только в процессе разделения печеночной паренхимы. Кроме того, даже при наличии признаков прорастания опухоли или наличия опухолевого тромбоза возможно принятие решения в пользу органосохраняющей операции с протезированием пораженных сосудов. До сих пор продолжаются научно-клинические дискуссии, касающиеся отдаленных результатов у отдельных пациентов с мультифокальной ГБ, когда в процессе неоадъювантной химиотерапии отмечается «полный радиологический регресс» меньших по размеру очагов в контралатеральной части печени (левый латеральный или правый задний сектор) [1, 4, 8, 12—15]. На чаше весов pro et contra для таких пациентов находятся следующие контраргументы:
1) в ходе регенерации резецированной печени увеличивается выработка факторов роста, в том числе фактора роста гепатоцитов — hepatocyte growth factor (HGF), что может рассматриваться в качестве пускового механизма развития местного рецидива ГБ;
2) отдаленные результаты трансплантации по поводу рецидива ГБ после резекции значительно уступают таковым при первично выполненных трансплантациях;
3) иммуносупрессия, обязательная у пациентов после трансплантации, всегда повышает онкологические риски, тем более при предсуществующем онкологическом заболевании;
4) при выполнении трансплантации от живого родственного донора последний подвергается медицинским рискам, присущим любому хирургическому вмешательству.
Как и наши зарубежные коллеги, мы считаем, что в случаях, когда решение о резектабельности может быть принято только интраоперационно, операция должна проводиться при наличии резервного донора (back-up living donor) в клиниках, располагающих опытом и возможностями выполнения как расширенных резекций, так и трансплантаций печени [14, 16, 17].
Противопоказания к трансплантации печени при гепатобластоме
Единственным абсолютным противопоказанием к трансплантации печени при ГБ с позиции распространенности онкологического процесса является наличие на момент трансплантации внепеченочных метастазов, резистентных к проводимой неоадъювантной химиотерапии и не подлежащих хирургическому удалению. Даже у пациентов с PRETEXT IV стадией при наличии метастазов в легких на момент постановки диагноза выполнение трансплантации печени возможно при условии их эрадикации в процессе неоадъювантной химиотерапии или полном хирургическом удалении перед трансплантацией. Обнаружение пораженных лимфатических узлов во время операции также не исключает возможность трансплантации при условии выполнения радикальной расширенной лимфаденэктомии.
При оценке противопоказаний у пациентов с ГБ также следует помнить о том, что неоадъювантная химиотерапия сопряжена с рисками развития инфекционных осложнений. Сепсис исключает возможность выполнения трансплантации, а выявленные очаги инфекции требуют обязательной санации.
Программа детской трансплантации печени в России развивается с 1997 г., когда бригада хирургов отделения пересадки печени Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского под руководством акад. РАН С.В. Готье выполнили первую в стране успешную родственную трансплантацию части печени 3-летнему ребенку по поводу болезни Кароли [18]. Для детей с ГБ широкие возможности выполнения трансплантации открылись позже, по мере оптимизации протоколов химиотерапии и формирования стратегии межклинического взаимодействия детских онкологов и трансплантологов [19]. Встречная инициатива детских онкологов РДКБ (с 2008 г.), НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина (с 2010 г.) и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (с 2012 г.), с одной стороны, и трансплантологов РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, с другой, послужила началом реализации научно-клинического междисциплинарного взаимодействия по лечению детей с ГБ.
Материал и методы
С 2008 по 2019 г. в отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского прооперировано 160 детей с очаговыми образованиями печени, в том числе 123 (77%) ребенка со злокачественными новообразованиями (рис. 1). ГБ отмечена у 106 (86%) пациентов. Более 2/3 — 58 (67%) из 87 резекций печени по поводу ГБ были представлены расширенной гемигепатэктомией. Все резекции выполнены в объеме R0. Одному пациенту выполнена первая в России (2012 г.) ALPPS-резекция печени в детской возрастной группе [20]. В 5 наблюдениях расширенные гемигепатэктомии выполнены при наличии подготовленного резервного родственного донора (back-up living donor). У 19 (18%) из 106 пациентов с ГБ потребовалось выполнение трансплантации печени (рис. 2): левый латеральный сектор у 17, левая доля печени у 1, правая доля печени у 1.
Рис. 1. Нозологические формы злокачественных новообразований печени у детей, оперированных в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.
ГБ — гепатобластома, ГЦК — гепатоцеллюлярная карционма, ЭС — эмбриональная саркома, ЗРО — злокачественная рабдоидная опухоль, РС — рабдомиосаркома.
Рис. 2. Хирургические вмешательства у пациентов с гепатобластомой.
ПТСЭ — правосторонняя трисекторэктомия; БЛ — билобарная резекция, ЛТСЭ — левосторонняя трисекторэктомия; ПГГЭ — правосторонняя гемигепатэктомия; ЛГГЭ — левосторонняя гемигепатэктомия; ЛЛСЭ — левая латеральная секторэктомия; МГЭ — мезогепатэктомия; СЭ — сегментэктомия; ТП — трансплантация печени.
Характеристика клинических наблюдений трансплантации печени при ГБ представлена в таблице. Возраст детей на момент выполнения трансплантации печени варьировал от 1 года до 13 лет (13,4—156,3 мес; медиана 35,3 мес). Сроки наблюдения на 01.12.19 составили 1,5—141,1 мес (медиана 24,3 мес). Первое клиническое наблюдение успешной родственной трансплантации печени при ГБ зарегистрировано в 2008 г. Пациент жив, без признаков рецидива заболевания при хорошей функции трансплантата и полной социальной адаптации. Приводим несколько клинических примеров.
Таблица. Характеристика клинических наблюдений трансплантации печени при гепатобластозе
| № | Пол/возраст на момент операции, мес | Дата операции | Срок от обнаружения опухоли до операции, сут | PRETEXT | MTS на момент диагноза | Регресс при ПХТ/ хирургическое удаление MTS | нПХТ, протокол, количество блоков | аПХТ | Вид трансплантата | Рецидив (срок, месяцы) | Исход (сроки) |
| 1 | Ж, 23 | 29.04.08 | 241 | III | Нет | — | SIOPEL-3 HR №10 | Нет | ЛЛС | Нет | Жив 141 месяц |
| 2 | М, 30 | 31.05.11 | 315 | IV | Да | Да | CARBO+DOXO+CDDP №3 CARBO+DOXO №1 CARBO+DOXO №3 VCR+Irinotecan №1 | Да (нет данных о препаратах) + алло-ТКМ | ЛЛС | Легкие | Умер 3 мес |
| 3 | М, 156 | 27.09.12 | 182 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 HR №6 | Нет данных | ПД | Забрюшинный узел, 6 мес. | Умер 55 месяцев |
| 4 | М, 23 | 09.12.14 | 147 | IV | Да | Регресс | SIOPEL-4 №4 | Нет | ЛЛС | Легкие, 10 месяцев | Жив 60 месяцев |
| 5 | Ж, 70 | 24.03.15 | 211 | IV | Да | Удаление | SIOPEL-3 HR №10; CDDP №1 | CARBO+DOXO №1 | ЛЛС | Нет | Жив 57 месяцев |
| 6 | М, 37 | 02.06.15 | 172 | III | Да | Удаление | SIOPEL-4 №4 | Нет | ЛЛС | Нет | Жив 55 месяцев |
| 7 | Ж, 50 | 20.04.16 | 138 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 HR №7 SOR №1 | Нет | ЛЛС | Нет | Жив 44 месяца |
| 8 | М, 42 | 12.09.16 | 227 | IV | Да | Удаление | SIOPEL-3 HR №4; VCR+Irinotecan №1; ICE №1 | Да (нет данных о препаратах) | ЛЛС | Легкие, 6 месяцев | Умер 9 месяцев |
| 9 | М, 24 | 17.02.17 | 292 | IV | Да | Нет | SIOPEL-4 №3 | SIOPEL-4 (блок С) | ЛЛС | Нет | Жив 34 месяца |
| 10 | М, 26 | 06.06.17 | 113 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 HR №6 | SIOPEL-3 HR №4 | ЛЛС | Нет | Жив 30 месяцев |
| 11 | М, 24 | 14.06.17 | 189 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 SR №2 CARBO+DOXO №1 CDDP №1 | Нет | ЛЛС | Нет | Жив 30 месяцев |
| 12 | Ж, 13 | 22.06.17 | 115 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 HR №5 | Нет | ЛЛС | - | Умер, 1 сутки |
| 13 | Ж, 35 | 14.11.17 | 211 | IV | Нет | — | SIOPEL-4 №4 | Нет | ЛЛС | Нет | Умер 1,6 месяца |
| 14 | Ж, 15 | 22.05.18 | 172 | IV | Нет | — | SIOPEL-4 №4 SIOPEL-5 №1 | Нет | ЛЛС | Нет | Жив 18 месяцев |
| 15 | Ж, 40 | 10.10.18 | 151 | IV | Нет | — | SIOPEL-4 №3 | SIOPEL-4 (блок С) | ЛЛС | Нет | Жив 14 месяцев |
| 16 | М, 40 | 25.10.18 | 169 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 HR №5 | Нет | ЛЛС | Нет | Жив 13 месяцев |
| 17 | Ж, 77 | 21.11.18 | 132 | IV | Да | Нет | SIOPEL-4 №3 | Нет | ЛЛС | Легкие, 2 месяца | Умер 6 месяцев |
| 18 | М, 26 | 09.04.19 | 84 | IV | Нет | — | SIOPEL-4 №3 | SIOPEL-4 (блок С) | ЛЛС | Нет | Жив 8 месяцев |
| 19 | М, 136 | 21.05.19 | 113 | IV | Нет | — | SIOPEL-3 HR №7 | SIOPEL-3 HR №3 | ЛД, протезирование НПВ | Нет | Жив 6,5 месяцев |
Клиническое наблюдение №3 (см. таблицу)
Летом 2014 г., в возрасте ребенка 1,5 года мать обратила внимание на увеличение размеров живота. По месту жительства установлен диагноз: гепатобластома PRETEXT IV с метастазами в обоих легких. Максимально зафиксированный уровень АФП превышал 167 600 нг/мл. Проведено 3 блока неоадъювантной химиотерапии по протоколу SIOPEL-4 (А1, А2, А3), на фоне которых отмечены уменьшение размеров очагов в печени и полный регресс легочных метастазов. При контрольной МРТ с контрастным усилением (гадобутрол) в IV, V, VIII и частично в VII сегментах печени определяется образование с нечеткими неровными контурами, размером 66×52×37 мм, неоднородной структуры и участками мягкотканого характера, с кровоизлияниями и жидкостным компонентом (распад?) (рис. 3, а). Во II сегменте печени к указанному образованию прилегает очаг диаметром до 7 мм (см. рис. 3, б).
Рис. 3. Клиническое наблюдение №3.
а — МР-томограмма органов брюшной полости: гепатобластома POST-TEXT IV; б — МР-томограмма органов брюшной полости: гепатобластома POST-TEXT IV; узел II сегмента (указан стрелкой); в) интраоперационная фотография трансплантата левого латерального сектора печени.
В отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского установлены показания к трансплантации печени при отсутствии противопоказаний. В связи с пролонгацией поиска потенциального родственного донора проведен дополнительный блок химиотерапии по протоколу SIOPEL-4 (B). Уровень АФП перед трансплантацией составил 2610 нг/мл.
09.12.14 выполнена трансплантация левого латерального сектора печени от живого родственного донора (см. рис. 3, в). При морфологическом исследовании картина смешанной эпителиальной и мезенхимальной ГБ без тератоидного компонента с лечебным патоморфозом 2-й степени. К 7-м суткам отмечено 10-кратное снижение, а к началу второго месяца посттрансплантационного периода — нормализация уровня АФП. Адъювантную химиотерапию не проводили.
На 10-м месяце после трансплантации у пациента зафиксировано 3-кратное повышение уровня АФП. При контрольном обследовании выявлен рецидив заболевания с метастатическим поражением правого легкого (рис. 4).
Рис. 4. МСК-томорамма органов грудной клетки: метастаз (указан стрелкой) гепатобластомы в SIX правого легкого.
Пациенту выполнена видеоторакоскопическая метастазэктомия с последующим проведением 4 блоков противорецидивной терапии: иринотекан и винкристин. Через 5 лет после трансплантации и через 4 года после метастазэктомии отсутствуют признаки рецидива заболевания при хороших показателях функции трансплантата. Иммуносупрессия проводится по однокомпонентному протоколу (такролимус).
Клиническое наблюдение №19 (см. таблицу)
В январе 2019 г. родители ребенка в возрасте 10 лет отметили подъемы температуры тела до субфебрильных цифр и увеличение живота в размерах из-за плотного объемного образования. По месту жительства по данным МСКТ с контрастным усилением в проекции I—IV сегментов печени выявлены неоднородное мультифокальное опухолевое образование с бугристым контуром размером 127×96×165 мм, неравномерно накапливающее контрастный препарат, с множественными очагами диаметром до 15 мм в остальных сегментах печени; с признаками опухолевого тромбоза нижней полой вены (НПВ) протяженностью до 70 мм и тромбоза вен системы воротной вены в VII и VIII сегментах печени (рис. 5, а, б).
Рис. 5. Клиническое наблюдение №19. МСК-томограммы органов брюшной полости: мультифокальное билобарное поражение печени при гепатобластоме с опухолевым тромбозом нижней полой вены (указан стрелкой) на момент постановки диагноза (а, б) и после окончания неоадъювантной химиотерапии (в, г).
Уровень АФП на момент постановки диагноза 89 752 МЕ/мл. Биопсию опухоли не выполняли. На фоне неоадъювантной химиотерапии по протоколу SIOPEL-3 для группы высокого риска отмечено уменьшение размеров опухолевых узлов, протяженности тромбоза НПВ (см. рис. 5, в, г) и снижение уровня АФП до 146 МЕ/мл.
21.05.19 выполнены гепатэктомия с резекцией и протезированием позадипеченочного отдела НПВ протезом из политетрафторэтилена (НПК «Экофлон», Санкт-Петербург) и имплантация левой доли печени родственного донора (рис. 6). При морфологическом исследовании выявлена картина мезенхимально-эпителиальной ГБ с преимущественным эпителиальным компонентом фетального типа, метастазами опухоли в паренхиму печени и просвет НПВ.
Рис. 6. Интраоперационные фотографии клинического наблюдения №19.
а — опухолевый тромб в просвете нижней полой вены; б — протез нижней полой вены; в — этап формирования анастомоза (указан стрелкой) между левой печеночной веной трансплантата и протезом; г — трансплантат левой доли печени после завершения всех реконструктивных этапов.
Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациенту проведена адъювантная химиотерапия. В соответствии со сроками посттрансплантационного периода переведен на однокомпонентный протокол иммуносупрессии (такролимус).
Результаты
Результатом мультидисциплинарного подхода к лечению детей с ГБ стали высокие показатели выживаемости всей группы пациентов с ГБ, не уступающие международным (рис. 7, а, б). В то же время отдаленные результаты после трансплантации печени несколько уступают аналогичным в зарубежных центрах. Медиана сроков наблюдения за пациентами после трансплантации на декабрь 2019 г. составила 24,3 мес, а более чем у 2/3 пациентов срок наблюдения не превышал 4 лет. Поэтому мы даем оценку актуарной выживаемости в сроки до 4 лет (см. рис. 7, в). К настоящему моменту живы 13 из 19 пациентов. Анализируя летальность после трансплантации печени (см. таблицу), следует отметить, что рецидив заболевания стал причиной смерти 4 из 6 детей (№2, 3, 8, 17). У одного подростка наблюдали инициальный рецидив ГБ в забрюшинном пространстве (№3). Узел был удален в другом лечебном учреждении. Смерть наступила через 4,5 года после трансплантации по причине повторного рецидива в легких и прогрессии. В наблюдении №17 в связи с развитием абсцессов в трансплантате адъювантную химиотерапию не проводили. Через 2 мес после трансплантации выявлен рецидив ГБ в легких с быстрой прогрессией. В 2 наблюдениях (№2 и 8) зарегистрирована значительная пролонгация неоадъювантной химиотерапии, в связи с чем на момент трансплантации у пациентов отмечена резистентность опухоли к проводимой терапии и признаки «биологической прогрессии» (рост уровня АФП). Один пациент (№2) умер через 3 мес после трансплантации, несмотря на проведение высокодозной химиотерапии с последующей алло-ТКМ. В наблюдении №8 зафиксирован ранний рецидив в легких с последующей быстрой прогрессией, несмотря на проводимую противорецидивную терапию. Один случай ранней послеоперационной летальности связан с острой сердечно-сосудистой недостаточностью (№12). Еще в одном наблюдении причиной смерти стала тяжелая дисфункция трансплантата на фоне инфекционных осложнений (№13).
Рис. 7. Показатели актуарной выживаемости пациентов, оперированных в отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.
а — общая и бессобытийная выживаемость всех пациентов с гепатобластозом; б — распределение показателей по PRETEXT (I, II, III, IV); в — общая и бессобытийная выживаемость пациентов после трансплантации в срок до 4 лет.
Таким образом, улучшение результатов лечения может быть достигнуто за счет мультидисциплинарного взаимодействия детских онкологов и трансплантологов, обеспечивающего своевременное проведение до- и послеоперационной химиотерапии, а также оптимальные сроки выполнения трансплантации. Планирование хирургического этапа необходимо начинать с момента постановки диагноза, особенно у пациентов, которых рассматривают как кандидатов на выполнение расширенной резекции печени и трансплантации. В случаях сомнительного получения свободного от опухоли края резекции планирование расширенной гемигепатэктомии должно сопровождаться подготовкой резервного родственного донора.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.