По данным литературы [1—7], в мире ежегодно регистрируют около 1 млн случаев колоректального рака (КРР), ежегодно от КРР умирают более 500 тыс. человек. Статистические данные GLOBOCAN (Global Burden of Disease Cancer Collaboration) [6] по изучению мировых тенденций заболеваемости КРР и смертности от него демонстрируют, что КРР является третьим по распространенности заболеванием среди злокачественных новообразований и вторым — в структуре причин смертности.
В Российской Федерации (РФ) показатель заболеваемости КРР превышает 60 тыс. человек в год. В 2014 г. в РФ зарегистрированы 62 тыс. вновь заболевших, у 25% из них установлена IV стадия злокачественного процесса [8, 9]. В РФ в 2018 г. от КРР умерли около 25 тыс. человек. У 60—89% пациентов с впервые выявленным КРР диагностируют осложненные формы и поздние (III, IV) стадии заболевания [10, 11]. По данным литературы [12—21], у 30—55% пациентов, оперированных по поводу КРР, и у 80% больных с диссеминированными формами заболевания регистрируют прогрессирование злокачественного процесса в виде синхронных и метахронных метастазов в печени, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями органа, который является «первой мишенью» для опухолевых клеток-эмболов, циркулирующих в системе воротной вены. При этом резектабельность вторичного рака печени составляет всего лишь 15—20% [22].
Хирургическое лечение КРР с отсевами опухоли в печень остается основным радикальным методом, позволяющим достичь 5-летней выживаемости у 35—58% больных, 10-летней — у 18—28%.
О.П. Курпешевым и соавт. [23] изучена канцер-выживаемость в зависимости от локализации первичного рака в толстой кишке у 76 больных с вторичным поражением печени. При этом статистически значимого влияния локализации КРР и сроков развития метастатического процесса на выживаемость больных не выявлено.
Авторы установили, что при раке ободочной кишки медиана выживаемости (МВ) для I и II стадий поражения печени составила 9,5 мес, средняя продолжительность жизни — 10 мес. При раке ректосигмоидного отдела и раке прямой кишки эти показатели составили 7,5 и 9,0 мес соответственно. При III стадии МВ уменьшалась до 2,0 мес при раке как ободочной кишки, так и прямой, включая ректосигмоидный отдел. А средняя продолжительность жизни уменьшилась до 2,3 и 2,4 мес соответственно. Авторы выявили, что медиана общей выживаемости больных с КРР IV стадии без специфического лечения отсевов опухоли в печень варьирует в пределах от 6 до 18 мес. Медиана общей выживаемости при I стадии составила 12,0 мес, при II — 7,0, при III — 2,0 мес, средняя продолжительность жизни — 13,2, 7,1 и 2,4 мес соответственно. На основании полученных результатов авторы считают целесообразной разработку паллиативного лечения больных с метастазами КРР в печень с использованием локорегиональной гипертермии, обладающей радио-, химио- и иммуномодифицирующим свойствами.
Эволюция хирургического лечения вторичного поражения печени при КРР свидетельствует, что длительное время даже при солитарных формах поражения лечение больных ограничивалось лишь выполнением оперативных вмешательств на толстой кишке [24—26]. Хирургическое лечение таких форм заболевания, применяемое как синхронно с удалением первичной опухоли, так и в более поздние сроки по мере их выявления, приобретает всю большую популярность и является приоритетом стратегии лечения, что объясняется, с одной стороны, ростом числа пациентов с диссеминированными формами КРР, с другой — отсутствием эффективных альтернативных методов [27—32]. Пятилетняя выживаемость больных после резекции печени по поводу колоректальных метастазов составляет 30—40%. По мнению D. Adam и соавт. [27], резекцию печени следует выполнять только в случае, если в процессе химиотерапии достигнут контроль метастазов. До сих пор является спорной проблема последовательности операций при метастатическом поражении печени. В настоящее время наряду с традиционным подходом, когда первым этапом выполняют радикальное удаление первичной опухоли толстой кишки с последующей химиотерапией, а вторым этапом производят резекцию печени, применяют альтернативный подход — одномоментное (синхронное) удаление первичной опухоли и вторичных очагов в печени [33—37].
Благодаря широкому внедрению в клиническую практику минимально инвазивной хирургической технологии стала возможной резекция печени с использованием лапароскопического доступа [38—40]. Достижениями хирургической гепатологии в последние годы являются возможность выполнения полной циторедукции даже при билобарном метастатическом поражении печени и широкое внедрение в клиническую практику двухэтапной резекции печени. При этом на первом этапе производят метастазэктомию одной доли печени и перевязку контралатеральной ветви воротной вены, на втором — резекцию печени с контралатеральной стороны.
Повышенный интерес к циторедуктивным операциям у больных КРР обусловлен не только обнадеживающими отдаленными результатами одномоментных (сочетанных) радикальных операций, выполняемых как на толстой кишке, так и на печени, но и эффективностью удаления первичной опухоли без резекционных вмешательств на печени у пациентов старших возрастных категорий с диссеминированными формами КРР. Это объясняется тем, что удаление первичной опухоли предотвращает развитие таких потенциально грозных осложнений КРР, как обтурационная кишечная непроходимость, перфорация опухоли, толстокишечное кровотечение и т.п. В то же время удаление первичной опухоли, способствуя редукции остаточной массы опухоли, обеспечивает повышение чувствительности метастатических очагов к химиотерапии [41].
Н.А. Майстренко и соавт. [16] провели ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 32 (20,8%) больных с синхронными резектабельными метастазами КРР в печени (1-я группа) и 122 (79,2%) — с местнораспространенным КРР (2-я группа). Больным 1-й группы выполнены одномоментные комбинированные операции — удаление первичной опухоли и метастазэктомия в печени. Пациентам 2-группы произведены комбинированные и расширенные оперативные вмешательства с учетом критериев онкологического радикализма (одномоментное удаление пораженных опухолью органов и тканей единым блоком с обязательным достижением негативных краев резекции и выполнением расширенной лимфодиссекции). Сравнительный анализ структуры и частоты послеоперационных осложнений позволил авторам установить, что выполнение комбинированных операций у больных пожилого и старческого возраста с распространенными формами КРР не приводит к статистически значимому увеличению удельного веса послеоперационных хирургических осложнений, но сопровождается высокой частотой соматических осложнений, обусловленных декомпенсацией сопутствующих заболеваний. Подчеркивая необходимость дифференцированного подхода и индивидуализации хирургической тактики, авторы считают, что более высокий уровень послеоперационных осложнений и летальности у больных геронтологического профиля с местнораспространенным КРР не может служить веским аргументом для отказа от онкологически обоснованных комбинированных операций.
На основании сравнительного анализа результатов хирургического лечения 172 больных КРР с метастазами в печень с учетом особенности применяемой хирургической тактики А.А. Пономаренко и соавт. [36] установили отсутствие статистически достоверных различий в продолжительности срока стационарного лечения в группе больных, перенесших одномоментные оперативные вмешательства на толстой кишке и печени (128/74,4%), и в группе пациентов, которым выполнили отсроченные резекции печени в качестве второго этапа хирургического лечения (44/25,6%). При этом больные, которым выполнили синхронные операции, статистически значимо отличались от больных, которым проводили этапное хирургическое лечение, меньшими размером (2,2—3,2 см) и количеством (2, 3) метастазов. Авторы считают, что при синхронных отсевах КРР в печень одномоментные операции с удалением первичной опухоли и резекцией печени являются альтернативой этапному хирургическому лечению.
Однако, несмотря на то что резекционная хирургия при метастатическом поражении печени прочно утвердилась в клинической практике, проблема выбора адекватного объема операции у больных КРР с синхронным поражением печени не до конца решена. При наличии нерезектабельных отсевов КРР в печень, когда выполнить циторедуктивную операцию не представляется возможным, многие авторы рекомендуют применение химиотерапии или малоинвазивных методов локорегионального воздействия. В настоящее время в арсенале малоинвазивных методов локального воздействия существуют различные абляционные методики [42].
Спектр локальной деструкции метастатических очагов опухоли в печени включает в себя радиочастотную [43—49], микроволновую [50—52] и криоабляцию [20, 53], стереотаксическую лучевую терапию [54—57], а также рентгеноэндоваскулярные методики (химиоинфузия, химио-, радиоэмболизация) [28, 58—62].
История развития радиочастотной абляции (РЧА) связана с применением метода химической деструкции с использованием этанола для лечения больных с гепатоцеллюлярным раком. Впоследствии негативный эффект химиоабляции, связанный с повреждающим воздействием этанола на здоровую паренхиму печени вокруг опухолевого метастаза, послужил основанием для разработки термоабляционных методик (лазерная термоабляция, радиочастотная и микроволновая абляция). Радиочастотная абляция является одним из наиболее эффективных малоинвазивных методов локального воздействия на опухолевый очаг. Суть методики заключается во введении в пораженную метастазами зону печени электродов, вызывающих гипертермию до 90—110 °C в тканях, окружающих электроды. Под воздействием высокой температуры в очаге поражения происходит коагуляционный некроз опухолевой ткани без повреждения здоровой паренхимы печени. Благодаря минимальной инвазивности, возможности неоднократного проведения процедуры и хорошей эффективности методика получила широкое применение. Показаниями к радиочастотной термоабляции (РЧТА) являются наличие не более 5 опухолевых узлов с диаметром не более 5 см, расположение метастатических узлов на расстоянии не менее 2 см от долевых сосудисто-протоковых структур печени. В зависимости от доступа РЧТА выполняют чрескожным, лапароскопическим (под контролем УЗИ, КТ, МРТ) и открытым способами. Наиболее широко применяется чрескожная РЧТА в связи с минимальной инвазивностью и меньшей себестоимостью. Эффективность РЧТА достоверно значимо повышается при комбинированном применении метода с химиотерапией. Однако, несмотря на относительную безопасность и техническую простоту, РЧТА метастазов КРР в печени нельзя квалифицировать как альтернативу циторедуктивным (резекционным) операциям. По сведениям A. Mahnken [13], медиана выживаемости после РЧТА варьирует от 24 до 52 мес с общей 5-летней выживаемостью от 18 до 44%. Авторы считают, что 5-летняя выживаемость после РЧТА солитарного поражения печени размером до 3 см при КРР эквивалентна выживаемости после циторедуктивных вмешательств.
С.В. Козлов и соавт. [43] провели сравнительный анализ результатов лечения 2 групп больных КРР с учетом медианы общей выживаемости в зависимости от методов лечения после удаления первичной опухоли толстой кишки с прогрессией злокачественного процесса в виде единичных (2, 3) и множественных (4 и более) билобарных очагов в печени. В 1-й группе (n=93) выполняли чрескожную РЧТА метастатических очагов с последующей химиотерапией, во 2-й (n=85) — только химиотерапию. В обеих группах доминировали пациенты с множественными метастазами в печень — 58 и 61,2% соответственно. Авторы констатировали, что комбинированное применение РЧТА и химиотерапии позволило статистически значимо улучшить безрецидивную и общую выживаемость у больных с солитарными и множественными билобарными отсевами КРР в печень по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. При этом показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости составили в 1-й группе соответственно 90,6, 57,6 и 30,4%, во 2-й — 56,1, 19,8 и 9,9%. Медиана общей выживаемости составила в 1-й группе 22 мес, во 2-й — 15 мес.
М.Ф. Черкасов и соавт. [46] проанализировали непосредственные и ближайшие результаты резекции печени у 57 больных по сравнению с РЧТА. Для этого 24 больным с солитарными (n=22) и множественными (n=2) метастазами КРР выполнили синхронные операции — удаление первичной опухоли в сочетании с резекционными вмешательствами на печени (1-я группа). Объем операции варьировал от атипичной резекции одной или обеих долей в границах R0 до сегмент- и гемигепатэктомии. У 33 больных, которым первичную опухоль удаляли без резекционных операций на печени, выполнили РЧТА, показаниями для которой послужили наличие 4 очагов и менее диаметром до 4 см (2-я группа). В послеоперационном периоде больные получали курсы адъювантной химиотерапии. Трехлетняя выживаемость составила у пациентов 1-й группы 37,5%, 2-й группы — 27,2%. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что безусловным приоритетом в лечении больных КРР с метастазами в печень являются радикальное удаление первичной опухоли в сочетании с резекционными вмешательствами на печени при отсутствии генерализации злокачественного процесса и проведение адъювантной химиотерапии.
М.Ф. Заривчацкий и соавт. [48] проанализировали результаты лечения 326 больных с поражением печени при КРР: у 185 (56,7%) выполнена резекция печени, у 141 (43,3%) — РЧТА. По данным авторов, МВ в 1-й год после резекции печени составила 74,8%, 3-летняя выживаемость — 46,7%, 5-летняя — 26,7%, кумулятивная — 88,2±13,2%. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что хирургическое лечение позволяет достичь удовлетворительных результатов. РЧТА как метод локальной деструкции можно применять многократно, ее максимальная эффективность наблюдается при опухолевых узлах размером не более 3 см. Авторы считают, что РЧТА может быть использована как самостоятельный метод лечения больных с полисегментарным поражением печени и тяжелыми сопутствующими заболеваниями, так и в составе комбинированного лечения больных с метастазами КРР.
Оценивая эффективность различных методов термоабляции (радиочастотной, микроволновой, криодеструкции) и влияние их на выживаемость 182 больных с метастатическим КРР, Д.А. Ионкин и соавт. [49] установили, что после РЧТА 3- и 5-летняя выживаемость составила соответственно 39,7 и 23,4%, МВ — 30 мес, после криодеструкции — 25,2, 6,4% и 28 мес. По мнению авторов, термические методы локальной деструкции следует рассматривать как достойную альтернативу существующим хирургическим методам и в некоторых случаях — как компонент комбинированного лечения метастатического рака печени.
Микроволновая абляция — аналогичный РЧТА метод локальный деструкции, отличающийся лишь частотной характеристикой генерируемых электромагнитных волн. В отличие от РЧТА, микроволновая абляция позволяет достичь более высокого температурного режима в очаге опухолевого поражения и формирования большего объема зоны коагуляционного некроза. К другим преимуществам относятся экономическая выгодность, обусловленная возможностью лечения соматически отягощенных больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и высокой степенью операционного риска, а также меньшая продолжительность стационарного лечения. Методика микроволновой абляции основана на использовании иглы-антенны, которая вводится в опухолевый узел и служит источником микроволн. Процедура может быть выполнена открытым, лапароскопическим и чрескожным доступами (под контролем УЗИ или КТ).
Криодеструкция, как и РЧТА, является важным компонентом комбинированного лечения и применяется как альтернативный метод циторедуктивным операциям у больных КРР с метастатическим поражением печени. В основе криоабляции лежит деструкция опухолевого очага под воздействием криогенных систем, работающих на жидком азоте при температуре –187—196 °C, способствующей замораживанию тканей. Прекращение кровообращения в замороженной ткани ведет к образованию очага ишемического некроза с последующим рубцеванием. Эффективность криоабляции по отдаленным результатам практически не отличается от таковой после резекции печени.
Одним из наиболее совершенных методов локальной деструкции очагов вторичного рака в печени является стереотаксическая лучевая терапия. В 1960-х годах метод применяли как радиохирургический для лечения больных опухолями головного мозга, в настоящее время его используют как неинвазивную и безболезненную альтернативу хирургическому вмешательству. Метод основан на селективном губительном воздействии высоких доз излучения на структуру ДНК опухолевых клеток с использованием оборудования (система Кибернож), позволяющего нивелировать развитие постлучевых осложнений при тотальном облучении органа. В исследовании Z.-Y. Yuan и соавт. [57] 1- и 2-летний локальный контроль у больных, которым проводили лечение на аппарате Cyber Knife по поводу метастазов КРР в печень, составил 94 и 98% соответственно. При этом 1- и 2-летняя общая выживаемость составила 68,6 и 55,9% соответственно, медиана общей выживаемости — 37 мес. У больных, получавших предварительно системную химиотерапию, отмечены лучшие результаты. Преимуществами Киберножа являются возможность бесконтактной деструкции опухолевых метастазов в печени и отсутствие необходимости в анестезии.
Возможности лекарственной терапии вторичных отсевов КРР в печени значительно расширились в связи с применением в клинической практике таргетных препаратов [63—65]. Установлено, что ключевую роль в выборе тактики лекарственной терапии метастатического рака печени имеет определение мутации генов RAS. Считается, что отсутствие последних — основной предиктор эффекта анти-EGFR-терапии. Основным принципом таргетной (целевой) терапии является воздействие на важные для опухолевых клеток мишени (ферменты, рецепторы). Проведя таргетную терапию блокаторами EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) у 107 больных, А.Ю. Владимирова и соавт. [64] установили, что таргетная терапия анти-EGFR-моноклональными антителами позволяет увеличить общую выживаемость больных. Авторы показали, что пролонгированная терапия блокаторами EGFR со сменой химиотерапии после прогрессирования злокачественного процесса также способствовала увеличению общей выживаемости. Перспективы улучшения результатов лечения больных с потенциально резектабельными метастазами КРР в печень в обозримом будущем видятся в поисках новых химио- и таргетных препаратов.
В настоящее время спектр методов локального воздействия на вторичные очаги злокачественной опухоли в печени под контролем радиологических методов визуализации включает в себя химиоинфузию, селективную химиоэмболизацию сосуда, питающего опухоль, и радиоэмболизацию [13]. Эмболизацию воротной вены выполняют при нерезектабельных отсевах КРР в печень, когда объем остающейся печени недостаточен для ее нормального функционирования. Эмболизация одной из ветвей воротной вены способствует изменению метаболизма в печени в связи с перераспределением кровотока, что сопровождается выделением активных субстанций и гипертрофией остающейся части печени. Это позволяет нивелировать риск развития печеночной недостаточности после обширной резекции печени. В последние годы метод находит все более широкое внедрение. Внутриартериальную химиотерапию проводят методом введения в печеночную артерию химиопрепаратов с использованием стандартных схем лекарств, включающих оксалиплатин, принотекан, фторурацил (химиоинфузия) и эмболосфер (химиоэмболизация). Показанием к применению химиоэмболизации являются множественные билобарные метастазы в печени. Механизм лечебного воздействия внутриартериальной химиотерапии основан на особенности строения стенки артерий паренхимы здоровой печени и злокачественной опухоли. Патологическая трансформация стенки артерий опухоли способствует длительной задержке химиоэмболизата в опухолевом очаге и максимальной терапевтической концентрации химиопрепарата. Селективная внутриартериальная химиотерапия в ряде случаев позволяет перевести нерезектабельную опухоль в разряд резектабельной.
Одним из относительно новых методов локального воздействия на очаги метастатического поражения печени является радиоэмболизация [62]. Суть методики заключается в комбинированном применении облучения (чаще используют иттрий Y90) и эмболизации сосудов. В отличие от внутриартериальной химиотерапии, эффективность которой зависит от чувствительности опухолевых клеток к определенному препарату, облучение, применяемое при радиоэмболизации, является универсальным. Благодаря глубокому проникновению (от 2,5 до 11 м) бета-частиц создается максимальная доза облучения избирательно в очаге поражения печени при минимальной лучевой нагрузке на здоровую ткань. Однако техническая сложность, невозможность обеспечить радиационную безопасность, а также высокая себестоимость процедуры ограничивают широкое применение метода радиоэмболизации.
Особую сложную группу в плане радикального лечения составляют больные с нерезектабельными множественными билобарными метастазами КРР в печень. Поэтому большой интерес представляет трансплантация печени, которая в последние годы все больше привлекает внимание специалистов [66—71]. В исследованиях зарубежных авторов, опубликованных в 1991—2017 гг., при КРР IV стадии суммарно выполнено 123 трансплантации печени. При этом 1-летняя выживаемость варьировала от 38 до 95%, 5-летняя — от 12 до 60% [67, 69]. Несмотря на то что роль и место трансплантации печени в хирургии нерезектабельного множественного билобарного поражения печени при КРР в настоящее время не определены и до сих пор отсутствует международное соглашение, судя по количеству выполненных трансплантаций печени в течение более 30 последних лет, эту операцию вряд ли можно считать экстраординарной. Хотя в рутинной практике она применяется нечасто. Это обстоятельство объясняется, по-видимому, отсутствием четких критериев отбора пациентов и международных рекомендаций. Публикации последних 5 лет наглядно демонстрируют всевозрастающий интерес хирургов к этой проблеме [72—82]. В Университетской клинике Торонто в 2016 г. стартовало проспективное исследование по изучению результатов родственной трансплантации печени у больных с нерезектабельными метастазами, ограниченными печенью, без прогрессии на фоне неоадъювантной химиотерапии. Его планируют завершить в 2023 г. [83]. В 2017 г. в РФ проведена первая успешная трансплантация печени 40-летней пациентке по поводу нерезектабельных множественных метастазов рака поперечной ободочной кишки в печень [84]. Этот факт и обнадеживающие результаты зарубежных авторов вселяют большую надежду на перспективу трансплантации печени как единственного варианта лечения с потенциальной возможностью излечения больных данной категории.
Таким образом, отсутствие единой мультидисциплинарной стратегии и тактики лечения в связи с разнородностью популяции пациентов с КРР с метастазами в печень, универсальной системы прогностических шкал и предиктивных факторов не позволяет определить место отдельных методов (циторедуктивных операций и минимально инвазивных методик) лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации, что диктует необходимость совершенствования мультимодального подхода к лечению таких больных [42]. Без сомнения, улучшению результатов лечения потенциально резектабельных больных могут способствовать поиски новых химио- и таргетных препаратов, а также проведение методологически обоснованных крупных контролируемых проспективных исследований, направленных на изучение результатов трансплантации печени при нерезектабельных множественных вторичных опухолевых отсевах. Решение этих задач позволит выработать в обозримом будущем клинические рекомендации и единую общемировую стратегию лечения этой тяжелой категории больных.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Алиев С.А.
Сбор и обработка материала — Алиев С.А., Алиев Э.С.
Статистическая обработка — Алиев С.А., Алиев Э.С.
Написание текста — Алиев С.А.
Редактирование текста — Алиев С.А., Алиев Э.С.
Утверждение окончательного варианта статьи — Алиев С.А.
Ответственность за целостность всех частей статьи — Алиев С.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.