Введение
Согласно национальным клиническим рекомендациям Ассоциации онкологов России (2017) субтотальная дистальная резекция желудка (СДРЖ) и гастрэктомия с D2-лимфодиссекцией являются стандартными операциями в хирургическом лечении рака желудка [1]. При этом СДРЖ показана только при раке антрального отдела и лишь в особых случаях у больных с поражением дистальной трети тела желудка [1]. Результаты этих операций широко представлены в отечественных научных работах [2, 3]. Однако в проведенных мировых рандомизированных исследованиях [4—8] оперирующие хирурги-онкологи не столь категоричны и допускают возможность выполнения СДРЖ у больных раком тела желудка. Необходимо отметить, что в опубликованных по результатам только рандомизированных исследований систематических обзорах (СО) и метаанализах [9—15] не представлена целенаправленная оценка результатов различных объемов резекции желудка с D2-лимфодиссекцией.
Цель работы — провести систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по сравнительной оценке результатов СДРЖ и гастрэктомии с D2-лимфодиссекцией у больных дистальным раком желудка.
Материал и методы
Поиск доказательной базы на русском и английском языках проведен в электронной библиотеке (elibrary), библиотеке Кокрейновского сотрудничества (the cochrane library) и базе данных PubMed. Ключевые слова для поиска: рак желудка (stomach cancer), лимфодиссекция (lymph node dissection), рандомизированное исследование (randomized controlled trial), систематический обзор (systematic review). Систематический обзор и метаанализ выполнены согласно рекомендациям экспертов Кокрейновского сообщества (Higgins и соавт., 2019) и с использованием программного обеспечения RevMan 5.3 [16, 17].
Согласно систематическому обзору Кокрейновского сообщества [15], под D2-лимфодиссекцией при раке желудка понимали общепринятую в мировом масштабе процедуру удаления лимфатических узлов в области чревного ствола и его ветвей. Исходя из общепринятой градации все анализируемые операции классифицированы как плановые [18].
За нулевую гипотезу метаанализа (null-hypothesis) принято предположение об отсутствие различий в исходах лечения между группами больных, перенесших СДРЖ и гастрэктомию с D2-лимфодиссекцией без неоадъювантной терапии.
Мерой величины эффекта метаанализа (effect size measurement) при определении различий по количеству послеоперационных осложнений и летальности являлся показатель относительного риска — ОР (relative risk — RR), для времени дожития — отношение/коэффициент риска, обозначаемый также как отношение угроз — ОУ (Hazard ratio — HR). Эти статистические параметры являются дихотомическими и позволяют определить значение величины эффекта (effect size value) метаанализа.
Выбор модели метаанализа для различных сравнений на основании бинарного параметра ОР (RR) делали с учетом уровня гетерогенности в отобранных РКИ. Согласно рекомендациям экспертов российского Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи и Кокрейновского сотрудничества (Омельяновский и соавт., 2017, Higgins и соавт., 2019), при незначительной гетерогенности (индекс I2 40% и менее) использовали модель фиксированного эффекта (fixed-effect model), при средних и высоких цифрах гетерогенности (индекс I2 более 40%) — модель случайных эффектов (random-effects model) [16, 19]. В ходе расчетов ОУ (HR) использован общий метод обратной дисперсии (Generic Inverse Variance).
При интерпретации величины эффекта метаанализа различия между группами считали отсутствующими при значениях этих параметров, равных 1. Для трактовки статистического критерия ОР (RR) (согласно Sullivan и Feinn, 2012) также исходили из того, что малая величина эффекта метаанализа и соответственно оцениваемых различий наблюдается при ОР (RR), равном 2, средняя — при ОР, равном 3, высокая — при ОР, равном 4 [20]. Для ОУ (HR) при его значении больше 1 считали изучаемое событие происходящим чаще и, наоборот, при ОР меньше 1 — реже.
Статистическая достоверность полученных в метаанализе различий подтверждалась определением 95% доверительного интервала — ДИ (confidence interval — CI) в случаях, если граница его колебаний не включала в себя единицу.
Результаты
Систематический обзор
Основные этапы отбора рандомизированных исследований и уже опубликованных обобщающих систематических обзоров с метаанализами представлены в блок-схеме PRISMA (рис. 1).
Рис. 1. Этапы отбора доказательной базы для систематического обзора
Анализ мировой доказательной базы показал, что в медицинской литературе опубликованы результаты 3 метаанализов [21—23], направленных на сравнительную оценку результатов СДРЖ и гастрэктомии у больных раком дистальных отделов и тела желудка. Критический анализ валидности позволил установить, что эти научные работы не могут считаться соответствующими наивысшему уровню доказательности. Связано это с большим количеством систематических ошибок и с тем фактом, что математические расчеты в них проведены на основании данных не только РКИ, но и других ретроспективных исследований. В отличие от указанных выше работ представленный обновленный метаанализ сделан только по результатам РКИ, что отвечает первому уровню доказательности, и только для операций с D2-вариантом лимфодиссекции.
Из изначально отобранных 12 завершенных рандомизированных исследований только в одном (Bozzetti и соавт.) проводили целенаправленное сравнение результатов плановых субтотальной дистальной резекции и гастрэктомии при выполнении D2-лимфодиссекции [24, 25].
Сравнение D1- и D2-способов лимфодиссекции выполнено в 7 РКИ. Два из них проведены в Италии (исследование IGCSG и Galizia и соавт.), по 1 — в Великобритании (UK MRC) и Нидерландах (DGCG), а также в Гонконге (Robertson и соавт.), на Тайване (Wu и соавт.) и в Южной Африке (Dent и соавт.) [6—8, 26—38]. Сравнение D2- и D3(D2+)-способов выполнено в 4 РКИ: 2 в Японии (Maeta и соавт., Sasako и соавт.), 1 в Польше (Kulig и соавт.) и 1 в рамках работы Восточноазиатской группы (Yonemura и соавт.) [4, 5, 39—41].
При этом только в 6 из них есть сведения о послеоперационной летальности, а также об осложнениях и выживаемости (в части из них) при выполнении D2-лимфодиссекции с указанием их раздельного количества для пациентов, перенесших субтотальную резекцию желудка и гастрэктомию.
Таким образом, для публикуемого метаанализа отобрана доказательная база, состоящая из 7 рандомизированных исследований, практическая часть которых проведена в течение 1983—2012 гг. и по результатам которых опубликовано 17 научных работ (табл. 1).
Таблица 1. Основные сведения о рандомизированных клинических исследованиях, отобранных для метаанализа
| № | Исследование (годы проведения) | Публикации | Операции с D2-лимфодиссекцией | Возраст пациентов, годы | ||
| резекция (n=805) | гастрэктомия (n=658) | всего (n=1463) | ||||
| 1 | Итальянское (2006—2012) | Galizia и соавт. (2015) | 0 | 37 | 37 | 54 (31—89) |
| 2 | Итальянское (1998—2005) | Degiuli и соавт. (2004, 2010, 2014) | 103 | 31 | 134 | 61 (22—87) |
| 3 | Итальянское (1982—1993) | Bozzetti и соавт. (1997, 1999) | 320 | 304 | 624 | 60 (25—75) |
| 4 | Британское (1986—1993) | Cuschieri и соавт. (1996, 1999) | 91 | 108 | 199 | 67 (26—83) |
| 5 | Голландское (1989—1993) | Bonenkamp и соавт. (1992, 1995, 1999), Bunt и соавт. (1996), Hartgrink и соавт. (2004), Songun и соавт. (2010) | 203 | 126 | 329 | 63 (21—84) |
| 6 | Тайванское (1993—1999) | Wu и соавт. (2004, 2006) | 88 | 23 | 111 | 67 (23—76) |
| 7 | Гонконгское (1987—1991) | Robertson и соавт. (1994) | 0 | 29 | 29 | 58 (31—87) |
Частота встречаемости основных систематических ошибок в первичных РКИ по тематике рака желудка ранее неоднократно оценена различными экспертными группами, в том числе и экспертами Кокрейновского сообщества [15].
Внутренняя валидность РКИ (на основании количества положительных (+) баллов), отобранных для публикуемого метаанализа, представлена в табл. 2.
Таблица 2. Основные систематические ошибки отобранных рандомизированных клинических исследованиях
| № | Исследование (годы проведения) | Способ рандомизации (ошибка отбора) | Скрытое распределение (ошибка отбора) | «Слепой» метод (ошибки проведения и выявления) | Исключение из исследования (ошибка отсева) | Недостаток информации (выборочное сообщение) |
| Selection bias | Selection bias | Performance and detection bias | Attrition bias | Reporting bias | ||
| 1 | Итальянское (2006—2012) | ? | + | ? | + | — |
| 2 | Итальянское (1998—2005) | + | + | ? | + | — |
| 3 | Итальянское (1982—1999) | + | + | ? | + | + |
| 4 | Британское (1986—1993) | + | ? | ? | + | — |
| 5 | Голландское (1989—1993) | + | + | + | + | + |
| 6 | Тайванское (1993—1999) | + | + | ? | + | + |
| 7 | Гонконгское (1987—1991) | ? | ? | ? | + | + |
Примечание. (+) — низкий риск ошибки, (?) — ошибка вероятна (недостаточно информации), (—) — высокий риск ошибки.
Объем резекции желудка как прогностический критерий для лимфодиссекции
В ходе систематического обзора доказательной базы установлено, что при проведении РКИ исследовательские группы определяли характер лимфодиссекции в рамках доказательной медицины на основании рандомизации и скрытого распределения. В то же время выбор между резекцией желудка и гастрэктомией хирурги делали нерегламентированно с учетом собственных предпочтений (табл. 3).
Таблица 3. Критерии выбора между резекцией желудка и гастрэктомией в рандомизированных клинических исследованиях
| № | Исследование (годы проведения) | Критерии выбора объема резекции желудка в рандомизированном клиническом исследовании |
| 1 | Итальянское (2006—2012) | Гастрэктомия операция выбора при D2-лимфодиссекции |
| 2 | Итальянское (1998—2005) | Резекция возможна при раннем раке желудка, Borrmann 1—2-го типа (клиренс не менее 3 см от кардии) и при Bormann 3-го типа (клиренс не менее 6 см от кардии) |
| 3 | Итальянское (1982—1993) | Возможность отступа 6 см от края опухоли в проксимальном направлении при резекции желудка |
| 4 | Британское (1986—1993) | Дистальный рак — резекция (отступ более 2,5 см). Тело и проксимальная часть желудка — гастрэктомия |
| 5 | Голландское (1989—1993) | Возможность отступа 5 см от края опухоли в проксимальном направлении при резекции желудка |
| 6 | Тайванское (1993—1999) | Дистальный рак — резекция (отступ 3—5 см от края опухоли). Тело и проксимальная часть желудка — гастрэктомия |
| 7 | Гонконгское (1987—1991) | Гастрэктомия операция выбора при D2-лимфодиссекции. Клиренс 6 см от края опухоли при выполнении резекции |
Широкая вариабельность критериев и отсутствие стандартизации при выборе объема резекционного вмешательства на желудке не позволяет полностью исключить определенное влияние этого фактора на результаты оперативных вмешательств с D2-лимфодиссекцией при дистальном раке желудка.
Метаанализ
Метаанализ послеоперационной летальности представлен в табл. 4.
Таблица 4. Метаанализ послеоперационной летальности
| Study or Subgroup | Гастрэктомия | Резекция желудка | Risk Ratio | Risk Ratio M-H, Fixed, 95% CI | |||||
| Events | Total | Events | Total | Weight | M-H, Fixed, 95% CI | Year | |||
| Robertson и соавт. | 1 | 29 | 0 | 0 | Not estimable | 1994 |
| ||
| Bonenkamp и соавт. | 14 | 126 | 7 | 203 | 27,5% | 3,22 [1,34, 7,77] | 1995 | ||
| Cuschieri и соавт. | 17 | 108 | 9 | 91 | 50,1% | 1,59 [0,75, 3,40] | 1996 | ||
| Bozzetti и соавт. | 7 | 304 | 4 | 320 | 20,0% | 1,84 [0,54, 6,23] | 1997 | ||
| Wu et al. | 0 | 23 | 0 | 88 | 2,4% | Not estimable | 2004 | ||
| Degiuli и соавт. | 2 | 31 | 1 | 103 | 6,65 [0,62, 70,85] | 2010 | |||
| Galizia и соавт. | 2 | 37 | 0 | 0 | Not estimable | 2015 | |||
| Total (95% CI) | 658 | 805 | 100,0% | 2,21 [1,34, 3,64] | |||||
| Total events | 43 | 21 | |||||||
| Heterogeneity: Chi2=2,34, df=3 (p=0,50); I2=0% | |||||||||
| Test for overall effect Z=3,12 (p=0,002) | |||||||||
| гастрэктомия | резекция желудка | ||||||||
После D2-лимфодиссекции в группе больных с дистальной резекцией желудка летальность составила 2,6% (21 из 805 больных), в группе с гастрэктомией — 6,5% (43 из 658 больных). Значение величины эффекта (effect size value) метаанализа при расчете величины ОР (RR) для сравнения гастрэктомия/резекция составило 2,2, что исключает нулевую гипотезу и, исходя из правил интерпретаций этого показателя, указывает на различия между группами сравнения. Границы 95% ДИ (95% ДИ 1,34—3,64) подтверждают значимость определяемых различий и более высокую послеоперационную летальность в группе больных, перенесших гастрэктомию с D2-лимфодиссекцией, по сравнению с пациентами после резекции желудка и D2-лимфодиссекции.
Метаанализ частоты встречаемости послеоперационных осложнений (эти сведения представлены только в 5 из 7 отобранных РКИ) показал (табл. 5), что осложнения после D2-лимфодиссекции и субтотальной резекции желудка наблюдали в 14% случаев (88 из 628 больных), после гастрэктомии — в 28% (148 из 527 больных).
Таблица 5. Метаанализ встречаемости послеоперационных осложнений
| Study or Subgroup | Гастрэктомия | Резекция желудка | Risk Ratio | Risk Ratio M-H, Random, 95% CI | |||||
| Events | Total | Events | Total | Weight | M-H, Random, 95% CI | Year | |||
| Robertson и соавт. | 24 | 29 | 0 | 0 | Not estimable | 1994 |
| ||
| Bonenkamp и соавт. | 53 | 126 | 37 | 203 | 44,1% | 2,31 [1,62, 3,30] | 1995 | ||
| Bozzetti и соавт. | 47 | 304 | 33 | 320 | 39,0% | 1,50 [0,99, 2,27] | 1997 | ||
| Degiuli и соавт. | 6 | 31 | 18 | 103 | 16,9% | 1,11 [0,48, 2,55] | 2010 | ||
| Galizia и соавт. | 18 | 37 | 0 | 0 | Not estimable | 2015 | |||
| Total (95% CI) | 527 | 626 | 100,0% | 1,72 [1,16, 2,55] | |||||
| Total events | 148 | 88 | |||||||
| Heterogeneity: Tau2=0,06; Chi2=3.94, df=2 (p=0,14); I2=49% | |||||||||
| Test for overall effect: Z=2,71 (p=0,007) | |||||||||
| гастрэктомия | резекция желудка | ||||||||
Расчетный показатель ОР (RR) гастрэктомия/резекция составил 1,72 (нулевая гипотеза исключается, осложнений после выполнения гастрэктомии больше). Вместе с тем, исходя из интерпретаций значения этого статистического критерия, величина эффекта метаанализа небольшая и соответственно уровень различий между гастрэктомией и резекцией желудка по общему количеству послеоперационных осложнений незначителен. Однако границы 95% ДИ (95% ДИ 1,16—2,55) подтверждают статистическую значимость определяемых различий.
Сведения относительно 5-летней общей выживаемости (overall survival — OS) в группах сравнения содержат 3 РКИ, результаты метаанализа (обобщающие математические расчеты возможны только по результатам двух из них) представлены в табл. 6. Расчет общей 5-летней выживаемости (OS) представлен по данным 938 клинических наблюдений (516 пациентов перенесли резекцию желудка, 422 — гастрэктомию). Простая суммарная статистика показывает, что после резекции желудка 5-летняя выживаемость составила 60,8% (314 из 516 больных), после гастрэктомии — 51,6% (218 из 422 больных).
Таблица 6. Метаанализ общей 5-летней выживаемости
| Study or Subgroup | log [Hazard Ratio] | SE | Weight | Hazard Ratio IV, Random, 95% CI | Year | Hazard Ratio IV, Random, 95% CI | |
| Robertson и соавт. | 0 | 0 | Not estimable | 1994 |
| ||
| Bozzetti и соавт. (1) | –0,0621 | 0,0636 | 53,3% | 0,94 [0,83, 1,06] | 1999 | ||
| Bonenkamp и соавт. (1) | –0,5693 | 0,1445 | 46,7% | 0,57 [0,43, 0,75] | 1999 | ||
| Total (95% CI) | 100,0% | 0,74 [0,45, 1,22] | |||||
| Heterogeneity: Tau2=0,12; Chi2=10,32, df=1 (p=0,001); I2=90% | |||||||
| Test for overall effect: Z=1,18 (p=0,24) | |||||||
| гастрэктомия | резекция желудка | ||||||
Значение величины эффекта метаанализа с учетом логрангового критерия по отношению/коэффициенту угроз (HR), равное 0,74, указывает на то, что общая 5-летняя выживаемость (OS) после гастрэктомии меньше, чем после резекции желудка. Однако границы 95% ДИ (CI) в пределах 0,45—1,22 не подтверждают статистическую значимость различий.
Обсуждение
Международным противораковым союзом (2002) факторы прогноза в онкологии разделены на пациент-, опухоль- и лечениезависимые. При изучении лечениезависимых параметров на высшем уровне доказательности установлено, что исходы хирургического лечения рака желудка зависят не только от варианта лимфодиссекции, но и от других параметров. В частности, спленэктомия и резекция поджелудочной железы являются неблагоприятными факторами прогноза хирургических методов лечения.
Sugoor и соавт. 2016) [42] указывают на необходимость учитывать при этом и объем резекции желудка. Вместе с тем, по данным отдельных исследований первого уровня доказательности, единое мнение по этому вопросу сформировать невозможно. Так, в британском исследовании (Cuschieri и соавт. 1999) не установлено, что объем резекции желудка является фактором прогноза при оценке результатов операций с различными способами лимфодиссекции [28]. В то же время в других РКИ (Bozetti и соавт. 1999; Degiuli и соавт. 2014) указано, что результаты лечения больных с раком желудка зависят не только от способа лимфодиссекции, но и от объема резекционного вмешательства на желудке [8, 24].
Исходя из представленных фактов, целенаправленный метаанализ первого уровня доказательности (проведенный только по результатам рандомизированных исследований), оценивающий результаты D2-лимфодиссекции раздельно для пациентов, перенесших резекцию желудка или гастрэктомию, представляется актуальным, поскольку позволяет обобщить сведения всех РКИ и составить объективное мнение по этой проблеме.
В качестве критики рабочей гипотезы, послужившей основой для публикуемого метаанализа, можно также отметить то, что объем резекции желудка зависит и от степени распространенности опухолевого процесса (опухользависимый фактор). Вместе с тем необходимость выполнения спленэктомии и резекции поджелудочной железы, которые являются уже установленными факторами прогноза при оценке результатов резекционных вмешательств на желудке с D2-лимфодиссекции, также зависит от распространенности опухолевого процесса.
Соответственно, нет никаких оснований выборочно оценивать результаты операций при раке с учетом только манипуляций на поджелудочной железе и/или селезенке, игнорируя при этом травматичность основного резекционного вмешательства на желудке.
К основным моментам, которые также могут компрометировать результаты представленного метаанализа, следует отнести недостаточную для подтверждения некоторых отдельных сравнений мощность исследования (несостоятельность швов анастомозов, необходимость выполнения срочной релапаротомии). Связано это с тем, что в доказательной базе большинство из отобранных рандомизированных исследований (за исключением работы Bozetti и соавт. 1999) [17] направлены на сравнение результатов D1- и D2-вариантов лимфодиссекции, а не на целенаправленную раздельную оценку результатов D2-лимфодиссекции в ходе резекции желудка и гастрэктомии. Соответственно для указанных аспектов, касающихся структуры послеоперационных осложнений, первичной информации недостаточно. В попытках улучшить качество доказательной базы исследовательская группа публикуемого метаанализа пыталась в письменной форме связаться с авторами некоторых завершенных РКИ, однако уточняющей информации не получено.
Еще одним спорным моментом является то, что большинство из отобранных в ходе систематического обзора научных работ завершены 20 и более лет назад.
A. Cuschieri, автор одного из первых европейских (британского) исследований в этой области (Cuschieri и соавт., 1996, 1999), в 2014 г. опубликовал краткий комментарий к одному из метаанализов по лимфодиссекции (Memon и соавт., 2011), указав, что любые РКИ имеют определенный «жизненный цикл», в течение которого они могут оказывать влияние на практическую деятельность хирургов и онкологов [43]. По его мнению, результаты европейских (в том числе и его) рандомизированных исследований, набор клинического материала для которых был завершен в 1990-е гг., могут лишь ограниченно учитываться в современных реалиях, поскольку качество оказания медицинской помощи больным раком желудка, особенно на этапе послеоперационного периода, значительно изменилось.
Однако полностью согласиться с этим мнением невозможно. В связи с незначительным количеством относительно современных РКИ (Degiuli и соавт., 2014; Galizia и соавт., 2015) для достижения необходимой статистической мощности при сравнении действенности и эффективности D2-лимфодиссекции исследователям все равно приходится обращаться к результатам всех РКИ, посвященных этой проблеме [8, 26].
Таким образом, вошедшие в мировую базу данных метаанализы, направленные на сравнительную оценку результатов СДРЖ и гастрэктомии у больных дистальным раком желудка, не соответствуют первому уровню доказательности. Критерии выбора между СДРЖ и гастрэктомией с D2-лимфодиссекцией в рамках доказательной медицины не регламентированы. Границы минимального хирургического клиренса от края опухоли варьируют от 2,5 до 6 см. Обновленный метаанализ, проведенный только по результатам РКИ, показывает, что послеоперационная летальность и частота осложнений после гастрэктомии достоверно выше, чем после СДРЖ, а различия по обшей 5-летней выживаемости статистически незначимы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.