Какие бы вы не предлагали методы лечения или методики операции — судья им отдаленные результаты вашего лечения.
Н.И. Пирогов
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), морбидное ожирение (МО) — это хроническое, рецидивирующее, полиэтиологическое и мультифакторное заболевание, характеризующееся избыточным отложением жировой ткани в организме и увеличением массы тела более чем на 40% от ее идеальных значений. При этом индекс массы тела (ИМТ) составляет более 40 кг/м2. В соответствии с определением Национального института здравоохранения США, морбидным считается ожирение при ИМТ ≥35 кг/м2 и наличии серьезных осложнений, связанных с ожирением, и ожирение при ИМТ >40кг/м2 вне зависимости от наличия осложнений. В настоящее время ВОЗ рассматривает МО как неинфекционную пандемию конца XX — начала XXI века и глобальную междисциплинарную проблему общественного здравоохранения [1—3].
На основании изучения социально-демографических особенностей ожирения и пищевых привычек пациентов с МО M. Joseph и соавт. [4] установили, что одной из главных причин роста заболеваемости МО является изменение пищевого поведения пациентов и психологической «модели» питания: замена традиционной пищи, богатой пищевыми волокнами, на рафинированный фастфуд (гамбургеры, пицца), легкоусвояемые высококалорийные продукты. Все это свидетельствует о том, что в эпоху растущей «эпидемии» МО разработка и внедрение новых методов и средств лечения больных с этим заболеванием представляются весьма актуальной.
Цель исследования — изучение эффективности применения эндоскопической интрагастральной инъекции (ЭИИ) ботулинического токсина (БТ) у пациентов с МО, по данным современной литературы.
В основу статьи положен систематический обзор современной литературы, посвященной лечению МО, включающей пилотные, рандомизированные исследования, а также результаты исследований, включенных в метаанализ.
Согласно печальной статистике Европейского регионального бюро ВОЗ [2, 5], за последние 20 лет распространенность МО во многих странах мира выросла в 3 раза, среди взрослого населения мира около 2,5 млрд человек страдают избыточной массой тела, и ежегодно 2,8 млн человек умирают вследствие патологического ожирения. Мировые тенденции в эпидемиологии МО свидетельствуют о том, что на протяжении более чем 40 лет распространенность избыточной массы тела у взрослого населения стран Европы и США выросла на 30—40%, у детского — на 50%. При этом у 6—8% популяции фактическая масса тела превышает идеальную на 40 кг и более. В настоящее время избыточная масса тела со значениями ИМТ 40 кг/м2 и более или от 35 до 40 кг/м2, сопровождаемая значительным ограничением физического, социального и психологического статуса человека, признана как самостоятельная нозологическая единица под термином «морбидное ожирение» [5]. Метаанализ результатов 1698 национальных исследований, проведенный учеными из коллаборации NCD Risk Factor [6], показал увеличение массы тела и роста в общей популяции 19,2 млн человек (9,9 млн мужчин и 9,3 млн женщин) из 186 стран мира, представляющих 21 регион Земли за период с 1975 по 2014 г. Статистический анализ выявил, что за 40 лет средний ИМТ мужчин вырос с 21,7 до 24,2 кг/м2, а женщин — с 22,1 до 24,4 кг/м2. Удельный вес людей с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) по всему миру вырос с 3,2 до 10,8% у мужчин и с 6,4 до 14,9% у женщин. По прогнозам авторов, если тренд продолжится, то к 2025 г. у пятой части (20%) населения Земли (18% мужчин, 21% женщин) будет избыточная масса тела. В другом метаанализе, проведенном за период с 1975 по 2016 г., включившем 2016 рандомизированных контролируемых исследований, названо 128,9 млн страдающих МО [7].
У мирового медицинского сообщества медико-социальная значимость МО обусловлена тем, что у 80—90% пациентов МО ассоциируется с метаболическим синдромом (МС), в структуре которого лидирующие позиции занимают сахарный диабет (СД) II типа, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия, которые отрицательно сказываются на физическом, умственном и социальном благополучии человека [8—14]. Демографическая, социально-экономическая и медико-социальная значимость проблемы МО определяется тем, что, по данным литературы [15—24], риск развития заболеваемости сердечно-сосудистой системы, колоректальным раком и раком матки у пациентов с избыточной массой тела увеличивается в 2—5 раз. При этом непосредственную угрозу для жизни больных представляет не столько само ожирение, сколько инициированные с ними заболевания. Установлено, что при МО частота развития гипертонической болезни составляет 75%, ишемической болезни сердца —20—25%, ищемического инсульта — 23%, сахарного диабета II типа — 58—60%, дислипидемии — 30%, неалкогольной жировой болезни печени — 70—80%, рака матки и колоректального рака — 7—41%. Появившееся в современной литературе понятие «генерализованная сердечно-сосудистая метаболическая болезнь» наглядно отражает путь от инсулинорезистентности к ожирению и СД II типа.
Многочисленными исследованиями показано, что риск преждевременной смерти у пациентов с МО в возрастной группе 35—45 лет в 6—10 раз, а в возрастной группе 25—30 лет в 12 раз превышает таковой у лиц аналогичных возрастных групп без МО [25—27]. По сводной статистике исследователей из США, собравших данные за 10 лет об умерших (160 087 из 1,46 млн человек) и рассчитавших коэффициент риска смерти от всех причин для людей с разным ИМТ, уровень смертности прямо коррелирует со степенью МО. Представленные данные позволяют считать, что в настоящее время в условиях повсеместного роста «эпидемии» МО разработка и внедрение в клиническую практику общепризнанной концепции по стратегии и тактике лечения МО имеют исключительно важную медико-социальную значимость. Современная концепция лечения МО и ассоциированного с ним МС базируется на положениях международных и национальных клинических рекомендаций, разработанных на основе принципов доказательной медицины. В контексте данного вопроса составленные российскими специалистами национальные клинические рекомендации по лечению МО у взрослых представляются весьма своевременной и перспективной [28]. Признанные как регламентирующий документ, данные клинические рекомендации явились одними из путей реализации разработанного ВОЗ Глобального плана действия по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними на 2013—2020 гг., предусматривающего сокращение преждевременной смертности от неинфекционных заболеваний и стабилизацию уровня заболеваемости МО к 2025 г. Неблагоприятен тот факт, что мировой клинический опыт демонстрирует невысокую эффективность традиционной немедикаментозной и фармакологической терапии МО, поскольку долгосрочного положительного результата лечения удается достичь лишь у 5—10% пациентов. Удержать сниженную массу тела в течение 5 лет могут только 60% пациентов, что объясняется невозможностью достижения у них комплаентности, а также недостаточной эффективностью когнитивно-поведенческой психотерапии, проводимой в комплексном лечении. В то же время традиционные методы лечения МО ухудшают такой важный медико-социальный критерий, как качество жизни. Важнейшим условием, позволяющим повысить качество жизни пациентов с МО, является регулярное наблюдение с участием мультидисциплинарной бригады, состоящей из эндокринолога, диетолога, психиатра, бариатрического хирурга. Это необходимо для формирования устойчивых изменений в пищевом поведении пациентов и достижения у них комплаентности.
Прогресс бариатрической хирургии за последние 20 лет открыл приоритетное направление в лечении МО [29—35]. Различные бариатрические вмешательства нацелены не только на стабильное снижение массы тела, но и на коррекцию основных составляющих МС и повышение качества жизни, а также на обеспечение социальной адаптации пациента.
В связи с широким внедрением в клиническую практику минимально инвазивных эндовидеохирургических технологий лапароскопические бариатрические операции становятся все более популярными среди методов хирургической коррекции МО [36—47]. Однако, несмотря на общепризнанность и популярность, бариатрическую хирургию вряд ли можно считать панацеей в лечении МО и ассоциированного с ним МС, поскольку у определенной части пациентов, перенесших бариатрические вмешательства, в различные сроки после операции наблюдается увеличение массы тела и возникает необходимость в медикаментозной коррекции СД II типа. Это обстоятельство свидетельствует о том, что в условиях повсеместного роста заболеваемости МО и ассоциированного с ним СД II типа поиск новых и более рациональных методов, повышающих эффективность лечения и качество жизни таких пациентов, приобретает важную медико-социальную значимость.
В последние десятилетия в зарубежной литературе появилось множество публикаций о неоперативном методе лечения МО. Начиная с 2004 г. сериями экспериментальных исследований [48—55] доказана эффективность интрагастрального применения ботулинического токсина в снижении массы тела крыс. По данным авторов, испытуемые стали употреблять меньшее количество пищи и сбросили до 30% массы тела за 5 нед. За счет замедления пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, вызываемого химической денервацией желудка, увеличивается продолжительность чувства насыщения, что влечет за собой закономерное сокращение объема потребляемой пищи.
БТ типа A (botulinum toxin type A-botox) представляет собой очищенный бактериальный нейротоксин белковой природы, синтезируемый бактериями Clostridium botilinum, и относится к лекарственным средствам биологического происхождения. В настоящее время известны более 100 потенциальных показаний для клинического применения БТ. Углубленное изучение механизмов действия БТ открыло возможность его лечебного применения. Препараты БТ типа A в последние десятилетия широко используются в различных отраслях клинической медицины (неврология, дерматология, офтальмология, стоматология, гастроэнтерология, проктология, гинекология и т.п.) и косметологии. БТ действует селективно на периферические холинергические нервные рецепторы, ингибируя выделение ацетилхолина, блокирует высвобождения ацетилхолина и нервно-мышечные синапсы. Ослабление сокращения мышц и длительная миорелаксация в зоне инъекции БТ приводит к декомпрессии афферентных окончаний мышечных ноцицепторов (химическая денервация), клиническим эффектом которой являются снижение в мышце ферментативного метаболизма, локализованное расслабление и парез мышцы. Впоследствии селективный миотропный эффект (локализованная мышечная релаксация), доказанный результатами экспериментальных исследований, послужил основанием для клинического применения БТ при лечении различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождаемых гипертонусом и стойким спазмом гладкой мышцы полых органов (ахалазия кардии, анальная трещина и т.п.). Во многих клинических исследованиях [56—61] показано, что инъекция БТ в стенку антропилорического отдела желудка способствует угнетению моторно-эвакуаторной функции желудка и развитию гастропареза. Многие авторы [60, 62—70] декларируют, что эндоскопическая инъекция БТ в фундальный и антральный отделы желудка способствует статистически значимому удлинению чувства насыщения вследствие пролонгирования времени опорожнения желудка и достоверному снижению массы тела через 8 нед после проведения процедуры. Большинство авторов [59, 61—70] показанием к ЭИИ БТ считают отсутствие эффекта от диетотерапии у пациентов с ИМТ от 25 до 40 кг/м2. Одним из необходимых условий ботулинотерапии является соблюдение диеты после проведения процедуры. ЭИИ БТ выполняют под кратковременной внутривенной анестезией эндоскопическим путем с использованием специального инъектора. После процедуры, которая занимает 15—20 мин, пациент должен находиться под наблюдением в течение 1—2 ч. Эффект ботулинотерапии начинается через 72 ч после процедуры и длится около 4—6 мес. При необходимости процедуру можно проводить 3 раза с временным интервалом между инъекциями 6 мес. Снижение массы тела наступает в течение 3—6 мес и составляет 10—15% от исходного значения. Вместе с тем анализ пилотных [59, 71—73] и рандомизированных [74, 75] исследований, а также результаты исследований, включенных в метаанализ [76—79], свидетельствуют о бариатрической эффективности БТ у ограниченного контингента пациентов с МО.
По данным многих авторов [63—67, 71, 74, 75], преимуществом ЭИИ БТ является следующее:
— процедура выполняется без хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте;
— выполнение процедуры эндоскопическим методом обеспечивает ее минимальную травматичность;
— процедура не сопровождается повреждением слизистой оболочки желудка;
— процедура вызывает анорекцию и способствует снижению чувства голода;
— минимальная инвазивность и малая травматичность ЭИИ БТ позволяют проводить процедуру до 3 раз с временным интервалом 6 мес;
— процедура обеспечивает привычную жизнь и социальную адаптацию;
— отсутствуют осложнения в раннем и отдаленном периоде после ЭИИ БТ;
— процедура выполняется в амбулаторных условиях.
Большинство авторов [64—68, 70—76] противопоказаниями к ЭИИ БТ считают:
— беременность;
— лактационный период;
— индивидуальную непереносимость компонентов препарата;
— воспалительные, инфекционные, онкологические, мышечные, аутоиммунные и аллергические заболевания;
— сахарный диабет;
— нарушения в системе свертываемости крови;
— миастению и миастенические синдромы.
По данным S. Torralvo и соавт. [66], инъекция БТ в антральный отдел желудка пациентов, у которых суточный калораж пищи составляет не более 32,5% физиологической потребности, способствовала потере массы тела на 9 кг. Одними из важных аспектов данной проблемы являются определение и выбор оптимальной дозы БТ. По сведениям некоторых авторов [67—69, 78], разовая доза БТ для ЭИИ может варьировать от 100 до 300 UI (международная единица). Между тем авторы заявляют, что между дозой БТ и интенсивностью потери избыточной массы тела отсутствует достоверная коррелятивная связь. В контексте данной проблемы обсуждается также проблема определения количества инъекции, необходимой для проведения процедуры в один этап. Диапазон одноэтапной ЭИИ БТ, по данным литературы [67—69, 78, 79], варьирует от 8 до 24 инъекций. При этом гастропарез как один из безусловных критериев эффективности ботулинотерапии наблюдается у ограниченного числа пациентов с МО [56, 58, 61]. Результаты клинических исследований, проведенных многими авторами [48, 53, 55, 56, 64, 65], с учетом таких критериев эффективности ботулинотерапии, как раннее наступление чувства насыщения, гастропарез, замедление эвакуации из желудка и уменьшение его объема, снижение ИМТ, показывают, что одномоментное введение БТ в фундальный и антральный отделы желудка не способствует существенной потере массы тела по сравнению с таковыми при инъекции препарата только в антральную часть. В настоящее время отсутствуют специальные проспективные исследования, демонстрирующие эффективность инъекции БТ в фундальный отдел желудка. Между тем краткая продолжительность бариатрического эффекта ботулинотерапии (6 мес) и необходимость проведения повторных курсов инъекции препарата вызывают явный скептицизм у клиницистов. В клинических исследованиях D. Garcia-Compean и соавт. [59, 70], основанных на результатах применения ЭИИ БТ в дозе 100 UI у 12 пациентов с МО, ставится под сомнение эффективность метода, поскольку данный способ не обеспечивал существенной потери избыточной массы тела и не способствовал угнетению моторно-эвакуаторной функции желудка. Аналогичные результаты получены A.C. Junior и соавт. [72], применившими ЭИИ БТ в антральный отдел желудка в дозе 200—300 UI такому же числу пациентов с МО III степени.
Вопреки результатам, полученным указанными авторами, рандомизированные исследования M. Topazian и соавт. [60, 75] и L. Li и соавт. [74], а также метаанализ E.G. DeMoura и соавт. [76], посвященные изучению бариатрической эффективности ботулинотерапии, свидетельствуют, что ЭИИ БТ в антральный отдел желудка способствует статистически достоверному снижению избыточной массы тела. Некоторые авторы [61—66] считают, что ЭИИ БТ может стать достойной альтернативой операции по шунтированию желудка. Многие авторы [49, 54, 65—68, 74, 77—79] сходятся во мнении, что ЭИИ БТ может быть применена в качестве превентивного метода лечения пациентам, нуждающимся в хирургической коррекции МО перед бариатрическим вмешательством при ИМТ 40 кг/м2 и более. У пациентов, не имеющих показаний к бариатрическим операциям, ботулинотерапия может быть использована как оптимальный способ в комплексе лечения МО (при ИМТ <40 кг/м2).
Считаем необходимым отметить, что, хотя результаты многих исследований, представленных в данном обзоре, вселяют определенный оптимизм, убедительных доказательств, поддерживающих перспективы применения ЭИИ БТ у больных МО, пока не получено. Большинство проведенных исследований не являются рандомизированными и имеют невысокий уровень доказательности. Нерешенным остается вопрос, является ли методика ЭИИ БТ альтернативой бариатрической хирургии [80]?
Результаты клинических исследований, проведенных за последние 5 лет, наглядно демонстрируют всевозрастающий интерес к ботулинотерапии у пациентов с МО [81—91]. По данным T. Youssef и соавт. [92], инъекция БТ в пилорический отдел желудка предотвращает несостоятельность скрепочных швов после лапароскопической продольной (рукавной) резекции желудка (Sleeve gastrectomy), что связано с релаксирующим действием препарата на мышцу пилорического сфинктера. Вопросы показаний и противопоказаний к применению ЭИИ БТ, эффективность и целесообразность использования методики у больных с МО остаются спорными, до конца не решены и требуют дальнейшего детального изучения. Данные обстоятельства значительно затрудняют формулировку четких клинических рекомендаций по применению методики ЭИИ БТ при лечении МО. Нам представляется, что неоднозначность клинических результатов ЭИИ БТ и нерешенность ряда ключевых аспектов проблемы обусловлены следующими причинами:
— данные литературы освещают ограниченное количество экспериментальных и клинических исследований по изучению результатов применения методики ЭИИ БТ;
— клиническая апробация методики ЭИИ БТ, применяемой разными авторами, характеризуется относительно небольшой выборкой и коротким периодом наблюдения, что, безусловно, затрудняет объективную оценку ее бариатрической эффективности;
— публикации не содержат научно обоснованные критерии для отбора пациентов с целью определения показаний к применению методики ЭИИ БТ;
— не обоснованы научно-методические принципы использования методики ЭИИ БТ (режим дозирования, выбор точек инъекции препарата, кратность и продолжительность инъекции и т.п.);
— не изучены влияние ЭИИ БТ на пищевое поведение («пищевую зависимость») и качество жизни пациентов;
— отсутствуют четкие критерии для мультифакторной оценки механизма действия ЭИИ БТ на уровень гормонов, регулирующих голод, и бариатрической эффективности методики (угнетение синтеза гормона голода грелина, анорексигенный, рестриктивный и мальабсорбтивный эффекты и моторно-эвакуаторная функция желудка и т.п.);
— отсутствуют крупные контролируемые многоцентровые и рандомизированные проспективные исследования, доказывающие эффективность и демонстрирующие отдаленные результаты ЭИИ БТ в лечении МО;
— отсутствуют данные, свидетельствующие о метаболических результатах и перспективах методики, в частности, по отношению к воздействию БТ на течение СД II типа;
— не изучены себестоимость и рентабельность методики ЭИИ БТ в лечении больных МО.
Таким образом, многофакторный анализ данных зарубежной литературы, посвященной оценке клинической эффективности ЭИИ БТ у пациентов с МО с учетом таких критериев, как потеря избыточной массы тела, анорексигенный и гастропаретический эффекты, свидетельствует о противоречивости полученных результатов и нерешенности ряда ключевых аспектов проблемы. Публикации, посвященные применению ЭИИ БТ, основаны на результатах ограниченного количества исследований и не содержат сведений о продолжительности (стойкости) бариатрического эффекта методики, что затрудняет судить о ее «долгосрочных» перспективах. Между тем результаты клинических исследований, проведенных зарубежными авторами, наглядно демонстрируют бариатрическую эффективность ЭИИ БТ в качестве превентивного метода лечения пациентов (с ИМТ ≥40 кг/м2), нуждающихся в хирургической коррекции МО перед бариатрической операцией, а также в качестве оптимального способа лечения больных (с ИМТ <40 кг/м2), не имеющих показаний к бариатрическим вмешательствам.
Без преувеличения можно предположить, что для оценки реальных и потенциальных преимуществ, а также недостатков методики ЭИИ БТ необходимы проведение методологически обоснованных крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований и многофакторный анализ полученных результатов, это позволит выработать клинические рекомендации для достижения междисциплинарного консенсуса по данной проблеме. Только дальнейшие сравнительные исследования позволят доказать клиническую эффективность методики ЭИИ БТ и определить ее место в арсенале лечения больных МО.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.