Современное лечение аллергических заболеваний предусматривает удаление аллергена из окружения больного (элиминационную терапию), аллергенспецифическую иммунотерапию, фармакотерапию и обучение пациентов. Лекарственные препараты являются эффективными средствами для оказания помощи больным. К их числу относятся антигистаминные средства, которые наиболее часто применяются врачами различных специальностей и пациентами.

История создания этих препаратов началась в 1910 г., когда Dale Henry Hallett открыл гистамин — один из основных медиаторов аллергических заболеваний. Он секретируется тучными клетками и базофилами. Показано, что гистамин участвует в развитии практически всех симптомов крапивницы, ангиоотека, аллергического ринита и анафилаксии. Установлено, что его действие осуществляется через рецепторы 4 типов (табл. 1).

Первые антигистаминные препараты (АП) были синтезированы французскими учеными A. Staub и D. Bouvet, работавшими в Институте Пастера в Париже, в 1937 г. Ученые показали, что эти соединения уменьшают выраженность анафилаксии у животных [1, 2]. Однако использование указанных соединений у больных оказалось невозможным из-за высокой токсичности. В начале 40-х годов XX века известным французским ученым H. Halpern в клиническую практику были введены фенбензамин (антерган), а затем пириламин (нео-антерган), относящийся к АП первого поколения. В 80-е годы были синтезированы АП второго поколения. В настоящее время известны более 40 представителей соединений этого класса.

В течение нескольких последних лет обсуждался вопрос о существовании АП третьего поколения.

К этим средствам пытались отнести метаболиты и стереоизомеры современных антигистаминных средств (фексофенадин и др.). В настоящее время считается, что существующие лекарственные средства не могут быть отнесены к этой группе. Название «третье поколение» решено зарезервировать для обозначения синтезируемых в будущем АП, которые, возможно, по ряду основных характеристик будут отличаться от известных соединений [3].

Основное различие между АП первого и второго поколения заключается в наличии или отсутствии у них седативного эффекта. Препараты первого поколения (седативные) называют также классическими, а препараты второго поколения (неседативные) — современными. По химической структуре эти средства относятся к различным группам (табл. 2).

Особенности клинической фармакологии АП первого и второго поколения представлены в табл. 3.

Гистаминовые рецепторы имеют полипептидную структуру и связаны с G-протеином, отвечающим за их связь с внутриклеточными сигнальными системами. Долгое время считалось, что АП являются конкурентными антагонистами Н₁-рецепторов, которые блокируют их сайт, отвечающий за связывание с гистамином. В последние годы эта точка зрения существенно изменилась [6]. Было показано, что в норме Н₁-рецепторы представлены в клетках в 2 состояниях: активном и неактивном (рис. 1).

Кроме антигистаминной активности, некоторые АП первого и второго поколений оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие (рис. 2).

Современные АП (например, цетиризин in vivo, дезлоратадин в терапевтических концентрациях in vitro) тормозят миграцию, накопление и активацию клеток, участвующих в развитии воспаления (эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов), снижают экспрессию молекул адгезии и продукцию цитокинов эпителиальными клетками. Клиническая значимость этих эффектов изучена пока недостаточно. Предполагается, что они обусловливают способность АП второго поколения (например, дезлоратадина) уменьшать заложенность носа у пациентов с аллергическим ринитом [7].

Возможность влияния на центральную нервную систему (ЦНС) является ключевой характеристикой АП первого и второго поколений. Известно, что АП первого поколения являются липофильными соединениями, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют от 50 до 90% H1-рецепторов головного мозга [4, 8]. C этим связаны их седативный эффект и отрицательное влияние на когнитивные функции пациентов (способность к обучению, концентрацию внимания, работоспособность). Следует отметить, что сон, который вызывают АП первого поколения, не является физиологическим. АП замедляют и укорачивают фазу быстрого движения глазных яблок [9]. Эти препараты противопоказаны пациентам, чьи профессии связаны с повышенной концентрацией внимания (водители, летчики, капитаны судов и др.).

Действие АП первого поколения на ЦНС в настоящее время является объектом пристального внимания специалистов во всем мире, и им была посвящена опубликованная в 2010 г. статья экспертов Глобальной Европейской сети экспертов по аллергии и астме (Global Allergy and Asthma European Network, GA2LEN) выражающая позицию группы GA2LEN в отношении применения АП препаратов (M.K. Church et al, 2010) [9].

Ниже суммированы особенности отрицательного действия АП первого поколения на ЦНС, имеющие большое клиническое значение [9]:

1. Нарушение функции ЦНС наблюдается даже при использовании минимальных доз этих средств: дифенгидрамин (димедрол) 25 мг, прометазин (пипольфен) 10 мг.

2. Влияние на ЦНС АП первого поколения такое же, как при использовании алкоголя и седативных препаратов (бензодиазепинов и др.). Он усиливается при одновременном приеме с ними. Например, действие 50 мг дифенгидрамина (димедрола) на нервную систему идентично таковому 0,1% концентрации алкоголя в крови.

3. Прием этих препаратов на ночь не гарантирует отсутствие их седативного эффекта и отрицательного влияния на когнитивные функции на следующий день ввиду длительного периода полувыведения. Поэтому нецелесообразно сочетание приема АП второго поколения (утром) с АП первого поколения (вечером), что нередко используется при лечении аллергодерматозов.

4. Некоторые категории особенно чувствительны к отрицательному действию АП первого поколения на ЦНС: дети, женщины, пожилые, люди с небольшой массой тела, нарушением функции печени и почек, предшествующими заболеваниями нервной системы.

5. В отличие от антигистаминного действия, толерантность к седативному и психомоторным эффектам классических АП, как правило, не развивается.

6. Седативное действие при приеме АП первого поколения субъективно отмечают 40—80% больных. Его отсутствие у отдельных пациентов не исключает объективного отрицательного действия этих средств на когнитивные функции, на которые пациенты могут не жаловаться (способность к управлению автомобилем, обучению и др.).

Известно, что прием АП первого поколения связан с дорожно-транспортными, воздушно-транспортными и водно-транспортными происшествиями. Передозировка этих средств может быть причиной смерти новорожденных и детей раннего возраста, суицидов у подростков и взрослых.

Дифенгидрамин (димедрол) и хлорфенирамин (входит в состав многих препаратов для лечения ОРЗ: терафлю, антигриппин и др.), которые относятся FDA к категории B при беременности (табл. 3). Вместе с тем при приеме их больших доз у женщин могут возникать схватки из-за окситоциноподобного действия [10]. Использование этих средств перед родами вызывает развитие у новорожденных синдрома отмены, проявляющегося дрожью и возбуждением [11].

АП второго поколения характеризуются низкой липофильностью, плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер и быстрым удалением из ЦНС транспортными системами (P-гликопротеин и др.). В терапевтических дозах эти препараты блокируют менее 30% центральных H1-рецепторов, не оказывают седативное действие и отрицательное влияние на когнитивные функции [4, 8].

Другие особенности АП первого поколения. В большинстве случаев обусловлены отсутствием селективности их действия и влиянием на другие рецепторы (М-холинорецепторы, серотониновые, α-адренорецепторы) и ионные каналы [4, 5].

1. Холинолитическая активность проявляется сухостью во рту, дрожью, тахикардией, задержкой мочи, запорами и расстройствами аккомодации. У больных бронхиальной астмой АП увеличивают вязкость мокроты, что способствует прогрессированию бронхиальной обструкции. У пациентов с глаукомой может наблюдаться повышение внутриглазного давления.

2. Гипотензивный эффект. Выражен у производных фенотиазина при парентеральном введении за счет блокады α-адренорецепторов. Поэтому пипольфен (дипразин) нельзя использовать для оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке.

3. Блокада серотониновых рецепторов ассоциирована со стимуляцией аппетита и прибавкой массы тела (кетотифен, ципрогептадин).

4. Действие на ионные каналы, М-холино- и α-адренорецепторы кардиомиоцитов может сопровождаться удлинением интервала Q—T на электрокардиограмме, появлением тахикардии и желудочковых нарушений ритма сердца (дифенгидрамин, ципрогептадин, гидроксизин, доксепин и др.).

5. Необходимость частого приема (как правило, 2—3 раза в день) и развитие привыкания к ним при длительном использовании. Эти препараты целесообразно менять каждые 2—3 нед. Механизмы развития тахифилаксии к ним изучены недостаточно. Возможными причинами ее развития являются увеличение числа Н₁-рецепторов и активация печеночного метаболизма лекарственных средств. Не исключено также, что снижение эффективности лечения обусловлено несоблюдением больными врачебных назначений [12].

Современные АП были синтезированы в течение последних 20 лет путем модификации известных соединений. Поэтому по химической структуре они принадлежат к тем же классам, что и АП первого поколения (табл. 2).

Неседативные АП характеризуются высокой селективностью и сродством к Н₁-рецепторам. Они отличаются длительным действием, возможностью применения 1 раз в сутки (за исключением акривастина и азеластина) и минимальным числом побочных эффектов. Неседативные АП рекомендованы в качестве средств первого ряда при лечении аллергического ринита и крапивницы [13, 14].

Современные АП тщательно изучались в клинических исследованиях (см. табл. 3). Установлена их безопасность при использовании у новорожденных и детей (с 6 мес до 5 лет), а также пожилых людей. Максимальная продолжительность их приема составляла от 12 до 18 мес (лоратадин, цетиризин, левоцетиризин) [15—17].

Перечень АП второго поколения и их лекарственные формы приводятся в табл. 4.

Основными показаниями к назначению АП служат аллергический риноконъюнктивит и крапивница. В отличие от АП первого поколения, эффективность и безопасность современных антигистаминных средств изучена более тщательно и в соответствии с требованиями доказательной медицины (табл. 5).

Аллергический риноконъюнктивит. Современные АП являются средствами первого ряда при лечении сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита [13]. Они уменьшают выраженность назальных (зуд, чихание, ринорея, заложенность носа) и глазных (зуд, гиперемия, слезотечение) симптомов этого заболевания, зуда неба, глотки и ушей, а также улучшают качество жизни пациентов. Эффективность АП второго поколения выше, чем кромогликата натрия, соответствует таковой у антилейкотриеновых средств (сингуляра и др.) и уступает интраназальным глюкокортикоидам (ГКС).

Крапивница. АП уменьшают выраженность зуда, число, размер и длительность существования волдырей, улучшают качество жизни больных. Основным показанием к назначению современных АП служит хроническая идиопатическая крапивница (ХИК), которая является наиболее частой формой заболевания и наблюдается в 75—80% случаях. Она встречается у 0,1—3% населения, преимущественно женщин, продолжается в среднем 3—5 лет. Вместе с тем у 20% больных ХИК может сохраняться более 20 лет. Заболевание характеризуется появлением без видимой причины волдырей, сопровождающихся мучительным кожным зудом. Нередко оно сочетается с отеками Квинке (в 50%) и крапивницей физического воздействия (в 40%). Показано, что ХИК снижает качество жизни пациентов в той же мере, что и тяжелая ишемическая болезнь сердца [18].

Согласно международным и национальным рекомендациям [14, 19], которые основываются на данных многочисленных исследований, проведенных как за рубежом, так и в нашей стране [20, 21], АП второго поколения являются средствами первого ряда для лечения ХИК (рис. 3).

АП второго поколения эффективны при лечении физических крапивниц (дермографической, холодовой и др.), холинергической крапивнице и крапивнице, вызываемой физической нагрузкой.

Регулярное применение АП второго поколения более значимо влияет на качество жизни больных, чем их использование в режиме «по требованию» [22]. Начальный курс лечения, как правило, продолжается не менее 4—6 нед [14].

Атопический дерматит (АД). Одно из самых частых заболеваний кожи, общая распространенность которого в мире, по разным данным, может составлять почти 5%. Начинаясь обычно на первом году жизни, примерно в 50% случаев АД протекает долгие годы, то обостряясь, то затихая, характерной чертой при этом является сезонная зависимость. Полиморфизм клинических проявлений в разных возрастных фазах АД составляет мозаичность его клинической картины, многообразие пусковых факторов, вызывающих обострения, обеспечивает длительное рецидивирующее течение дерматоза и, что едва ли не самое главное, все это приводит к формированию атопической личности с выраженным в ряде случаев психосоматическим компонентом.

Клиническая картина АД полиморфна, но в большинстве случаев типична. Самым главным и наиболее постоянным симптомом АД является зуд кожи, преимущественно в очагах поражения. Интенсивность зуда варьирует от умеренного до мучительного с нарушением сна и развитием психотических реакций. Именно зуд представляется для больного основным мотивом для обращения к дерматологу.

До настоящего времен терапевтические возможности при лечении АД продолжают оставаться далекими от целей этиотропной направленности на конкретные генетические механизмы и находятся в лучшем случае лишь на уровне патогенетического воздействия, а в большинстве своем носят симптоматический характер. Однако в арсенале дерматолога имеется большой набор средств и методов как системного, так и местного лечебного воздействия. Среди системных препаратов с давних пор для достижения первой и главной цели, борьбы с зудом, применяются различные антигистаминные средства, дающие возможность выбора лечения по индивидуальным показаниям. С позиций доказательной медицины до сих пор не получено данных, однозначно демонстрирующих эффективность АП при АД — в исследованиях изучались небольшие группы пациентов (менее 50 человек), не все исследования имели дизайн, необходимый для отнесения их результатов к высокому уровню доказательности, и рекомендации по применению АП основываются в основном на экспертных заключениях [23]. Хотя до настоящего времени не получено убедительных доказательств противозудного и стероидсберегающего действия АП у пациентов с АД, что, вероятно, связано со сложными механизмами его развития [5], в реальной клинической практике АП у больных АД нередко используют для облегчения кожного зуда, а также уменьшения потребности в топических ГКС, поскольку доказано, что развитие зуда обусловлено гистамином, действующим через рецепторы H1, H3 и H4, нейропептидами, протеазами, эйкозаноидами и цитокинами. Более широкое применение АП при АД на практике также становится возможным в связи с существованием АП второго поколения и тем опытом, который накоплен при их применении.

Ранее считалось, что у пациентов с выраженным зудом важную роль играют АП первого поколения. Еще в 80-х годах XX века в нашей стране были предложены основные рекомендации по применению существовавших в то время антигистаминных препаратов первого поколения: строгое соблюдение возрастных дозировок, соблюдение кратности приема (не менее 2—3 раза в день), курсовое применение по 7—10 дней, при необходимости повторное применение с интервалом 5—7 дней (для повышения эффективности), комбинация с Н₂-антагонистами или блокаторами мембран тучных клеток [24].

Однако в настоящее время как зарубежные, так и отечественные специалисты не рекомендуют применять при АД седативные антигистаминные средства в качестве препаратов первой линии. Основания для этой рекомендации — возможность развития серьезных побочных эффектов при лечении препаратами первого поколения (выраженное антихолинергическое и седативное действие на ЦНС и др.) и наличие новых неседативных блокаторов Н₁-рецепторов, которые не только лучше переносятся, но и обладают большей эффективностью, оказывают более длительное действие, а также более удобны в применении. Хотя симптоматический эффект антигистаминных средств в основном связан с уменьшением эффектов гистамина на сосуды и нервы, результаты последних исследований показали, что новые неседативные блокаторы Н₁-рецепторов могут обладать также и противовоспалительными свойствами. Кроме того, как уже отмечалось, ввиду длительно сохраняющегося седативного действия на ЦНС нецелесообразно рекомендовать сочетание приема АП второго поколения (утром) с АП первого поколения (вечером), что до настоящего времени нередко практикуется врачами при лечении аллергодерматозов.

В отечественной клинической практике у больных АД уже на протяжении многих лет с успехом применяются современные АП второго поколения (лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, левоцетиризин). Результаты наблюдений позволяют рекомендовать их в качестве препаратов выбора для проведения противозудной терапии при АД благодаря возможности приема препаратов один раз в сутки в любое время, наличию лекарственных форм в виде сиропа для применения в детской практике, возможности комбинации их приема с Н₂-антагонистами, возможности применения некоторых Н₁-блокаторов второго поколения при беременности и лактации [25].

Классические АП выпускаются в формах для парентерального введения (ампулы), что позволяет применять их для лечения острых аллергических реакций (острая крапивница и ангиоотеки, анафилактический и анафилактоидный шоки). Эти препараты используются для премедикации при диагностических исследованиях (рентгеноконтрастные и эндоскопические) и хирургических операциях. Такое применение классических антигистаминных средств во многом основывается на их способности усиливать действие аналгетиков и оказывать противорвотный эффект. АП используются для лечения вестибулярных расстройств, симптоматической терапии острых респираторных инфекций и рвоты. Важно отметить, что большинство исследований по оценке эффективности АП первого поколения не соответствуют современным требованиям доказательной медицины и их использование обосновано, главным образом, длительным опытом клинического применения. Лечение классическими АП целесообразно проводить в стационаре, где есть возможность наблюдения за больными после введения АП.

Неседативные АП относятся к числу основных средств для лечения аллергического ринита и крапивницы, а также могут применяться в клинической практике по ряду других показаний. Классические АП дешевле, но не являются безопасными, особенно у новорожденных, детей и пожилых. Эти препараты не проходили экспертизы в клинических исследованиях, соответствующих современным требованиям доказательной медицины. Более того, с учетом действия этих препаратов на ЦНС в последние годы ставится вопрос об исключении их из перечня безрецептурных лекарственных средств [9]. В своей ежедневной клинической практике врач должен ориентироваться на современные данные доказательной медицины, которые однозначно рекомендуют АП второго поколения в качестве препаратов первой линии терапии аллергических заболеваний.