Введение
Проблема диагностики и лечения перфоративной гастродуоденальной язвы (ПГДЯ) далека от разрешения. Несмотря на уменьшение абсолютного количества пациентов с ПГДЯ в общехирургических стационарах, госпитальная и послеоперационная летальность не имеет тенденции к снижению [1]. Кроме того, при оценке результатов лечения больных необходимо учитывать множество пациент-, заболевание- и лечение-зависимых факторов. Наличие коморбидных заболеваний у больных с прободной язвой, в том числе злокачественных новообразований, имеет неблагоприятное значение, что требует дальнейшего целенаправленного изучения в плане определения предикторов исходов лечения внутри данной группы пациентов.
Цель исследования — сравнительная оценка результатов лечения и определение предикторов развития послеоперационных осложнений и летального исхода при перфоративной язве у онкологических больных.
Материал и методы
В дизайне контролируемого нерандомизированного исследования проанализированы результаты лечения 194 пациентов с перфоративной язвой, оперированных на клинических базах ВолгГМУ (ГБУЗ «ВОКОД», ГУЗ «КБСМП №7» и ГБУЗ «ВОКБ №1») с 1 января 2016 по 1 января 2020 г. Больные разделены на две группы, в 1-ю вошли 45 (23%) пациентов с ПГДЯ, оперированных в специализированном онкологическом стационаре, во 2-ю — 149 (77%) пациентов с ПГДЯ, оперированных в общехирургических центрах. Коморбидные онкологические заболевания в 1-й группе представлены опухолями желудочно-кишечного тракта — 18 (40%), гемобластозами — 10 (22,2%), опухолями женских половых органов — 8 (17,8%), опухолями мочеполовой системы — 4 (8,9%), раком легкого — 4 (8,9%), меланомой кожи — 1 (2,2%).
Диагностику и лечение ПГДЯ в группах сравнения осуществляли, руководствуясь клиническими рекомендациями МЗ РФ «Прободная язва» [2]. Острый перитонит, возникший как осложнение перфоративной язвы, классифицировали в соответствии с клиническими рекомендациям МЗ РФ «Острый перитонит» с учетом оценки перитонита В.С. Савельевым и соавт. [3]. Для оценки коморбидности у больных с ПГДЯ применяли индекс Charlson —Deyo [4].
Основные сведения о пациентах в группах сравнения представлены в табл. 1.
Таблица 1. Основные характеристики групп сравнения
| Характеристика | 1-я группа (n=45) | 2-я группа (n=149) | Значимость различий |
| Мужчины | 25 (55,6%) | 117 (78,5%) | χ2=9,292, p=0,002 |
| Женщины | 20 (44,4%) | 32 (21,5%) | |
| Возраст, годы | 51 (46—65) | 47 (44—51) | U=2317,5, p=0,002 |
| Язвенный анамнез | 20 (44,4%) | 107 (71,8%) | χ2=11,45, p=0,001 |
| Локализация ПГДЯ: | χ2=3,478, p=0,062 | ||
| двенадцатиперстная кишка | 25 (55,6%) | 105 (70,5%) | |
| желудок | 20 (44,4%) | 44 (29,5%) | |
| Местный перитонит | 16 (35,6%) | 34 (22,8%) | χ2=2,931, p=0,087 |
| Распространенный перитонит | 29 (64,4%) | 115 (77,2%) | |
| В том числе гнойный | 6 (13,3%) | 21 (14,1%) | **χ2=0,014, p=0,907 |
| Индекс по Charlson—Deyo | χ2=6,794, p=0,009 | ||
| ≤3 баллов | 24 (53,3%) | 110 (73,8%) | |
| >3 баллов | 21 (46,7%) | 39 (26,2%) |
Примечание. U — критерий Манна—Уитни, * — χ2 с поправкой Йетса.
Объем выполненных оперативных вмешательств представлен в табл. 2. В 95 (48,9%) из 194 наблюдений выполнены мини-инвазивные операции ушивания перфорации, в 76 (39,1%) — ушивание прободной язвы лапаротомным доступом, в 16 (8,2%) — резекции желудка и в 7 (3,6%) — стволовая ваготомия с пилоропластикой. При этом в обеих группах преобладали органосохраняющие операции.
Таблица 2. Оперативные вмешательства в группах сравнения
| Оперативные вмешательства | 1-я группа (n=45) | 2-я группа (n=149) | Значимость различий |
| Мини-инвазивные ушивания перфораци | 3 (6,7%) | 92 (61,7%) | F<0,001, p<0,05 |
| Ушивание прободной язвы лапаротомным доступом | 36 (80%) | 40 (26,8%) | *χ2=38,78, p<0,001 |
| Резекция желудка | 5 (11,1%) | 11 (7,4%) | F=0,535, p>0,05 |
| Стволовая ваготомия с пилоропластикой | 1 (2,2%) | 6 (4,0%) | F=1, p>0,05 |
Примечание. F — точный критерий Фишера, * — χ2 с поправкой Йетса.
Осложнения после операции анализировали с учетом всех отклонений от нормально протекающего послеоперационного периода, применяя шкалу Clavien—Dindo [5]. Статистические расчеты проводили в программном обеспечением Microsoft Excel 2019 и Statistical Package for Social Sciences (SPSS) версии 26. Количественные данные с учетом характера распределения анализировали с использованием медиан (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1—Q3), U-критерия Манна—Уитни. Для описания номинальных параметров использовали абсолютные значения и процентные доли. В зависимости от количества наблюдений их сравнение проводили при помощи критериев χ2 Пирсона, χ2 с поправкой Йейтса и точного теста Фишера.
Для создания многофакторных прогностических моделей изучаемых исходов применяли метод бинарной логистической регрессии. Оценку воздействия каждого из факторов на исход лечения определяли сопоставлением грубых и скорректированных отношений шансов (Crude Odds Ratio — COR и Adjusted Odds Ratio — AOR). Отбор предикторов производили методом пошаговой обратной селекции с использованием критерия Вальда. В качестве меры определенности получаемой модели считали показатель Найджелкерка. Для оценки диагностической значимости моделей использован метод анализа кривой ошибок (ROC-curve, Receiver Operating Characteristic).
Результаты
Изучение пациент-ориентированных особенностей в группах сравнения показало, что больные ПГДЯ в онкологическом стационаре не имели значимых гендерных различий и по возрасту были немного старше пациентов в общехирургических центрах. В то же время в общехирургических отделениях отмечено значительное преобладание мужчин. В обеих группах чаще отмечена дуоденальная перфорация и не установлено статистически значимых различий по характеру перитонита.
Продолжительность оперативных вмешательств при ПГДЯ была статистически значимо выше среди онкологических пациентов — 80 (70—95) мин, чем среди больных в хирургических стационарах — 65 (60—70) мин (U=1567,5, p<0,001).
Основные характеристики послеоперационного периода в группах сравнения представлены в табл. 3.
Таблица 3. Сравнительные результаты лечения перфоративной язвы
| Параметры сравнения | 1-я группа (n=45) | 2-я группа (n=149) | Значимость различий |
| Длительность стационарного лечения, дни | 10 (9—14) | 8 (7—9) | U=1901,0, p<0,001 |
| Послеоперационные осложнения | |||
| Всего | 18 (40%) | 37 (24,8%) | χ2=3,914, p=0,048 |
| нагноение раны | 7 (15,6%) | 12 (8,1%) | *χ2=1,434, p=0,231 |
| эвентрация | 1 (2,2%) | 5 (3,4%) | F=0,384, p=1 |
| несостоятельность швов ушитой язвы | 1 (2,2%) | 6 (4,0%) | F=0,567, p=1 |
| пневмония | 2 (4,4%) | 6 (4,0%) | F=0,123, p=1 |
| острый инфаркт миокарда | 1 (2,2%) | 1 (0,7%) | F=0,9, p=0,411 |
| ДВС-синдром | 2 (4,4%) | 4 (2,7%) | F=0,596, p=0,624 |
| полиорганная недостаточность | 4 (8,9%) | 3 (2,0%) | F=2,162, p=0,05 |
| Послеоперационные осложнения (Clavien—Dindo) | |||
| I—II | 6 (13,3%) | 12 (8,1%) | *χ2=1,858, p=0,173 χ2=1,904, p=0,163 |
| III—V | 11 (24,4%) | 23 (15,4%) | |
| Послеоперационная летальность | 7 (15,6%) | 11 (7,4%) | *χ2=1,858, p=0,173 |
Примечание. U-критерий Манна—Уитни, F — точный критерий Фишера, * — χ2 с поправкой Йетса.
Выявлено, что больные ПГДЯ, оперированные в условиях онкологического диспансера, требовали статистически значимого более длительного стационарного лечения, чем пациенты, перенесшие операции в общехирургических стационарах. Помимо этого, определены различия по общей частоте послеоперационных осложнений (40 и 24,8%) и послеоперационной летальности (15,6 и 7,4%). Статическая значимость последних из-за малой частоты события не подтверждена на имеющейся выборке из 194 пациентов (необходима большая статистическая мощность). Между тем различия между когортами по уровню летальности достаточно существенны, что определяет необходимость дальнейшей оценки влияния различных факторов как на вероятность развития осложнений, так и на послеоперационную летальность при ПГДЯ у больных с коморбидным онкологическим заболеванием.
При дальнейшем сравнительном изучении результатов лечения перфоративной язвы в условиях онкологического стационара установлены 7 параметров (табл. 4), наличие которых увеличивает шансы возникновения послеоперационных осложнений, и в соответствии с рассчитанным коэффициентом детерминации R2 Найджелкеркаэти предикторы составляют 55,5% факторов, оказывающих влияние на развитие послеоперационных осложнений.
Таблица 4. Предикторы прогностической модели послеоперационных осложнений
| Предиктор | *COR (95% ДИ) | p | *AOR (95% ДИ) | p |
| Диаметр перфорации более 10 мм | 1,73 (1,19—2,51) | 0,004 | — | — |
| Наличие гнойного экссудата в брюшной полости | 70 (1,01—2,2) | 0,004 | — | — |
| Длительность перфорации более 24 ч | 1,16 (1,04—1,3) | 0,006 | — | — |
| Мангеймский индекс перитонита более 29 баллов | 1,14 (1,04—1,25) | 0,005 | — | — |
| Индекс Boey 2—3 балла | 5,25 (1,73—15,89) | 0,003 | — | — |
| Предшествующее лечение НПВС/ГКС | 14,0 (3,01—63,51) | 0,001 | 18,29 (2,95—113,26) | 0,002* |
| Индекс Charlson—Deyo более 3 баллов | 8,12 (2,03—32,57) | 0,002 | 11,05 (1,84—66,35) | 0,009* |
Примечание. * — «грубое» отношение шансов, ** — «скорректированное» отношение шансов.
Наиболее значимыми факторами, увеличивающими вероятность развития послеоперационных осложнений у больных, прооперированных по поводу ПГДЯ в онкологическом стационаре, являются индекс коморбидности Charlson—Deyo более 3 баллов и предшествующее лечение нестероидными противовоспалительными средствами или глюкокортикостероидами (НПВС/ГКС). Пять остальных предикторов показали статистически значимое влияние на изучаемый исход при однофакторном анализе, но не продемонстрировали значимости в многофакторной модели, учитывающей их взаимное влияние. Ниже указаны параметры связи каждого из установленных предикторов с шансами развития осложнений в послеоперационном периоде.
Диагностическая значимость определенной модели по прогнозу послеоперационных осложнений при прободной язве у больных с онкологическими заболеваниями оценена с помощью метода анализа кривой ошибок, представленной на рис. 1.
Рис. 1. ROC-кривая прогноза послеоперационных осложнений.
Площадь под ROC-кривой составила 0,875±0,057 (95% ДИ 0,763—0,987), а дополнительные расчеты показали, что чувствительность полученной модели равна 82,4% (14 верных прогнозов из 17 осложнений), специфичность — 75,0% (21 верных прогнозов из 28 случаев отсутствия осложнений).
Подгрупповой анализ с учетом установленных предикторов развития послеоперационных осложнений подтвердил правильность разработанного прогноза. При приеме НПВС/ГКС послеоперационные осложнения отмечены в 14/21 (66,7%) наблюдениях, среди больных, не принимающих НПВС/ГКС, — в 3/24 (12,5%) наблюдениях (F=3,697, p<0,001). При индексе Charlson—Deyo 2—3 балла послеоперационные осложнения отмечены в 4/24 (16,7%) случаях, более 3 баллов — в 13/21 (61,9%) случаях (F=3,088, p=0,002).
При индексе Charlson—Deyo 2—3 балла послеоперационные осложнения отмечены в 4/45 (8,9%) случаях, более 3 баллов, что соответствует наличию у больного диссеминированного злокачественного процесса, — в 13/45 (28,9%) случаях (F=3,008, p=0,002).
При определении прогностической модели вероятности развития летального исхода у больных с перфорированной язвой на фоне онкологических заболеваний, после проведения однофакторного анализа установлены 6 переменных, статистически значимо увеличивающих риск летального исхода (табл. 5). В соответствии с расчетным значением коэффициента детерминации R2 Найджелкерка отобранные предикторы составляют 80% факторов, влияющих на развитие летального исхода. При многофакторном анализе возраст старше 65 лет и количество проведенных пациенту (5 и более) курсов химиотерапии определены основными факторами, которые необходимо учитывать при прогнозе послеоперационной летальности. Четыре остальных предиктора, которые показали определенное влияние на летальность при однофакторном анализе, не продемонстрировали значимости в многофакторной модели. В табл. 5 указаны параметры связи каждого из отобранных предикторов с летальным исходом.Таблица 5. Предикторы прогностической модели летального исхода
| Предиктор | *COR (95% ДИ) | Значимость различий | **AOR (95% CI) | Значимость различий |
| Возраст более 65 лет | 1,1 (1,1—1,3) | 0,01 | 1,2 (1,1-1,4) | 0,028 |
| Длительность перфорации более 24 ч | 70 (6,2—789,7) | <0,001 | — | — |
| Мангеймский индекс перитонита более 29 баллов | 108 (8,4—1385) | <0,001 | — | — |
| Индекс Boey 2—3 балла | 26,6 (2,7-257,3) | 0,001 | — | — |
| Пять курсов химиотерапии и более | 1,52 (1,1—2,1) | 0,009 | 2,97 (1,33-6,64) | 0,008 |
| Индекс Charlson—Deyo более 3 баллов | 3 (1,37—6,6) | 0,006 | — | — |
Примечание. * — «грубое» отношение шансов, ** — «скорректированное» отношение шансов.
Диагностическая значимость прогноза летальности при перфоративной язве у онкологических больных оценена с помощью ROC-анализа (рис. 2).
Рис. 2. ROC-кривая прогноза послеоперационной летальности.
Площадь под ROC-кривой составила 0,98±0,02 (95% ДИ 0,94—0,99). Чувствительность рассчитанной модели 85,7% (6 верных прогнозов из 7 летальных исходов), специфичность 97,4% (37 верных прогнозов из 38 случаев отсутствия летального исхода).
Статическая значимость различий по летальным исходам в зависимости от возраста и количества курсов химиотерапии также подтверждена в подгрупповом анализе (табл. 6).
Таблица 6. Подгрупповой анализ послеоперационной летальности
| Параметры сравнения | Живы | Умерли | Значимость различий |
| Химиотерапия | F=4,359, p<0,001 | ||
| 1—4 курса (n=19) | 19 (100%) | 0 | |
| 5 курсов и более (n=9) | 2 (22,2%) | 7 (77,8%) | |
| Возраст, годы | F=3,801, p=0,001 | ||
| <65 (n=33) | 32 (97%) | 1 (3%) | |
| ≥65 (n=12) | 6 (50%) | 6 (50%) |
Примечание. F — точный критерий Фишера.
Обсуждение
Прободная язва у пациентов с коморбидными онкологическими заболеваниями представлена в медицинской литературе только описаниями единичных случаев или несравнительными сериями клинических наблюдений [6—8]. Обобщающих многоцентровых статистик по этой проблем у нас в стране и за рубежом не опубликовано [9, 10]. Необходимо также отметить, что по мере широкого внедрения неинвазивного лекарственного лечения злокачественных новообразований (химиотерапия, таргетное лечение и иммунотерапия) частота перфораций желудка и двенадцатиперстной кишки не имеет тенденции к снижению и некоторые исследователи рассматривают прободную язву как частный случай гастроинтестинальной перфорации [11, 12]. При этом прободение желудка и двенадцатиперстной кишки — третья по частоте встречаемости локализация после ободочной и тонкой кишки [12, 13].
Изучение особенностей патогенеза перфорации у больных онкологическими заболеваниями показывает, что, кроме анамнеза язвенной болезни, факторами риска ее развития являются химиотерапия, лечение рекомбинантными моноклональными антителами, радиотерапия, прием НПВС [12, 13]. В нашем исследовании язвенный анамнез установлен в 20 (55,6%) наблюдениях, и в 28 (62,2%) случаях больные получали либо лекарственное лечение (22/48,8%), либо радиотерапию (6/13,3%).
По данным литературы, перфорация встречается у 0,9% больных, получающих лечение рекомбинантными моноклональными антителами, ингибирующими активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). При этом осложнения со стороны органов желудочно-кишечного тракта могут развиться в любой период терапии моноклональными антителами, но в 80% наблюдений — в первые полгода ее проведения [8, 12]. Считается, что эта группа препаратов воздействует на сосудистую стенку, вызывая вазоконстрикцию, микротромбозы, и нарушает пролиферацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может привести к развитию язвенного поражения, в том числе желудка и двенадцатиперстной кишки. С повреждением эндотелия кровеносных сосудов, ишемией и клеточной гибелью связывают язвообразования в ходе воздействия радиотерапии. Химиотерапию также отмечают как фактор повышенного риска возникновения ПГДЯ [14].
Госпитальная летальность при перфорации желудка и двенадцатиперстной кишки у онкологических больных варьирует в пределах 18,2—44,4% [6, 7, 13]. По нашим данным, этот показатель составил 15,6%.
Поиск прогностических факторов и разработка систем предсказания исходов хирургического лечения являются одними из направлений научных исследований при прободной язве. Наиболее часто в широкой клинической практике используются шкала Boey и ее модификации [15—18]. Пациенты с онкологическими заболеваниями по любой из существующих прогностических шкал, относятся к популяции больных с неблагоприятным исходом лечения ПГДЯ. При этом в прогностических моделях исхода лечения прободной язвы онкологические заболевания считаются вместе с остальными коморбидными заболеваниями либо, как в разработке K. Søreide и соавт. (2015), отдельным фактором, влияющим на исход лечения [19].
В плане прогнозирования исходов лечения в опубликованном многофакторном анализе Y. Maeda [20]изучены предикторы летального исхода при возникновении острых хирургических нозологий у больных с онкологическими заболеваниями при проведения химиотерапии. Однако в доступной литературе мы не обнаружили научных исследований, в которых целенаправленно разрабатывали бы модели прогноза развития осложнений и летального исхода при ПГДЯ у онкологических больных, в том числе в рамках одно- и многофакторного анализа и с учетом количества курсов химиотерапии, при неизменных остальных предикторах риска.
Основным ограничением нашего исследования является относительно небольшое количество наблюдений в группе с ПГДЯ у больных с злокачественными новообразованиями, что снижает статистическую мощность для некоторых сравнений между больными с прободной язвой в общехирургических и онкологических стационарах. В условиях отсутствия больших статистических баз данных по больным с ПГДЯ, пролеченных в условиях онкологических стационаров, решение указанного недостатка в будущем возможно при многоцентровых исследованиях и объединенных метаданных.
Заключение
Стратификация больных прободной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет повысить точность прогнозов послеоперационных осложнений и летальности в условиях неоднородности популяции пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.